Би-престариум 10мг-5мг — инструкция по применению, цена

Наименование: Би-ПРЕСТАРИУМ® 10мг/5мг, Servier

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Периндоприл. Периндоприл— ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ). Преобразовательный фермент, или киназа,— это экзопептидаза, которая делает возможным превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что увеличивет активность ренина в плазме крови (за счет угнетения отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и понижает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и таким образом также приводит к активации системы простагландинов). Этот механизм действия приводит к снижению АД ингибиторами АПФ и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (в частности кашель).
Периндоприл воздействует посредством своего активного метаболита— периндоприлата. Другие же метаболиты не демонстрируют активности в ингибировании АПФ в экспериментальных условиях.
АГ. Периндоприл нормально понижает АД при всех степенях АГ: мягкой, умеренной и тяжелой; снижение систолического и диастолического АД отмечают как в положении лежа, так и стоя.
Периндоприл понижает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению АД. Вследствие этого увеличивается периферический кровоток без влияния на ЧСС. В основном, увеличивается и почечный кровоток, в то время как скорость клубочковой фильтрации зачастую не изменяется.
Максимальный антигипертензивный результат развивается через 4–6ч после однократного приема и сохраняется не менее 24ч: соотношение Т/Р (наибольшая эффективность/минимальная эффективность в течении суток) периндоприла составляет 87–100%.
АД снижается быстро. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без появления тахифилаксии.
В случае прекращения применения периндоприла эффекта отмены не возникает.
Периндоприл понижает гипертрофию левого желудочка.
Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он делает лучше эластичность крупных артерий и понижает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых артерий.
Предотвращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с доказанной стабильной ИБС. EUROPA— это международное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое обследование, длившееся 4года. 12218 взрослых пациентов рандомизированы на группы: 6110пациентов принимали 8 мг периндоприла тертбутиламина (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и 6108 пациентов— плацебо. В исследовании принимали участие пациенты с подтвержденной ИБС и без клинически подтвержденной сердечной недостаточности. Всего 90% заболевших перенесли в анамнезе инфаркт миокарда и/или операцию по реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в дополнение к стандартной терапии дезагрегантами, гиполипидемическими лекарствами блокаторами и β-адренорецепторов.
Главным критерием оценки эффективности была комбинированная точка: сердечно-сосудистая летальность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным запуском. Результатом терапии периндоприлом тертбутиламином в дозе 8 мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) 1 раз в сутки стало достоверное абсолютное снижение показателя первичной конечной точки исследования на 1,9% (уменьшение относительного риска на 20%, 95% CI [9,4; 28,6], p<0,001).
Амлодипин. Амлодипин считается ингибитором потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокаторов медленных кальциевых каналов или антагонистов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин понижает проявления стенокардии, полностью не выявлен, но амлодипин понижает общую ишемию нагрузки благодаря таким действиям:

  • амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом понижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС не изменяется, снижение нагрузки на сердце понижает употребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
  • амлодипин также частично способствует расширению главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у заболевших вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с АГ прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до появления приступа стенокардии и увеличивает время до появления депрессии сегмента ST на 1мм, понижает частоту приступов стенокардии и потребность в использовании нитроглицерина.
С приемом амлодипина не связаны какие-либо негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его возможно использовать пациентам с БА, сахарным диабетом и подагрой.
Пациенты с ИБС. Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ИБС оценивали в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов— CAMELOT (сравнение амлодипина и эналаприла относительно ограничения случаев тромбоза). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента— эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов— плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, блокаторами β-адренорецепторов, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой. Основные результаты по эффективности приведены в таблице ниже. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Таблица.Количество случаев значительных клинических результатов в исследовании CAMELOT

