Наименование: ДЖАКАВИ, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Руксолитиниб считается селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значение IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 составляет 3,3 и 2,8 нмоль соответственно). Эти ферменты— посредники в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, которые являются важными для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз — миелопролиферативное новообразование, которое, как известно, сопровождается нарушением регуляции впередаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, активирующих путь JAK-STAT-мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов при участии JAK независимо от статуса относительно мутации JAK2V617F. Руксолитиниб ингибирует передачу сигналов по JAK-STAT-пути и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клетках Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC50, что находится в диапазоне 80–320 нмоль.
Фармакодинамические эффекты. Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови у здоровых людей и пациентов с миелофиброзом. Использование руксолитиниба приводит к максимальному угнетению фосфорилирования STAT3 через 2 ч после приема дозировки лекарства с возвратом значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, через 8 ч как у здоровых людей, так и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие накопления исходного лекарства или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанные с появлением системных симптомов, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и СРБ у пациентов с миелофиброзом, снижались после лечения руксолитинибом. Стечением времени у пациентов с миелофиброзом признаки рефрактерности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. При тщательном изучении величины Q–T-интервала у здоровых участников не выявлено признаков удлинения Q–T/Q–Tc при применении руксолитиниба воднократных дозах или в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает влияния на сердечную реполяризацию.
Клиническая эффективность и безопасность. С участием пациентов с миелофиброзом (первичным миелофиброз, миелофиброз вследствие истинной полицитемии или миелофиброз в результате эссенциальной тромбоцитемии) были проведены два рандомизированных исследования фазы III (COMFORT-I и COMFORT-II). В обоих исследованиях у пациентов наблюдалась спленомегалия, доступная пальпации, по крайней мере на 5 см ниже реберной дуги, и пациенты принадлежали к промежуточной категории риска 2 (2 прогностических факторов) или к высокой категории риска (≥3 прогностических фактора) на основе критериев Консенсуса Международной рабочей группы . Начальная дозировка лекарства Джакави определялась с учетом количества тромбоцитов. Обследование COMFORT-I — двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое с участием 309 пациентов, которые были рефрактерными к доступному лечению либо не были кандидатами для получения доступного лечения. Пациенты получали Джакави или соответствующее плацебо. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, достигших снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 24-йнеделе; оценку проводили с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). Вторичная конечная точка включала длительность поддержания снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки; долю пациентов, достигших снижения на ≥50% общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с исходным уровнем на 24-йнеделе (оценку проводили с использованием дневника (версия v2.0), представлявшего собой модифицированную форму оценки симптомов миелофиброза (MFSAF) ); изменение общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с исходным уровнем на 24-йнеделе (оценку проводили с использованием дневника (версия v2.0), представлявшего собой модифицированную MFSAF), а также показатели общей выживаемости. Обследование COMFORT-II — открытое рандомизированное с участием 219 пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения лечения Джакави по сравнению с оптимально доступной терапией. Оптимально доступная терапия была выбрана исследователем для каждого пациента отдельно. В группе применения оптимально доступной терапии 47% пациентов получали гидроксимочевину и 16% — глюкокортикоиды. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, достигших снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 48-йнеделе; оценку проводили с помощью МРТ или КТ. Вторичной конечной точкой исследования COMFORT-II была доля пациентов, достигших на 24-й неделе снижения на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки, которые оценивали с помощью МРТ или КТ. Вторичной конечной точкой исследования также была длительность поддержания снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки.
В ходе проведения исследований COMFORT-I и COMFORT-II демографические показатели пациентов, наблюдавшиеся на исходном уровне, и характеристики заболевания были сопоставимыми между группами лечения (табл. 1).
Таблица 1.Доля пациентов со снижением на ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки на 24-й неделе в исследовании COMFORT-I и на 48-йнеделе в исследовании COMFORT-II
Существенно более высокий процент пациентов в группе применения лекарства Джакави достигли снижения ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки (см. табл. 1), независимо от наличия или отсутствия мутации JAK2V617F или подтипа заболевания (первичный миелофиброз, миелофиброз вследствие истинной полицитемии, миелофиброз в результате эссенциальной тромбоцитемии) (табл. 2).
