Дифлюкан капсулы — инструкция по применению, цена

Наименование: ДИФЛЮКАН® капсулы, Pfizer Inc.

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия считается угнетение грибкового 14α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что считается неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14α-метил-стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол считается более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Использование флуконазола в дозе 50 мг/сут в течении 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Обследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что использование 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются чаще всего (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei считается к нему резистентной.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакодинамика — фармакокинетика. Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также отмечена прямая, однако недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогичное лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, считается менее удовлетворительным.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмов резистентности, отрицательно действующих на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., отличных от C. albicans видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу (в частности C. кrusei). Для лечения таких заболевших нужно использовать альтернативные противогрибковые средства.
Контрольные точки (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антимикробным средствам). Базируясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола относительно микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени выделялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависели от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средствоКонтрольные точки, связанные с определенным видом S≤/R>Контрольные точки, несвязанные сопределенным видома S≤/R>Candida albicansCandida glabrataCandida kruseiCandida parapsilosisCandida tropicalsФлуконазол 2/4IE—2/42/42/4

S — чувствительный; R — резистентный; а — контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени выделялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависели от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Их исследовали лишь для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; — исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не считается целью лекарственной терапии; IE — доказательств относительно того, имеется ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.
Фармакокинетические свойства флуконазола являются подобными при в/в и пероральном использовании.
Абсорбция. Флуконазол нормально всасывается при пероральном использовании, а уровень лекарства в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, которая достигается при в/в введении лекарства. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание лекарства при его пероральном использовании. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема лекарства. Концентрация лекарства в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при использовании в 1-й день нагрузочной дозировки, которая в 2 раза превышает обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол нормально проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации лекарства в плазме крови. У заболевших грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и в поту. Флуконазол скапливается в роговом слое. При использовании в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения — все еще 5,8 мкг/г. При использовании в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозировки — все еще 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г — при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозировки, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол считается селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3А4, а также ингибитором изофермента CYP 2С19.
Экскреция. T½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Значительная часть лекарства выделяется почками, причем 80% введенной дозировки выводится с мочой в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.
Продолжительный T½ лекарства из плазмы крови дает способность разового применения лекарства при вагинальном кандидозе, а также применения 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов нужно понизить дозу флуконазола. Флуконазол выводится путем гемодиализа и в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Дети. Данные фармакокинетики были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многоразового применения и 1 обследование с участием недоношенных новорожденных.
После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте 9 мес–15 лет AUC составляла около 38 мкг · ч/мл на 1 мг/кг дозировки. После многоразового применения средний T½ флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч; объем распределения составлял 880 мл/кг массы тела. Более продолжительный T½ из плазмы крови, который составлял около 24 ч, был после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с T½ флуконазола из плазмы крови после разового применения в дозе 3 мг/кг в/в у детей в возрасте 11 дней–11 мес. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями с участием 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 нед. Средний возраст ребенка при введении первой дозировки составлял 24 ч (9–36 ч); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (750–1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 в/в инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 ч. Средний T½ составлял 74 ч (44–185 ч) в 1-й день, потом уменьшился до 53 ч (30–131 ч) на 7-й день и до 47 ч (27–68 ч) — на 13-й день. AUC (мкг · ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, потом уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) — на 13-й день.
Пациенты приклонного возраста. Фармакокинетические исследования проводили при участии 22 пациентов (в возрасте старше 65 лет), применявших 50 мг флуконазола перорально. 10 участников одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течении 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг · ч/мл. Средний T½ — 46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели являются более высокими по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное использование диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0–24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были более низкими, чем аналогичные показатели у молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов приклонного возраста, очевидно, зависят от параметров функций почек.

Состав и форма выпуска

капс. 150 мг блистер, №1

Флуконазол150 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

№ UA/5970/02/03 от 25.01.2012 до 25.01.2017

Показания

острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия неэффективна.
Кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна.