Частота кардиоваскулярных событий, количество (%)Амлодипин vs плацебоРезультатыАмлодипинПлацебоЭналаприлОтносительный риск (95% CI)p (значение)Первичная конечная точкаНежелательные кардиоваскулярные события110 (16,6)151 (23,1)136 (20,0)0,69 (0,54–0,88)0,003Отдельные составляющиеКоронарная реваскуляризация78 (11,8)103 (15,7)95 (14,1)0,73 (0,54–0,98)0,03Госпитализация по поводу стенокардии51 (17,7)84 (12,8)86 (12,8)0,58 (0,41–0,82)0,002Нелетальный инфаркт миокарда14 (2,1)19 (2,9)11 (1,6)0,73 (0,37–1,46)0,37Инсульт или транзиторная ишемическая атака6 (0,9)12 (1,8)8 (1,2)0,50 (0,19–1,32)0,15Кардиоваскулярная летальность5 (0,8)2 (0,3)5 (0,7)2,46 (0,48–12,7)0,27Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности3 (0,5)5 (0,8)4 (0,6)0,59 (0,14–2,47)0,46Остановка сердца с последующим запуском04 (0,6)1 (0,1)–0,04Впервые выявленные заболевания периферических сосудов5 (0,8)2 (0,3)8 (1,2)2,6 (0,5–13,4)0,24

Использование у пациентов с сердечной недостаточностью. Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV по NYHA) показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по результатам показателей переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.
Цель плацебо-контролируемого исследования PRAISE— оценить воздействие амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс III–IV по NYHA), принимающих дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Результаты исследования свидетельствуют, что использование амлодипина не привело к повышению риска летальности или заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.
PRAISE-2— долговременное плацебо-контролируемое обследование. Цель исследования— оценить воздействие амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс III–IV по NYHA, без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих или лежащих в основе ИБС. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, длительно принимали ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Обследование показало, что амлодипин не влияет на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипина ассоциировался с увеличением количества сообщений об отеке легких.
Обследование (ALLHAT)— оценка различных типов лечения для профилактики сердечных приступов. Рандомизированное двойное слепое обследование по изучению заболеваемости/летальности ALLHAT (антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось для сравнения современных терапевтических средств: амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в роли терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут у пациентов с мягкой и умеренной АГ.
В исследовании принимали участие 33 357 пациентов с АГ в возрасте 55 лет и старше, которых наблюдали в среднем в течение 4,9 года. У пациентов отмечали хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе предшествующий инфаркт миокарда или инсульт (более 6 мес до включения в обследование) или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (всего 51,5%), диабет II типа (36,1%), дислипидемию ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофию левого желудочка, которая установлена на ЭКГ или при эхоКГ (20,9%), курение (21,9%).
Первичная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ИБС или нелетального инфаркта миокарда. Статистически достоверной разницы в показателях первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и хлорталидона не выявлено: относительный риск 0,98; 95% CI (0,90–1,07); p=0,65. Среди вторичных конечных точек: частота появления сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе принимавших амлодипин по сравнению с группой хлорталидона (10,2% против 7,7%, относительный риск 1,38; 95% CI [1,25–1,52]; p<0,001). Но не отмечено достоверной разницы в летальности по каким-либо причинам между терапией на основе амлодипина и хлорталидона (относительный риск 0,96; 95% CI [0,89–1,02]; p=0,20).
Свойства, общие для периндоприла и амлодипина. Обследование ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) по изучению заболеваемости и летальности, проведено с участием 19 257 пациентов в возрасте 40–79 лет с АГ, у которых отмечали не менее 3 из следующих кардиоваскулярных факторов риска: гипертрофия левого желудочка (установлена по данным ЭКГ или эхоКГ), другие отклонения, выявленные на ЭКГ, сахарный диабет II типа, заболевания периферических артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст старше 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего ХС в плазме крови к ХС ЛПВП ≥6, семейный анамнез раннего появления ИБС.
Основная цель исследования— оценить и сравнить долговременные эффекты двух режимов длительной антигипертензивной терапии на комбинированную конечную точку— нелетальный инфаркт миокарда (включая немой инфаркт миокарда) и летальные осложнения ИБС, а именно— амлодипина в комбинации с периндоприлом, который добавляли в случае необходимости снижения АД, по сравнению с терапией атенололом в сочетании с диуретиком бендрофлуметиазидом, который добавляли в случае необходимости снижения АД.
В конце исследования большинство пациентов (78%, 14974 из 19242) получали минимум два антигипертензивных средства и лишь 15% (1401 из 9634) и 9% (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно.
Обследование было досрочно остановлено в среднем через 5,5 года наблюдений по решению Совета по мониторингу данных по безопасности (Data Safety Monitoring Board— DSMB), поскольку отмечена существенно высшая летальность в группе, где применялась терапия на основе атенолола, по сравнению с группой принимавших амлодипин.
По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, которая представляла собой нелетальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ИБС на 10% в группе пациентов, получавших комбинацию амлодипин/периндоприл по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Но выявлено достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.
Конечные точки:

