Наименование: АРОМАЗИН, Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Экземестан считается необратимым стероидным ингибитором ароматазы, подобным по химической структуре природному веществу андростендиону. У женщин в постменопаузальный период эстрогены продуцируются как правило путем преобразования андрогенов в эстрогены под влиянием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы считается эффективным и селективным методом лечения гормонзависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период. У женщин в постменопаузальный период экземестан достоверно уменьшает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с применения в дозе 5 мг; максимальное снижение (>90%) достигается при использовании в дозе 10–25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, которые получали препарат в дозе 25 мг/сут ежедневно, общий уровень активности ароматазы снижался на 98%.
Экземестан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Незначительную андрогенную активность, возможно связанную с 17-гидродеривативом, отмечали как правило при использовании лекарства в высоких дозах. В ходе исследований с продолжительным ежедневным приемом экземестан не влиял на синтез таких гормонов, как кортизол и альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста с АКТГ; этим была продемонстрирована селективность относительно других ферментов, принимающих участие в гормональном обмене. В связи с этим нет необходимости в назначении заместительной терапии ГКС и минералокортикоидами. Незначительное повышение уровней лютеинизирующего и фоликулостимулирующего гормона в сыворотке крови отмечают даже при использовании лекарства в низких дозах. Этот результат, но, считается ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; возможно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию в гипофизе гонадотропинов (в том числе и у женщин в постменопаузе).
Фармакокинетика. После перорального приема экземестан быстро абсорбируется. Процент абсорбции в ЖКТ высокий. Абсолютная биодоступность не установлена, хотя распределение лекарства должно быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном приеме в дозе 25 мг после еды средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 ч и составляет 17 нг/мл. Фармакокинетика экземестана линейная и не зависит от времени, при длительном использовании кумуляции не выявлено. Конечный период полувыведения лекарства составляет около 24 ч. Установлено, что прием с пищей делает лучше всасывание лекарства: уровень в плазме крови при этом на 40% выше, чем у пациенток, которые принимали препарат до еды.
Распределение. Объем распределения экземестана большой. Связывание лекарства с белками плазмы крови составляет около 90%; при этом степень связывания не зависит от общей концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами.
Метаболизм и экскреция. Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) при участии изофермента CYP ЗА4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктазы и дальнейшей конъюгации. Клиренс экземестана составляет 500 л/ч. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты или неактивны, или менее активны, чем исходное соединение. После однократного перорального приема экземестана, меченного радиоактивным изотопом 14С, установлено, что элиминация лекарства и его метаболитов как правило завершалась в течении недели, при этом равные части дозировки выводились с мочой и с калом (40%). Около 0,1–1% дозировки выводилось с мочой в виде неизмененного радиоактивно меченного экземестана.
Специальные возрастные группы. Существенной корреляции между системным выделением экземестана и возрастом не выявлено.
Почечная недостаточность. У пациентов со снижением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) системное выделение экземестана было вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами.
Учитывая данные по безопасности экземестана, коррекции дозировки не требуется.
Нарушение функции печени. У пациентов с умеренно выраженными или тяжелыми нарушениями функции печени системная экспозиция экземестана была вдвое-втрое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Учитывая данные по безопасности экземестана, коррекции дозировки не требуется.
Состав и форма выпуска
табл. п/сах. оболочкой 25 мг, №30, №100
Прочие ингредиенты: сахароза, маннит (E421), целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид (Е171), гипромеллоза, натрия крахмалгликолят (тип А), кросповидон, магния карбонат легкий, спирт поливиниловый, магния стеарат, макрогол 6000, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный водный, эмульсия симетикона, метилпарагидроксибензоат (Е 218).
№ UA/4769/01/01 от 09.06.2010 до 09.06.2015
Показания
адъювантная терапия ранних стадий рака молочной железы с положительной или неуточненной пробой на эстрогеновые рецепторы у женщин в постменопаузе для снижения риска развития отдаленных, местных регионарных или контралатеральных метастазов.
Как препарат первого ряда для лечения распространенного рака молочной железы с положительной пробой на гормональные рецепторы у женщин с естественным или индуцированным статусом менопаузы.
Как препарат второго ряда для лечения распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне монотерапии антиэстрогенами.
Как препарат третьего ряда для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование болезни на фоне полигормональной терапии.
Применение
взрослые и пациентки приклонного возраста.
Аромазин предлогается принимать по 25 мг 1 раз в сутки, ежедневно, желательно после еды.
У заболевших раком молочной железы на ранних стадиях лечение Аромазином должно продолжаться до завершения 5-летней адъювантной гормональной терапии или до появления местных или отдаленных метастазов или новой контралатеральной опухоли.
У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение Аромазином надлежит продолжать до тех пор, пока прогрессирование опухоли очевидно.
Пациенткам с недостаточностью функции печени или почек коррекции дозировки не требуется.