Таблица 2.Доля пациентов со снижением ≥35% по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки с учетом статуса мутации JAK (набор данных по безопасности)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
n(%)
Среди 80 пациентов, участвовавших в исследовании COMFORT-I, и 69 пациентов, участвовавших в исследовании COMFORT-II, у которых выявлено снижение на ≥35% показателей объема селезенки на любой момент времени, вероятность того, что у пациента будет поддерживаться ответ на использование лекарства Джакави по крайней мере в течение 24 нед, составила 89 и 87% соответственно, в то время как вероятность сохранения ответа на лечение по крайней мере в течение 48 нед составила 52% в исследовании COMFORT-II.
Использование лекарства Джакави облегчает симптомы, связанные с миелофиброзом, и делает лучше жизнь пациентов с миелофиброзом. Во время проведения исследования COMFORT-I симптомы миелофиброза были собраны с использованием дневника (версия v2.0), который представлял собой модифицированную MFSAF в виде электронного дневника, который участники исследования заполняли ежедневно. Существенно больший процент пациентов в группе применения лекарства Джакави достиг улучшения ≥50% по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе общей оценки симптомов, выраженной в баллах, по сравнению с группой применения плацебо (45,9 и 5,3% соответственно; р<0,0001 при применении χ2-критерия).
В обоих исследованиях, COMFORT-I и COMFORT-II, улучшение общего качества жизни оценивали с помощью валидированного документа — опрос по качеству жизни QLQ-C30 Европейской организации исследований и лечения рака (EORTC). На 24-йнеделе в исследовании COMFORT-I показатель среднего изменения глобального состояния жизни/качества жизни составил +12,3 и –3,4 (р<0,0001) для лекарства Джакави и плацебо соответственно. В ходе проведения исследования COMFORT-I умерли 13 (8,4%) из 155 пациентов группы применения лекарства Джакави и 24 (15,6%) из 154 пациентов группы плацебо. В ходе проведения исследования COMFORT-II умерли 13(8,9%) из 146 пациентов группы применения лекарства Джакави и 5 (6,8%) из 73 пациентов группы оптимально доступной терапии.
Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований лекарства Джакави во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению при миелофиброзе.
Фармакокинетика. Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе проведения клинических исследований установлено, что руксолитиниб быстро всасывается после перорального применения с достижением Cmax лекарства в плазме крови через 1 ч после применения дозировки лекарства. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывание руксолитиниба после перорального применения лекарства в виде руксолитиниба или метаболитов, образующихся во время первого прохождения, составляет ≥95%. Средняя Cmax или общая экспозиция (AUC) руксолитиниба увеличивалась пропорционально увеличению одноразовой дозировки в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимые изменения фармакокинетики руксолитиниба после приема лекарства с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось. При применении лекарства с пищей с высоким содержанием жиров средняя Cmax умеренно снижалась (на 24%), в то время как среднее значение AUC осталось почти без изменений (повышение на 4%).
Распределение. У пациентов с миелофиброзом кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 53–65 л. Клинически значимые концентрации руксолитиниба при связывании с белками плазмы крови (в основном с альбумином) в условиях in vitro составляют ≈97%. Ауторадиографическое обследование всего организма у крыс показало, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация. Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP3A4 (>50%) при дополнительном участии фермента CYP2C9. Исходное соединение считается доминирующей формой в плазме крови человека, представляя собой в кровообращении ≈60% вещества, связанного с препаратом. В плазме крови выявлены два основных и активных метаболита, что составляет 25 и 11% AUC исходного соединения. Эти метаболиты составляют от ½ до 1/5 связанной с JAK фармакологической активности исходного соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18% общей фармакодинамики руксолитиниба. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не подавляет активность ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или печеночного фермента CYP3A4 и не считается мощным индуктором ферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 исходя из результатов исследований, проведенных в условиях in vitro. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что руксолитиниб может подавлять активность фермента CYP3A4, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике.
Выведение. Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Т½ руксолитиниба составляет ≈3 ч. После однократного приема внутрь дозировки 14С-меченого руксолитиниба здоровыми взрослыми выведение происходило в основном путем метаболизма, при этом 74% радиоактивного меченого соединения выделялось с мочой и 22%— с калом. Изменение исходного соединения составляло <1%общего радиоактивно меченого соединения, которое выводилось.
Линейность/нелинейность. Пропорциональность доз лекарства продемонстрирована в исследованиях применения однократных и многократных доз лекарства.