Вторичные конечные точкиСнижение относительного риска,%95% CIpНелетальный инфаркт миокарда (кроме бессимптомного) + летальная ИБС13 0,76–1,000,0458Общая коронарная конечная точка13 0,79–0,960,007Коронарные события и вмешательства16 0,78–0,90<0,0001Летальность по всем причинам11 0,81–0,990,0247Сердечно-сосудистая летальность24 0,65–0,900,0010Летальный и нелетальный инсульт23 0,66–0,890,0003Летальная и нелетальная сердечная недостаточность16 0,66–1,050,1257

Фармакокинетика. Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как монопрепаратов, так и в составе фиксированной комбинации Би-Престариум достоверно не отличаются.
Периндоприл. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается в течении 1 ч. Период полураспада периндоприла в плазме крови— 1 ч.
Периндоприл считается пролекарством. 27% общего количества принятого периндоприла определяется в крови в виде активного метаболита— периндоприлата. Кроме активного метаболита— периндоприлата, препарат образует 5 неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема.
Прием пищи понижает преобразование периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается его биодоступность, поэтому дозу периндоприла аргинина предлогается принимать однократно утром перед едой.
Выявлена линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови— 20%, главным образом с АПФ, но этот показатель считается дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой. Окончательный T½ несвязанной фракции составляет около 17ч. Стадия равновесной концентрации в плазме крови достигается через 4 дня от начала лечения.
Выведение периндоприлата замедляется у лиц приклонного возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.
Диализный клиренс периндоприлата— 70 мл/мин.
Кинетика периндоприла изменяется у заболевших циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла снижается вдвое. Но количество образуемого периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не требуется коррекции дозировки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Амлодипин. После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин нормально всасывается и достигает Cmax в крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность — 64–80%. Объем распределения— 21 л/кг массы тела. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
T½ из плазмы крови составляет около 35–50 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.
Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60% метаболитов выводится с мочой и 10%— в неизмененном виде.
Использование у пациентов приклонного возраста: время достижения Cmax амлодипина в плазме крови у лиц приклонного возраста и молодых пациентов считается одинаковым. У пациентов приклонного возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и, соответственно, повышение показателя AUC и T½. Повышение показателя AUC и T½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.
Использование у пациентов с нарушением функции печени: существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению T½ и повышению показателя AUC где-то на 40–60%.

Состав и форма выпуска

??-??????????® 5??/5??

табл. контейнер, №30

Периндоприла аргинин5 мгАмлодипин5 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный.

№ UA/8748/01/01 от 12.07.2013 до 12.07.2018

??-??????????® 5??/10??

табл. контейнер, №30

Периндоприла аргинин5 мгАмлодипин10 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный.

№ UA/8748/01/02 от 12.07.2013 до 12.07.2018

??-??????????® 10??/5??

табл. контейнер, №30

Периндоприла аргинин10 мгАмлодипин5 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный.

№ UA/8748/01/03 от 12.07.2013 до 12.07.2018

??-??????????® 10??/10??

табл. контейнер, №30

Периндоприла аргинин10 мгАмлодипин10 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный.

Амлодипин содержится в виде амлодипина бесилата.

