Наименование: Арава (Arava)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой «ZBN» на одной стороне.
1 таб. лефлуномид 10 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), тальк. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с маркировкой «ZBO» на одной стороне.
1 таб. лефлуномид 20 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), тальк.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой «ZBP» на одной стороне.
1 таб. лефлуномид 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), тальк.
Клинико-фармакологическая группа: Базисный противоревматический продукт.
Фармакологическое действие
Базисный противоревматический продукт. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие.
Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726.
С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Лефлуномид сокращает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не оказывает влияние на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. Cmax метаболита А771726 определяется на протяжении 1-24 ч в последствии единоразово принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%.
Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у заболевших ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности. Из-за длительного T1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 мг на протяжении 3 дней. Это позволило быстро достигнуть Css А771726.
Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл.
Метаболизм
Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и в последствиидующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.
Выведение
В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида.
Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 мл/ч. T1/2 — в пределах 2 недель.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У заболевших, находящихся на гемодиализе, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается примерно в 2 раза, конечный его T1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, т.к. одновременно увеличивается объем распределения. Данные о фармакокинетике продукта у заболевших с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Показания
в качестве базисного продукта для лечения взрослых заболевших с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;
активная форма псориатического артрита.
Режим дозирования
Применение продукта должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов. Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 мг каждый день на протяжении 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуют прием в дозе от 10 до 20 мг 1 раз/сут; при псориатическом артрите — 20 мг 1 раз/сут.
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать на протяжении 4-6 мес. Таблетки надлежит глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Не требуется коррекции дозы для больных старше 65 лет и у больных с почечной недостаточностью легкой степени.
Побочное действие
Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10%, нетипичные — 0.1-1%, редкие — 0.01-0.1%, очень редкие — 0.01% и менее.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — умеренное увеличение АД; редкие — выраженное увеличение АД; очень редкие — васкулит (из-за присутствия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).
Со стороны пищеварительной системы: типичные — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, увеличение активности печеночных трансаминаз (особо АЛТ), реже — ГГТ, ЩФ, гипербилирубинемия; редкие — гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие — тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут привести к летальному исходу), панкреатит.
Со стороны дыхательной системы: очень редкие — интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом.
Со стороны обмена веществ: типичные — потеря массы тела, астения; нетипичные — гипокалиемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: типичные — головная боль, головокружение, астении, парестезии; нетипичные — нарушение вкуса, беспокойство; очень редкие — периферическая невропатия.
Со стороны костно-мышечной системы: типичные — тендовагинит; нетипичные — разрыв сухожилий.
Дерматологические реакции: типичные — усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи; очень редкие — многоформная эритема.
Аллергические реакции: типичные — легкие аллергические реакции, сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Со стороны системы кроветворения: типичные — лейкопения (лейкоциты >2000/мкл); нетипичные — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты <100 000/мкл); редкие — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты <2000/мкл), панцитопения; очень редкие — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и в последствиидующем использовании миелотоксических продуктов.
Прочие: очень редкие — развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (ринита, бронхита и пневмонии). Риск возникновения злокачественных, особо лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных продуктов. Может наблюдаться легкая гиперлипидемия.
Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК. Нетипичным является гипофосфатемия. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.
Противопоказания
нарушения функции печени;
тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);
выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
тяжелые, неконтролируемые инфекции;
умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за некординального опыта клинических наблюдений);
тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
беременность;
период лактации (период грудного вскармливания);
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и потом до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 мг/л. Беременность обязана быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.
Внимание!
Перед применением медикамента «Арава (Arava)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Арава (Arava)».