Особые популяции. Воздействие возраста, пола или расы. У здоровых людей разного пола и расы никаких существенных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. При популяционном фармакокинетическом оценивании у пациентов с миелофиброзом никакой очевидной закономерности между пероральным клиренсом и возрастом и расой пациентов невыявлено. Прогнозируемый пероральный клиренс составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч— у мужчин с вариабельностью у разных лиц 39%.
Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность лекарства Джакави в педиатрической практике не установлены.
Нарушение функции почек. Функцию почек оценивали с использованием Модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренса креатинина. После приема однократной дозировки руксолитиниба 25 мг экспозиция руксолитиниба у пациентов с разной степенью нарушения функции почек и у пациентов с правильной функцией почек была схожей. Но значение AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, в основном, повышалось с увеличением тяжести нарушения функции почек и было наиболее заметно увеличенным у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли значение увеличение экспозиции метаболитов для вопросов безопасности. Изменение доз лекарства предлогается для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности. Использование лекарства только в дни диализа уменьшает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический результат, особенно в дни между проведением процедур диализа.
Нарушение функции печени. После приема однократной дозировки руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87; 28 и 65% соответственно по сравнению с пациентами с правильной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC лекарства и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по классификации Чайлд-Пью не выявлено. Терминальный Т½ был удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых участников исследования (4,1–5 ч против 2,8 ч). Снижение дозировки лекарства на ≈50% предлогается для пациентов с нарушением функции печени
Доклинические данные по безопасности. Руксолитиниб оценивали в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности применения повторных доз лекарства, генотоксичности и влияния лекарства на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием руксолитиниба в исследованиях применения повторных доз лекарства, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, зачастую связанные с иммуносупрессией, отмечены у собак. Побочное снижение АД, а также повышение ЧСС отмечено в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное уменьшение минутного объема дыхания отмечено в исследовании функции респираторного тракта у крыс. Допустимые пределы доз лекарства (на основании значений Cmax несвязанного лекарства) с учетом уровня, при котором отсутствует побочное воздействие лекарства, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза выше, чем максимально рекомендуемая для человека дозировка лекарства 25 мг 2 раза в сутки. Последствия влияния лекарства при оценке нейрофармакологических эффектов руксолитиниба не выявлены. В исследованиях на животных использование руксолитиниба приводило к уменьшению массы тела плода и повышению уровня постимплантационной потери. Никаких доказательств тератогенного действия лекарства в исследованиях на крысах и кроликах не определено. Но допустимые пределы экспозиции по сравнению с высшей клинической дозой лекарства были низкими, следовательно, результаты имеют ограниченное значение для человека. Последствия влияния лекарства на фертильность невыявлены. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных установлены незначительно удлиненный период беременности, уменьшение числа мест имплантации, а также рождение меньшего количества приплода. У приплода наблюдались сниженные уровни средних значений исходной массы тела и короткий период сниженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая в 13 раз превышала концентрацию этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитиниб не проявил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитиниб не выявил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2).
Состав и форма выпуска
табл. 5 мг блистер, №56
№UA/13456/01/01 от 13.02.2014 до 13.02.2019
табл. 15 мг блистер, №56
№UA/13456/01/02 от 13.02.2014 до 13.02.2019
табл. 20 мг блистер, №56
№UA/13456/01/03 от 13.02.2014 до 13.02.2019
Показания
лечение при заболеваниях, связанных со спленомегалией, или симптомах первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, при миелофиброзе вследствие истинной полицитемии или миелофиброзе в результате эссенциальной тромбоцитемии.
Применение
препарат Джакави нужно использовать перорально, независимо от приема пищи. Если прием дозировки пропущен, пациенту не требуется принимать дополнительную дозу лекарства, а в следующий раз нужно принять обычную назначенную дозу. Лечение препаратом Джакави должен начинать врач, имеющий опыт в использовании противоопухолевых препаратов. До начала терапии препаратом Джакави нужно сделать общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Показатели общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, нужно контролировать каждые 2–4 нед, а затем по клиническим показаниям до стабилизации доз лекарства Джакави.
Дозировка
Начальная дозировка. Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Джакави составляет 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов в диапазоне между 100000/мм3 и 200000/мм3 и 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов >200000/мм3. Недостаточно информации о использовании лекарства у пациентов с количеством тромбоцитов в диапазоне между 50000/мм3 и 100000/мм3. Наибольшая рекомендуемая дозировка для таких пациентов составляет 5 мг 2 раза в сутки; дозирование надлежит подбирать с осторожностью.