№ UA/8748/01/04 от 12.07.2013 до 12.07.2018

Показания

АГ и/или ИБС (если нужно лечение периндоприлом и амлодипином).

Применение

для перорального применения.
Взрослым прописывают по 1 таблетке в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетка не подлежит делению. Дозу надлежит подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом показаний к применению, течения заболевания и показателей АД. Наибольшая суточная дозировка— 1 таблетка Би-Престариум 10 мг/10 мг.
Пациенты из групп риска — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Пациенты с нарушением функции почек и пациенты приклонного возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Выведение периндоприлата снижается у пациентов с почечной недостаточностью и лиц приклонного возраста, поэтому во время лечения нужно проводить регулярный контроль уровня креатинина и калия.
Би-Престариум возможно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин и не надлежит назначать пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Таким пациентам предлогается индивидуальный подбор дозировки каждого из компонентов лекарства в отдельности.
При хорошей переносимости дозировка амлодипина одинакова для пациентов молодого и приклонного возраста. Для пациентов приклонного возраста предлогается обычный режим дозирования, однако повышение дозировки нужно выполнять с осторожностью.
Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени нарушения функции почек.
Амлодипин не выводится при диализе.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Отсутствуют рекомендации по дозированию для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому подбирать дозу нужно с осторожностью, начинать надлежит с самых низких доз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для выбора оптимальной начальной и поддерживающей дозировки лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени нужно отдельно подбирать дозу амлодипина и периндоприла. Исследования фармакокинетики амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени прием амлодипина надлежит начинать с минимальных доз и постепенно повышать.

Противопоказания

повышенная чувствительность к периндоприлу (или любым другим ингибиторам АПФ), амлодипину (или производным дигидропиридина) или к любому вспомогательному веществу; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ; врожденный или идиопатический ангионевротический отек; тяжелая артериальная гипотензия; шок, включая кардиогенный; обструкция выхода из левого желудочка (в частности аортальный стеноз тяжелой степени); сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой.

Побочные эффекты

при использовании периндоприла или амлодипина отмечали следующие побочные реакции, которые приведены отдельно и классифицированы согласно словарю стандартизированной медицинской терминологии MedDRA по системам организма со следующей частотой появления: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена согласно имеющейся информации).