Применение

капсулы надлежит глотать целыми. Прием лекарства не зависит от приема пищи.
Взрослые. Препарат используют перорально в дозе 150 мг однократно.
Пациенты приклонного возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов используют обычную дозу для взрослых.
Нарушение функции почек. Флуконазол выводится как правило с мочой в неизмененном виде. При разовом использовании лекарства корректировать дозу данной категории пациентов не требуется.
Нарушение функций печени. Флуконазол надлежит использовать с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ лекарства;
  • одновременное использование флуконазола и терфенадина у пациентов, принимающих флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения);
  • одновременное использование флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 (в частности цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

Побочные эффекты

наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ в крови.
Для оценки частоты появления побочных реакций применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.
Метаболические и алиментарные расстройства: нечасто — снижение аппетита; редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения: нечасто — бессонница, сонливость.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — головная боль; нечасто — судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; редко — тремор.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.
Нарушения со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт, удлинение интервала Q–T.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; иногда — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Гепатобилиарные расстройства: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ; нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь; нечасто — зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований при участии детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Особые указания

дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Дифлюкан не надлежит использовать для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (в частности легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.
Почечная система. У пациентов с нарушением функций почек препарат надлежит использовать с осторожностью (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ).
Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат надлежит назначать с осторожностью. Использование флуконазола ассоциировалось с возникновением нечастых случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности связано с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозировки лекарства, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Зачастую гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентам, у которых при использовании флуконазола отмечены отклонения результатов функциональных печеночных проб, требуется тщательный контроль относительно развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов надлежит проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае использование флуконазола нужно срочно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–Т на ЭКГ. Сообщалось об очень нечастых случаях удлинения интервала Q–Т и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт при использовании лекарства Дифлюкан. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное использование других лекарственных средств, которые влияют на интервал Q–Т.
Дифлюкан надлежит с осторожностью использовать у пациентов с риском развития аритмии. Одновременное использование с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин считается субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–Tс при использовании в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное использование галофантрина и флуконазола не предлогается.
Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую возможно связать с применением флуконазола, дальнейшее использование лекарства надлежит прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием надлежит тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы использование флуконазола надлежит прекратить.
Гиперчувствительность. В редчайших случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол считается мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол считается ингибитором фермента CYP 2C19. Надлежит наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих Дифлюкан и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Терфенадин. Нужно тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном использовании терфенадина и флуконазола в дозе <400 мг/сут.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не надлежит принимать этот препарат.
Период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при разовом или повторном использовании флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в течении I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательного воздействия на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искажение бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течении по меньшей мере 3 мес для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Использование лекарства в период беременности вероятно лишь в случае, если польза от применения превышает возможный риск.
Не надлежит использовать флуконазол в высоких дозах и/или продолжительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью возможно продолжить после однократного применения флуконазола в обычной дозе, которая составляет 200 мг или меньше.
Грудное вскармливание не предлогается при многократном использовании флуконазола или при использовании его в высоких дозах.
Дети. Эффективность и безопасность применения лекарства для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о использовании лекарства Дифлюкан у детей. Если существует настоятельная необходимость применения лекарства у подростков (в возрасте 12–17 лет), надлежит использовать обычные дозировки для взрослых.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами. Исследований влияния лекарства Дифлюкан на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами не проводили.
Пациентов надлежит проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения лекарства Дифлюкан. При развитии таких симптомов не предлогается управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами.