Изменение доз лекарства. Дозировки лекарства возможно титровать с учетом безопасности и эффективности применения лекарства. Лечение надлежит прекратить при количестве тромбоцитов <50000/мм3 или абсолютном количестве нейтрофилов <500/мм3. После установления количества тромбоцитов и нейтрофилов выше этих уровней использование лекарства может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в сутки с постепенным повышением дозировки на основании тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов в крови. При наличии тромбоцитопении во избежание временного прекращения лечения надлежит рассмотреть способность снижения дозировки лекарства, если количество тромбоцитов снижается <100000/мм3. Дозировки лекарства возможно увеличить не более чем на 5 мг 2 раза в сутки, если эффективность применения лекарства является недостаточной, но количество тромбоцитов и нейтрофилов при этом находится на соответствующем уровне.
Начальную дозу лекарства не надлежит повышать в течение первых 4нед лечения, а затем ее повышают не чаще чем через 2-недельные промежутки времени. Наибольшая дозировка лекарства Джакави составляет 25 мг 2 раза в сутки.
Коррекция дозировки лекарства при одновременном использовании мощных ингибиторов CYPЗА4 или флуконазола. Когда Джакави используют с мощными ингибиторами CYPЗА4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2С9 и CYPЗА4 (в частности с флуконазолом), стандартную дозу Джакави надлежит понизить на ≈50% и принимать 2 раза в сутки. При сопутствующем использовании лекарства с мощными ингибиторами CYPЗА4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2С9 и CYPЗА4 предлогается проводить более частый (в частности 2 раза в неделю) контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением Джакави.
Нарушение функции почек. Пациентам с легким или умеренно выраженным нарушением функции почек определенная коррекция дозировки лекарства не требуется. Для лиц с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуемую начальную дозу с учетом количества тромбоцитов нужно понизить на ≈50% и использовать 2 раза в сутки. С точки зрения безопасности и эффективности при лечении препаратом Джакави пациенты должны находиться под тщательным контролем. Относительно дозирования для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, имеется только ограниченные данные. Начальная дозировка лекарства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе— это разовая дозировка 15или 20 мг, которая используется после процедуры гемодиализа и только в день проведения гемодиализа. Для пациентов с количеством тромбоцитов в диапазоне между 100000/мм3 и 200000/мм3 прописывают разовую дозу 15 мг, для пациентов с количеством тромбоцитов >200000/мм3 — разову дозу 20 мг. Последующие дозировки лекарства надлежит использовать 1 раз в сутки, в дни проведения гемодиализа, после завершения каждой процедуры гемодиализа. Использование лекарства только в дни проведения диализа, проведение диализа с частотой 3 раза в неделю, по оценкам, приведет через 24–48 ч после применения дозировки лекарства к низкому тормозящему действию STAT3 (сигнального трансдуктора и активатора транскрипции). С учетом эффективности лекарства возможен другой режим дозирования лекарства. Но в связи с повышенной экспозицией метаболитов и отсутствием знаний о возможных последствиях, изменение доз лекарства для отдельных пациентов надлежит проводить с тщательным мониторингом безопасности и эффективности применения лекарства. Данные, касающиеся применения лекарства упациентов, находящихся на перитонеальном диализе или длительной вено-венозной гемофильтрации, отсутствуют.
Нарушение функции печени. Для пациентов с любым нарушением функции печени рекомендованную начальную дозу с учетом количества тромбоцитов нужно понизить на ≈50% и использовать 2 раза в сутки. Последующие дозировки лекарства надлежит корригировать на основе тщательного мониторинга безопасности и эффективности. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, при использовании лекарства Джакави нужно проводить полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов в крови, по крайней мере каждые 1–2нед в течение первых 6нед после начала лечения препаратом Джакави, а затем — по клиническим показаниям, пока функция печени и показатели крови стабилизируются. Дозу лекарства Джакави возможно титровать с целью снижения риска возникновения цитопении.
Пациенты приклонного возраста (>65 лет). Пациентам приклонного возраста дополнительная коррекция дозировки лекарства не требуется.
Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность применения лекарства Джакави у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.