Система органов по классификации MedDRAПобочные реакцииЧастотаАмлодипинПериндоприлСо стороны системы крови и лимфатической системыЛейкопения/нейтропения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)Очень редкоОчень редкоАгранулоцитоз или панцитопения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)—Очень редкоТромбоцитопения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)Очень редкоОчень редкоГемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)—Очень редкоСнижение уровня гемоглобина и гематокрита—Очень редкоРасстройства иммунной системыАллергические реакцииОчень редкоНечастоНарушение метаболизма и обмена веществГипергликемияОчень редко—Гипогликемия (см. разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)—Частота неизвестнаПсихические расстройстваБессонницаНечасто—Изменения настроения (включая тревогу)НечастоНечастоДепрессияНечасто—Нарушение сна—НечастоСпутанность сознанияРедкоОчень редкоСо стороны нервной системыСонливость (особенно в начале лечения)Часто—Головокружение (особенно в начале лечения)ЧастоЧастоГоловная боль (особенно в начале лечения)ЧастоЧастоТреморНечасто—Нарушение вкусовосприятия (дисгевзия)НечастоЧастоГипоэстезияНечасто—ПарестезияНечастоЧастоОбморокНечасто—АГОчень редко—Периферическая нейропатияОчень редко—Вертиго—ЧастоСо стороны органа зренияНарушение зрения (включая двоение)НечастоЧастоСо стороны органа слуха и лабиринтаЗвон в ушахНечастоЧастоСо стороны сердцаПальпитацияЧасто—Стенокардия—Очень редкоИнфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)Очень редкоОчень редкоАритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)Очень редкоОчень редкоСо стороны сосудистой системыПриливыЧасто—Гипотензия (и связанные с ней симптомы)НечастоЧастоИнсульт может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска (см. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)—Очень редкоВаскулитОчень редкоЧастота неизвестнаСо стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышкаНечастоЧастоРинитНечастоОчень редкоКашельОчень редкоЧастоБронхоспазм—НечастоЭозинофильная пневмония—Очень редкоСо стороны гепатобилиарной системыГепатит, желтухаОчень редко—Цитолитический или холестатический гепатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)—Очень редкоПовышение уровня печеночных ферментов (в основном вызванных холестазом)Очень редко—Со стороны пищеварительной системыГиперплазия десенОчень редко—Боль в животе, тошнотаЧастоЧастоРвотаНечастоЧастоДиспепсияНечастоЧастоИзменение ритма дефекацииНечасто—Сухость во ртуНечастоНечастоДиарея, запорНечастоЧастоПанкреатитОчень редкоОчень редкоГастритОчень редко—Со стороны кожи и подкожной тканиАнгионевротический отек КвинкеОчень редко—Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)Очень редкоНечастоМультиформная эритемаОчень редкоОчень редкоАлопецияНечасто—ПурпураНечасто—Обесцвечивание кожиНечасто—ГипергидрозНечастоНечастоЗудНечастоЧастоСыпь, экзантемаНечастоЧастоКрапивницаОчень редкоНечастоСиндром Стивенса — ДжонсонаОчень редко—Эксфолиативный дерматитОчень редко—ФотосенсибилизацияОчень редко—Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиОтек щиколотокЧасто—Артралгия, миалгияНечасто—Судороги в мышцахНечастоЧастоБоль в спинеНечасто—Со стороны почек и мочевыделительной системыНарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспусканиеНечасто—Почечная недостаточность—НечастоОстрая почечная недостаточность—Очень редкоСо стороны репродуктивной системы и молочных железИмпотенцияНечастоНечастоГинекомастияНечасто—Общие расстройстваОтекиЧасто—Повышенная утомляемостьЧасто—Боль в грудной клеткеНечасто—АстенияНечастоЧастоБольНечасто—НедомоганиеНечасто—ИсследованияУвеличение массы тела, уменьшение массы телаНечасто—Повышение уровня билирубина в плазме крови и уровня печеночных ферментов—РедкоПовышение уровня мочевины в крови и креатинина в плазме, гиперкалиемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)—Частота неизвестна

Дополнительная информация, связанная с амлодипином. Сообщалось о нечастых случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Особые указания