Противопоказания
повышенная чувствительность к экземестану или прочим ингредиентам лекарства, период беременности и кормления грудью и детский возраст.
Побочные эффекты
экземестан в целом переносился нормально во всех исследованиях и клинических исследованиях при использовании дозировки 25 мг/сут; побочные явления были зачастую слабые или умеренные.
Частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 7,4% у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, которые получали лечение Аромазином после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (22%), артралгия (18%) и утомляемость (16%).
Частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 2,8% в общей популяции заболевших с распространенным раком молочной железы. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (14%) и тошнота (12%).
Большинство побочных явлений может объясняться нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (в частности приливы).
Ниже представлены побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма, сгруппированные по частоте появления (очень часто (>10%), часто (>1%, однако ≤10%), нечасто (>0,1%, однако ≤1%), редко (>0,01%, однако ≤0,1%).
Нарушения метаболизма и обмена веществ: часто — анорексия.
Нарушения со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.
Неврологические расстройства: очень часто — головная боль; часто — головокружение, запястный туннельный синдром; нечасто — сонливость.
Сосудистые расстройства: очень часто — приливы.
Расстройства со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — боль в животе, рвота, запор, диспепсия, диарея.
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенная потливость; часто — сыпь, алопеция.
Расстройства со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в суставах и мышцах (артралгия, в меньшей степени — боль в конечностях, спине, остеоартроз, артрит, миалгия, скованность в суставах), часто — остеопороз, переломы.
Общие расстройства: очень часто — утомляемость; часто — боль, периферические отеки, в том числе отеки ног, нечасто — астения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: у пациентов с распространенным раком молочной железы редко сообщалось о тромбоцитопении и лейкопении.
В исследованиях распространенного рака молочной железы частота ишемических кардиальных нарушений в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составляла 4,5 и 4,2% соответственно. Значительного различия не выявлено ни для одного из индивидуальных сердечно-сосудистых симптомов, в том числе АГ (9,9% и 9,4%), инфаркта миокарда (0,6% и 0,2%) и сердечной недостаточности (1,1 и 0,7%).
Относительно пептических язв желудка, при использовании Аромазина частота их появления несколько повышается по сравнению с тамоксифеном (0,7% против <0,1%). Большинство пациентов с пептической язвой желудка одновременно с терапией экземестаном принимали сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными лекарствами и/или имели язву в анамнезе.
Наблюдалось повышение показателей функциональных печеночных тестов, включая активность печеночных ферментов, билирубина и щелочной фосфатазы.
Постмаркетинговый опыт. Изредка в клинических исследованиях и в ходе постмаркетинговых наблюдений отмечались случаи гепатита, в том числе холестатического.
Особые указания
учитывая механизм действия, Аромазин не надлежит назначать женщинам с предменопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях нужно установить постменопаузальный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.
Учитывая, что Аромазин считается препаратом, сильно снижающим уровень эстрогенов, возможно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии препаратом у пациентов с остеопорозом или риском его появления, в начале лечения надлежит оценить параметры минеральной плотности костей с помощью денситометрии. Пациенты, принимающие Аромазин, должны находиться под наблюдением, при необходимости им надлежит назначить лечение по поводу остеопороза.
Таблетки Аромазин содержат сахарозу и не должны назначаться пациентам с редкими врожденными дефектами метаболизма фруктозы, мальабсорбцией глюкозы и галактозы или недостаточностью изомальтазы сахарозы.
Таблетки Аромазин содержат метилпарагидрооксибензоат, который может вызвать аллергические реакции (вероятно отсроченные).
Использование в период беременности или кормления грудью. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, поэтому Aромазин противопоказан для применения у беременных. Aромазин также не используют в период кормления грудью.
Дети. Препарат не предлогается для применения у детей.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Во время применения лекарства сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. В случае появления этих явлений, пациентов надлежит предупредить о том, что их физические и/или ментальные возможности, необходимые для управления транспортными средствами или работы с иными механизмами, могут быть нарушены.
Взаимодействия
результаты исследований in vitro продемонстрировали, что экземестан метаболизируется под действием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных изоферментов CYP. Во время клинического фармакокинетического исследования установлено, что специфическое ингибирование CYP 3A4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику экземестана.
Хотя в фармакокинетических исследованиях взаимодействия с рифампицином, мощным ингибитором CYP 3A4, наблюдались фармакокинетические эффекты, фармакологическая активность лекарства (то имеется угнетение эстрогена) не была нарушена и коррекция дозировки не требуется.
Aромазин не используют с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном использовании они оказывают отрицательное фармакологическое воздействие.
Передозировка
данные о использовании Аромазина в разовых дозах 600–800 мг свидетельствуют о его хорошей переносимости в этих дозах. Однократная дозировка Аромазина, способная вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В экспериментах на животных случаи смерти отмечали после однократного применения в дозе, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 мг/м2 дозировки у человека. Специфического антидота нет; надлежит проводить симптоматическое лечение.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