Прекращение лечения. Лечение препаратом может быть продлено до тех пор, пока соотношение польза/риск остается положительным. Но лечение нужно прекратить через 6 мес, если после начала терапии не замечено уменьшение размеров селезенки или облегчение симптомов. Пациентам, которые продемонстрировали некоторую степень клинического улучшения, лечение руксолитинибом предлогается прекратить, если у них наблюдается дальнейшее увеличение размера селезенки на 40% по сравнению с размером на исходном уровне (что эквивалентно увеличению объема селезенки на ≈25%), а также отсутствует дальнейшее ощутимое облегчение симптомов, связанных с заболеванием.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарства.
Побочные эффекты
наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тромбоцитопения и анемия. Гематологические нежелательные реакции (любая степень Общих критериев терминологии для обозначения нежелательных явлений [СТСАЕ]) включали случаи анемии (82,4%), тромбоцитопении (69,8%) и нейтропении (15,6%). Анемия, тромбоцитопения и нейтропения — дозозависимые эффекты. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: кровоподтеки (21,3%), головокружение (15,0%) и головная боль (13,9%). Три наиболее частые негематологические отклонения лабораторных показателей от нормы были представлены повышенными уровнями АлАТ (26,9%), АсАТ (19,3%) и гиперхолестеринемией (16,6%).
В программе проведения клинических исследований тяжесть побочных реакций на использование лекарства была оценена на основе СТСАЕ, определяющих степень 1— легкая степень, степень 2— умеренная степень, степень 3— тяжелая степень и степень 4— опасная для жизни.
Нежелательные реакции на использование лекарства, наблюдавшиеся в ходе проведения клинических исследований (табл.3) перечислены по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов наиболее частые нежелательные реакции приводятся в первую очередь. Частоту для каждой нежелательной реакции определяли так: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 3.Доля пациентов с нежелательными реакциями при использовании лекарства, которые отмечены в ходе проведения клинических исследований*
*Пациенты с миелофиброзом, рандомизированные для участия в исследованиях и получившие лечение руксолитинибом во время участия в фазе III основных исследований COMFORT-I и COMFORT-II;
ачастота на основании данных о нежелательных явлениях:
участник исследования с несколькими случаями нежелательных реакций на использование лекарства (НРП) учитывается только один раз в этой категории НРП;
НРП, о которых сообщалось, возникают во время лечения или в течение 28 дней после его окончания.
bЧастота на основе лабораторных значений:
участник исследования с несколькими случаями НРП учитывается только один раз в этой категории НРП.
НРП, о которых сообщалось, возникают во время лечения или в течение до 28 дней после его окончания.
cОбщие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0; степень 1 — легкая, степень 2 — умеренная, степень 3 — тяжелая и степень 4 — опасная для жизни.
dэти НРП описаны в тексте инструкции.
После отмены лекарства у пациентов может наблюдаться возвращение таких симптомов миелофиброза, как утомляемость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночное потоотделение, симптоматическая спленомегалия и потеря массы тела. В клинических исследованиях общая оценка симптомов, выраженная в баллах, относительно симптомов миелофиброза постепенно возвращается к значению исходного уровня в течение 7 дней после прекращения применения лекарства.
Особые указания
миелосупрессия. Лечение препаратом Джакави может привести к появлению гематологических нежелательных реакций на использование лекарства, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави нужно сделать полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов в крови. Терапию надлежит прекратить у пациентов с количеством тромбоцитов <50 000/мм3 или абсолютным количеством нейтрофилов <500/мм3. Определено, что пациенты с низким уровнем тромбоцитов (<200 000/мм3) в начале лечения более склонны к развитию тромбоцитопении при лечении. Тромбоцитопения в общем считается обратимой и, в основном, корректируется путем снижения дозировки лекарства или временного отказа от применения лекарства Джакави. Но по клиническим показаниям может потребоваться переливание тромбоцитов. Пациентам с анемией может потребоваться переливание крови. Для лиц, у которых развивается анемия, вероятно изменение дозировки лекарства. Пациенты с уровнем гемоглобина <10,0 г/дл в начале лечения имеют более высокий риск развития уровня гемоглобина <8 г/дл в процессе лечения по сравнению с пациентами с более высоким уровнем гемоглобина на исходном уровне (79,3% по сравнению с 30,1%). Для пациентов с уровнем гемоглобина на исходном уровне <10,0 г/дл предлогается более частый контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением лекарства Джакави. Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <500) в общем была обратимой и, в основном, корректировалась путем временного отказа от применения лекарства Джакави. По клиническим показаниям нужно делать полный анализ крови, а дозировки надлежит корректировать по мере необходимости.