все предостережения, которые связаны с каждым из компонентов лекарства, касаются фиксированной комбинации Би-Престариум.
Для периндоприла. Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При использовании ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщалось о нечастых случаях появления ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это вероятно в любой момент во время лечения. В таких случаях нужно срочно прекратить прием лекарственного средства и установить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В тех случаях, когда отек распространяется только в зоне лица и губ, состояние пациента зачастую улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения выраженности симптомов.
Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятным возникновением обструкции дыхательных путей, нужно срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Больной должен находиться под постоянным контролем до полного и устойчивого исчезновения симптомов.
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, могут отмечать увеличенный риск появления ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ сообщалось о нечастых случаях появления интестинальной ангиоэдемы. У таких пациентов выявляли абдоминальную боль (с тошнотой и рвотой или без них), в некоторых случаях предварительного ангионевротического отека лица не зафиксировано и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы установлен во время компьютерной томографии или УЗИ, или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциального диагноза абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, нужно учитывать возможность появления интестинальной ангиоэдемы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение АД. Симптоматическая гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненной АГ и чаще возникает у пациентов с гиповолемией, в частности, при терапии диуретиками, бессолевой диете, гемодиализе, диарее или рвоте, или у пациентов с тяжелой ренинзависимой АГ (см.ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов с высоким риском появления симптоматической гипотензии, а также с ИБС или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта, при лечении препаратом Би-Престариум надлежит тщательно контролировать АД, функцию почек, а также концентрацию калия в плазме крови.
При возникновении гипотензии пациента нужно перевести в горизонтальное положение и в случае необходимости ввести в/в 0,9% р-р хлорида натрия. Транзиторная гипотензия в начале лечения не считается противопоказанием для дальнейшего приема лекарства, который зачастую возможно продолжать после восстановления ОЦК и нормализации АД.
Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ надлежит назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с правильной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл надлежит назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при нарушениях функции почек. Если периндоприл прописывают таким пациентам, предлогается периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что нужно сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).
У пациентов с нарушением функции почек и у лиц приклонного возраста выведение периндоприлата снижается, поэтому во время лечения нужно проводить регулярный контроль уровня креатинина и калия.
На фоне приема ингибиторов АПФ у некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки может отмечаться обратимое повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной АГ увеличивет риск появления тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.
У некоторых пациентов с АГ, у которых до начала лечения не выявлено реноваскулярных заболеваний, отмечено повышение уровней мочевины и креатинина в плазме крови, зачастую незначительное и временное, особенно когда периндоприл назначали одновременно с диуретиком. Это более характерно для пациентов с уже существующим нарушением функции почек.
Нарушение функции печени. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм появления этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или существенно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское исследование и лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. Сообщалось о нечастых случаях появления опасных для жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении плазмафереза ЛПНП с использованием декстрасульфата, развития которых возможно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.
Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о возможности появления анафилактических реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизации лекарствами, содержащими пчелиный яд. Этих реакций возможно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, однако реакции могут возникнуть вновь при неосторожном возобновлении лечения.
Хирургическое вмешательство/анестезия. При хирургическом вмешательстве или при проведении анестезии, особенно при использовании анестетика, который приводит к снижению АД, Би-Престариум может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Препарат надлежит отменить за один день до хирургического вмешательства. Если развилась гипотензия и считается, что она вызвана именно этим механизмом, состояние больного возможно нормализовать увеличением ОЦК.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечали повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска появления гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (>70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное использование с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), с пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием, или прием других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в плазме крови (гепарин натрий). Использование пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Если одновременное использование периндоприла и любого из вышеупомянутых веществ считается уместным, их надлежит использовать с осторожностью и часто контролировать уровень калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Расовый фактор. Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов другой расы. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее хорошо уменьшает АД у пациентов негроидной расы с АГ, чем у пациентов других рас, что, вероятно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.
Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель считается непродуктивным, длительным и прекращается после отмены лекарства. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен быть частью дифференциального диагноза кашля.
Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные сахароснижающие средства или получающим инсулин, нужно тщательно контролировать уровень гликемии в первый месяц терапии ингибиторами АПФ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Для амлодипина. Безопасность и эффективность применения амлодипина в состоянии гипертонического криза не доказаны.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени T½ амлодипина считается удлиненным и значение AUC— высоким. Поэтому лечение амлодипином нужно начинать с более низких доз, соблюдая осторожность как при инициализации лечения, так и при повышении дозировки. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени могут потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.
Пациентам с сердечной недостаточностью назначать амлодипин надлежит с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III–IV функциональный класс по NYHA) при использовании амлодипина частота случаев развития ангионевротического отека легких была выше по сравнению с применением плацебо (см. Фармакодинамика). Антагонисты кальция, включая амлодипин, нужно назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как они могут повышать риск развития кардиоваскулярных событий и летальности в будущем.
Пациенты приклонного возраста. Повышение дозировки у лиц приклонного возраста надлежит проводить с осторожностью (см. Фармакодинамика и Использование).
Пациентам с почечной недостаточностью амлодипин возможно использовать в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе.
Для лекарства Би-Престариум. Би-Престариум возможно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин и не надлежит назначать при клиренсе креатинина <60 мл/мин. Таким пациентам предлогается индивидуальный подбор дозировки каждого из компонентов лекарства в отдельности.
В состав лекарства входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не предлогается его назначать.
Использование в период беременности или кормления грудью. Использование лекарства не предлогается в Iтриместр беременности. Использование лекарства противопоказано во II и III триместр беременности. Использование лекарства не предлогается в период кормления грудью. В случае необходимости применения лекарства кормление грудью надлежит прекратить.
Беременность. Кроме случаев, когда длительный прием ингибиторов АПФ считается необходимым, пациентов при планировании беременности надлежит перевести на альтернативную антигипертензивную терапию с доказанным профилем безопасности для беременных. После установления беременности лечение ингибиторами АПФ нужно срочно прекратить и, в случае необходимости, назначить альтернативную терапию. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности приводит к фето- и неонатальной токсичности. В случае, если женщина принимала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, ребенку предлогается провести УЗИ функции почек и костей черепа. Новорожденные, мать которых в период беременности принимала ингибиторы АПФ, должны быть тщательно обследованы на наличие гипотензии.
Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена.
В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивность отмечали при введении высоких доз. Использование лекарства в период беременности предлогается только в случае отсутствия безопасного альтернативного лечения и когда заболевание имеет больший риск для матери и плода.
Кормление грудью. Не предлогается использование периндоприла в период кормления грудью в связи с отсутствием данных. Во время кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.
Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения амлодипином надлежит принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения амлодипином для матери.
Фертильность. Сообщали об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что в исследовании на крысах выявлено побочное воздействие на фертильность самцов крыс.
Дети. Препарат не предлогается назначать детям из-за отсутствия исследований при участии этой группы пациентов.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследования относительно влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Вероятно нарушение реакции водителя при возникновении головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Предлогается соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Взаимодействия