Взаимодействия

противопоказано сочетанное использование флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств
Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт, у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое обследование продемонстрировало, что одновременное использование 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала Q–T. Одновременное использование флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. Другое обследование при использовании флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что использование флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше существенно увеличивет уровень терфенадина в плазме крови при одновременном использовании этих препаратов. Сочетанное использование флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При использовании флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином надлежит проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол: сочетанное использование флуконазола и астемизола может понизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в нечастых случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин: сочетанное использование флуконазола и пимозида или хинидина может привести к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в редчайших случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное использование эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти. Использование комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Не предлогается одновременное использование флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств
Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное использование этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, — к внезапной сердечной смерти. Нужно избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Сочетанное использование флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств требует осторожности и корригирования дозировки
Воздействие других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременный прием пищи, циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном использовании.
Рифампицин: одновременное использование флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и сокращало T½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, надлежит рассмотреть целесообразность повышения дозировки флуконазола.
Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол считается мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол считается ингибитором CYP 2С19. Кроме наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном использовании с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому использовать такие комбинации препаратов нужно с осторожностью; при этом требуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов. Угнетающее воздействие флуконазола на ферменты сохраняется в течении 4–5 сут после применения в связи с его продолжительным T½.
Альфентанил: во время одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев отмечали двукратное увеличение AUC10, вероятно, в связи с ингибированием CYP 3A4. Может потребоваться коррекция дозировки альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает воздействие амитриптилина и нортриптилина. Предлогается измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости надлежит корригировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное использование флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый результат при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты: как и при использовании других азольных противогрибковых средств, при одновременном использовании флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном использовании флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2С9. Требуется тщательный контроль протромбинового времени у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозировки варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, в частности мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и T½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Использование флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC и T½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.
Если пациенту, который протекает курс лечения флуконазолом, нужно одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних надлежит понизить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.
Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и способствует повышению уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозировки карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарства.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.
Целекоксиб: при одновременном использовании флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном использовании целекоксиба и флуконазола может быть необходимым снижение дозировки целекоксиба в 2 раза.
Циклофосфамид: одновременное использование циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты возможно использовать одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании при участии 12 здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому нужно тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходима коррекция дозировки фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сочетанное использование флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), увеличивет риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов требуется тщательное наблюдение пациента относительно появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проведение мониторинга уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы надлежит прекратить.
Иммуносупрессоры (в частности циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол существенно увеличивет концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии снижения дозировки циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови в связи с угнетением CYP 3А4.
Сиролимус: флуконазол увеличивет концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии коррекции дозировки сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов лекарства.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном использовании в связи с угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в использовании такролимуса не отмечали значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения надлежит снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E–3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном использовании метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозировки метадона.

Нпвп

при одновременном использовании с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями при использовании только флурбипрофена. Аналогично при одновременном использовании флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при использовании только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (в частности напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозировки НПВП.
Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное использование 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Cmin — на 128%. При одновременном использовании этих лекарственных средств нужно проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина.
Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона розвилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, возможно, вызвало усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Нужно тщательно следить за состоянием здоровья пациентов, которые в течении продолжительного времени одновременно используют флуконазол и преднизон, с целью профилактики развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.
Рифабутин: флуконазол увеличивет концентрацию рифабутина в плазме крови, которая приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном использовании флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При использовании такой комбинации лекарственных средств нужно принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутина.
Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50 и 55% соответственно в связи с угнетением метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействий между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозировки саквинавира.
Производные сульфонилмочевины: при одновременном использовании флуконазол пролонгирует T½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их использовании у здоровых добровольцев. Предлогается проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном использовании с флуконазолом.
Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов использование флуконазола по 200 мг в течении 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентам, применяющим теофиллин в высоких дозах или имеющим увеличенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, требуется контроль относительно выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию надлежит изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, возможно, в связи с ингибированием CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (в частности винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксичного эффекта.
Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства возможно использовать одновременно, однако нужно помнить о риске появления побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2С9 и CYP 3А4): одновременное использование вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 ч в течении 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 ч в течении 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, потом по 200 мг каждые 24 ч в течении 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% доверительный интервал (ДИ) 2–107%) и 79% (90% ДИ 40–128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозировки и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При использовании вориконазола после флуконазола нужно проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол увеличивет Cmax и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45% при его пероральном использовании. T½ зидовудина был также удлинен приблизительно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентам, применяющим такую комбинацию лекарственных средств, требуется наблюдение относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Возможно рассмотреть целесообразность снижения дозировки зидовудина.
Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали воздействие азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом использовании в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы: проведено 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При использовании флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут выявлено увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многоразовое использование флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Передозировка

получены сообщения о передозировке флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.
При передозировке нужно провести симптоматическую поддерживающую терапию и в случае необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение лекарства. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °С.

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!

.
Новости медицины и здоровья в мире сегодня:

  • :mrgreen:
  • :neutral:
  • :twisted:
  • :arrow:
  • :shock:
  • :smile:
  • :???:
  • :cool:
  • :evil:
  • :grin:
  • :idea:
  • :oops:
  • :razz:
  • :roll:
  • :wink:
  • :cry:
  • :eek:
  • :lol:
  • :mad:
  • :sad:

Новости медицины.