Инфекции. Состояние пациентов нужно оценить относительно риска развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Лечение препаратом Джакави не надлежит начинать, пока не будут устранены активные серьезные инфекционные заболевания. Врачи должны внимательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих Джакави, относительно симптомов инфекционных заболеваний и быстро начать соответствующее лечение в случае необходимости.
Опоясывающий герпес. Врачи должны провести разъяснительную работу среди пациентов относительно возникновения ранних симптомов опоясывающего герпеса, информируя их о том, что лечение надлежит начать как возможно ранее.
Пациенты с нарушением функции почек. Начальную дозу лекарства Джакави нужно понизить для пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Для лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальная дозировка должна базироваться на основании количества тромбоцитов. Последующие дозировки лекарства (однократное использование) надлежит принимать в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования лекарства надлежит проводить на фоне тщательного контроля безопасности и эффективности применения лекарства.
Пациенты с нарушением функции печени. Начальную дозу лекарства Джакави надлежит понизить на ≈50% для пациентов с нарушением функции печени. Дальнейшие изменения доз лекарства нужно проводить с учетом безопасности и эффективности его применения.
Взаимодействия. При сочетанном использовании Джакави с мощными ингибиторами CYPЗА4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2С9 и CYPЗА4 (в частности флуконазолом) стандартную дозу Джакави надлежит понизить на ≈50% и использовать 2 раза в сутки.
Одновременное использование циторедуктивной терапии или гемопоэтических факторов роста с препаратом Джакави в настоящее время не изучены. Безопасность и эффективность такого сопутствующего применения препаратов неизвестна.
Синдром отмены лекарства. Симптомы миелофиброза могут рецидивировать в течение ≈1нед после временного прерывания или отмены лекарства Джакави. Случаи отмены применения лекарства Джакави наблюдались среди пациентов, перенесших более тяжелые серьезные нежелательные реакции, в частности при наличии острого сопутствующего заболевания. В настоящее время не установлено, способствует ли внезапное прекращение применения лекарства Джакави развитию этих явлений. Кроме случаев, когда внезапное прекращение применения лекарства нужно, надлежит рассмотреть возможность постепенного снижения дозировки Джакави, хотя польза такого постепенного снижения дозировки не доказана.
Вспомогательные вещества. Джакави содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не надлежит использовать Джакави.
Использование в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Данные о использовании лекарства Джакави у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали, что руксолитиниб считается эмбриотоксическим и фетотоксическим препаратом. Тератогенность не отмечена у крыс или кроликов. Но предел экспозиции по сравнению с высшей клинической дозой был низкий, поэтому результаты имеют ограниченное значение для человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. В роли меры предосторожности использование лекарства Джакави в период беременности противопоказано. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Джакави. При установлении беременности, которая может наступить во время лечения препаратом Джакави, оценку соотношения риск/польза надлежит проводить на индивидуальной основе.
Кормление грудью. Препарат Джакави не надлежит использовать в период кормления грудью, поэтому если лечение начато, кормление грудью надлежит прекратить. Неизвестно, выделяются ли руксолитиниб и/или его метаболиты в грудное молоко. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании у принимающей препарат матери, не может быть исключен. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные, полученные из исследований на животных, показали, что руксолитиниб и его метаболиты выделяются в грудное молоко животных.
Фертильность. Данные, касающиеся влияния руксолитиниба на фертильность людей, на сегодня отсутствуют. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не отмечено.
Дети. Не использовать у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку использование лекарства Джакави у детей не изучалось.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Джакави не оказывает или оказывает незначительное седативное воздействие. Но пациентам, испытывающим головокружение после применения Джакави, надлежит воздержаться от управления транспортными средствами или работы с иными механизмами.
Взаимодействия
руксолитиниб выводится из организма путем метаболизма, катализируемого CYPЗА4 и CYP2С9. Таким образом, использование лекарственных средств, подавляющих воздействие этих ферментов, может приводить к повышению экспозиции руксолитиниба.
Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозировки руксолитиниба
Ингибиторы CYPЗА4
Мощные ингибиторы CYPЗА4 (боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и т.д.). У здоровых людей одновременное назначение Джакави (однократная дозировка 10 мг) с мощным ингибитором CYPЗА4 кетоконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 33%) и 91% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при использовании руксолитиниба отдельно. Т½ удлинялся с 3,7 до 6 ч при одновременном использовании руксолитиниба с кетоконазолом.
При применений Джакави с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартную дозу Джакави надлежит понизить на ≈50% и использовать 2 раза в сутки. Пациентов надлежит тщательно обследовать (в частности 2 раза в неделю) на предмет развития цитопении, а титрование дозировки лекарства надлежит проводить с учетом безопасности и эффективности.
Двухкомпонентные ингибиторы ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Учитывая результаты виртуального моделирования, надлежит рассмотреть вопрос о снижении дозировки лекарства на 50% при использовании лекарственных средств, которые являются двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (в частности флуконазол).
Индукторы ферментов
Индукторы CYP3A4 (авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин (рифампицин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и др.). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу лекарства надлежит титровать на основании безопасности и эффективности применения лекарства.
У здоровых людей, которые применяли руксолитиниб (в однократной дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (в дозе 600 мг в течение 10 дней), значение AUC руксолитиниба было на 70% ниже, чем после применения Джакави отдельно. Экспозиция активных метаболитов руксолитиниба не изменилась. В целом фармакодинамическая активность руксолитиниба оставалась такой же, тем самым подтверждая, что индукция фермента CYP3A4 минимально влияла на фармакодинамику руксолитиниба. Но такой эффект может быть связан с применением высокой дозировки руксолитиниба, приводя к фармакодинамическому эффекту, который приближается к Emax. Вполне вероятно, что в начале лечения руксолитинибом вместе с мощным индуктором ферментов для отдельных пациентов нужно повышение дозировки руксолитиниба.
Другие взаимодействия, влияющие на руксолитиниб
Легкие или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и др.). У здоровых людей одновременное назначение руксолитиниба (однократная дозировка 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4дней приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 8 и 27% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при использовании руксолитиниба отдельно.
При одновременном использовании руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (в частности эритромицином) коррекция дозировки руксолитиниба не предлогается. Но в начале лечения руксолитинибом вместе с умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно появления цитопении.
Воздействие руксолитиниба на другие лекарственные средства
Пероральные контрацептивы. Обследование взаимодействия руксолитиниба с пероральными контрацептивами не проводилось.
Вещества, которые метаболизируются под действием CYP3A4. Не исключено, что руксолитиниб подавляет в кишечнике активность фермента CYP3A4. Увеличенное системное воздействие может наблюдаться относительно веществ, которые метаболизируются под действием фермента CYP3A4, особенно тех, которые в кишечнике подвергаются экстенсивному метаболизму. Предлогается проводить мониторинг безопасности перорального применения веществ, которые метаболизируются под действием фермента CYP3A4, при одновременном использовании с руксолитинибом. Взаимодействие между лекарствами может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как возможно больше.
Вещества, транспортируемые с участием Р-гликопротеина или других транспортеров. Руксолитиниб может подавлять активность Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к повышению системной экспозиции субстратов этих транспортеров, таких как дабигатрана этексилат, циклоспорин, розувастатин и, вероятно, дигоксин. Предлогается терапевтический лекарственный мониторинг или клинический мониторинг задействованных субстратов. Вполне вероятно, что ожидаемое подавление в кишечнике Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как возможно дольше.
Гемопоэтические факторы роста. Одновременное использование гемопоэтических факторов роста и лекарства Джакави на сегодня не изучено. Неизвестно, уменьшает ли эффективность гемопоэтических факторов роста ингибирование янус-киназы (JAK) препаратом Джакави или гемопоэтические факторы роста влияют на эффективность лекарства Джакави.
Циторедуктивная терапия. Одновременное использование циторедуктивной терапии и лекарства Джакави на сегодня не изучено. Безопасность и эффективность этого одновременного применения неизвестны.
Передозировка
антидот при передозировке препаратом Джакави неизвестен. Использование одноразовых доз лекарства до 200 мг сопровождалось приемлемой острой переносимостью лекарства. Использование более высоких многократных доз лекарства, чем рекомендованные, сопровождалось повышенными уровнями миелосупрессии, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. В таких случаях надлежит использовать соответствующую поддерживающую терапию. Не ожидается, что проведение гемодиализа приведет к ускоренному выведению руксолитиниба из организма.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