все предостережения, которые связаны с каждым из компонентов лекарства, касаются фиксированной комбинации Би-Престариум.
Для периндоприла
Не предлогается одновременное использование
Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий или заменители соли с калием. Тем не менее что зачастую калий в плазме крови остается в пределах нормы, у некоторых пациентов при использовании периндоприла вероятно возникновение гиперкалиемии. Калийсберегающие диуретики (в частности триамтерен, спиронолактон или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием могут привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови, поэтому использование периндоприла не предлогается с вышеупомянутыми веществами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если одновременный прием показан из-за наличия подтвержденной гипокалиемии, назначение осуществляется с осторожностью и частым мониторингом калия в плазме крови.
Литий. Одновременный прием лития и ингибиторов АПФ не предлогается из-за возможности появления обратимого повышения концентрации лития в плазме крови и, соответственно, его токсичности (тяжелой нейротоксичности). Но если необходимость такой комбинации считается обоснованной, надлежит тщательно контролировать уровень концентрации лития в плазме крови.
Эстрамустин. Существует риск появления ангионевротического отека (ангиоэдемы).
Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания
НПВП, в том числе ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сут. Вероятно снижение антигипертензивного эффекта при одновременном использовании ингибиторов АПФ с такими НПВП, как ацетилсалициловая кислота, в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВП. Одновременное использование ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития острой почечной недостаточности, повышению уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию надлежит назначать с осторожностью, в частности у лиц приклонного возраста. Пациентам требуется поддержание адекватного ОЦК, также нужно тщательно рассмотреть вопрос контроля функции почек после начала лечения такой комбинацией и периодически во время дальнейшего лечения.
Противодиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства). У пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение инсулином или сахароснижающими лекарствами сульфонилмочевины, использование ингибиторов АПФ может усилить гипогликемический результат. Очень редко вероятно возникновение эпизодов гипогликемии (вероятно, из-за повышения толерантности к глюкозе и, как следствие, снижения надобности в инсулине).
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
Диуретики. У пациентов, особенно с нарушением водно-электролитного обмена, принимающих диуретики, вероятно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению ОЦК или употреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Терапию предлогается начинать с низких доз периндоприла с постепенным повышением дозировки.
Симпатомиметики могут уменьшать выраженность антигипертензивного действия ингибиторов АПФ.
Золото. При одновременном использовании ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникнуть реакции, подобные возникающим при использовании нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и гипотензия).
Для амлодипина
Не предлогается одновременное использование
Дантролен (инфузия): в экспериментальных исследованиях после применения верапамила и дантролена в/в отмечали фибрилляцию желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. Учитывая способность появления гиперкалиемии, предлогается избегать одновременного назначения таких антагонистов кальция, как амлодипин, пациентам со злокачественной гипертермией и у которых предполагается злокачественная гипертермия.
Препараты, одновременное использование с которыми требует особой осторожности
Индукторы CYP 3A4. Данные о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное использование индукторов CYP 3A4, таких как рифампицин, гиперикум перфоратум, может вызвать снижение концентрации амлодипина в плазме крови. Назначать амлодипин в комбинации с индукторами CYP 3A4 надлежит с осторожностью.
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное использование амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые производные имидазола и триазола, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов приклонного возраста. В таких случаях нужно проводить клинический мониторинг и корректировать дозу.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
При использовании амлодипина с иными лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами вероятно суммирование антигипертензивных эффектов.
Другие комбинации. В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
При одновременном использовании амлодипина и грейпфрутов или грейпфрутового сока вероятно повышение биодоступности амлодипина и, соответственно, у некоторых пациентов вероятно усиление гипотензивного эффекта.
Общие свойства периндоприла и амлодипина
Препараты, одновременное использование с которыми требует особой осторожности: баклофен усиливает антигипертензивный результат. Нужно контролировать АД и функцию почек, при необходимости— проводить коррекцию дозировки.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания:

  • антигипертензивные средства (такие как блокаторы β-адренорецепторов) и вазодилататоры: одновременное использование этих средств может усилить гипотензивный результат периндоприла и амлодипина; одновременное использование с нитроглицерином и иными нитратами или иными вазодилататорами может вызвать снижение АД, поэтому их надлежит назначать с осторожностью;
  • ГКС, тетракозактид: ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей ГКС);
  • блокаторы α-адренорецепторов (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиливают антигипертензивный результат и повышают риск появления ортостатической гипотензии;
  • амифостин: может усиливать антигипертензивный результат амлодипина;
  • трициклические антидепрессанты/антипсихотропные средства/анестетики: усиливают антигипертензивный результат и повышают риск появления ортостатической гипотензии.

Передозировка

о случаях передозировки лекарства не сообщалось. Данные по сознательной передозировке амлодипина ограничены. Симптомы: на основании имеющихся данных возможно предположить, что прием очень высоких доз может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и вероятному возникновению рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.
Лечение клинически выраженной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, например частого мониторинга функции сердца и дыхательной функции, поднятия конечностей, и требует внимательного мониторинга ОЦК и мочеотделения.
Назначение вазоконстриктора может быть полезным в восстановлении тонуса сосудов и АД, если отсутствуют противопоказания. В/в введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях уместно промывание желудка. Обследование на здоровых добровольцах показало, что прием активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина уменьшает скорость абсорбции амлодипина в организме. В системном кровообращении амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, поэтому назначение гемодиализа неэффективно.
Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникнуть гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.
При передозировке предлогается введение р-ра хлорида натрия 0,9%. При возникновении гипотензии пациенту нужно придать горизонтальное положение. Надлежит рассмотреть способность проведения инфузии с ангиотензиномII и/или введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии может быть рекомендовано использование искусственного водителя ритма. Нужно установить постоянный мониторинг за основными показателями жизнедеятельности, уровнем концентрации электролитов и креатинина в плазме крови.

Условия хранения

в плотно закрытом контейнере. Не требует специальных температурных условий хранения.

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!

.
Новости медицины и здоровья в мире сегодня:

  • :mrgreen:
  • :neutral:
  • :twisted:
  • :arrow:
  • :shock:
  • :smile:
  • :???:
  • :cool:
  • :evil:
  • :grin:
  • :idea:
  • :oops:
  • :razz:
  • :roll:
  • :wink:
  • :cry:
  • :eek:
  • :lol:
  • :mad:
  • :sad:

Новости медицины.