Эксиджад Novartis Pharma — инструкция по применению, цена

Наименование: ЭКСИДЖАД, Novartis Pharma

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Деферасирокс — пероральный активный хелатообразователь, проявляющий высокую селективную активность к железу (III). Это тридентантный лиганд с высоким сродством к железу и связывающий его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, в основном с калом. Имеет низкое сродство к цинку и меди и не вызывает образования низких уровней этих металлов в плазме крови.
В ходе железобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом Эксиджад в суточных дозах 10; 20 и 40 мг/кг массы тела индуцировал среднее чистое выделение 0,119; 0,329 и 0,445 мг железа на 1 кг/сут соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Эксиджад исследовали у 411 взрослых (в возрасте старше 16 лет) и 292 детей (в возрасте 2–16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузии крови. Среди детей 52 были в возрасте 2–5 лет. К основным состояниям, при которых необходима трансфузия, относятся β-талассемия, серповидно-клеточная анемия, другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда — Блекфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).
Лечение Эксиджадом в дозах 20 и 30 мг/кг/сут в течении 1 года взрослых и детей с β-талассемией, которым проводили частые переливания крови, обусловило снижение показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени (LIC) снижалась в среднем до 0,4 и 8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухую массу) соответственно, а уровень ферритина в плазме крови снижался в среднем до 36 и 926 мкг/л соответственно. При этих дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Эксиджад вызывал аналогичную реакцию у пациентов и с иными формами анемии. Суточная дозировка 10 мг/кг массы тела в течении 1 года может поддерживать уровень железа в печени, ферритина в плазме крови, а также баланс чистого железа у пациентов, которым редко осуществляют переливание или проводят обменные переливания крови. Уровень ферритина в плазме крови, оцениваемый ежемесячно, отображал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в плазме крови возможно использовать для определения соответствующей реакции на препарат.
Ограниченные клинические данные (29 пациентов с правильной сердечной функцией на начальном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение Эксиджадом в дозе 10–30 мг/кг/сут в течение 1 года может также понизить уровень железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 мс).
Основной анализ базового сравнительного исследования у 586 пациентов с β-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Эксиджада в отношении дефероксамина в анализе общей популяции пациентов. Как надлежит из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени, применявших Эксиджад (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (35—≥50 мг/кг), не были достигнуты критерии преимущества эффективности. Но у пациентов с концентрацией железа в печени <7 мг железа/г, которые применяли Эксиджад (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (20–35 мг/кг), не было установлено преимущества эффективности из-за дисбаланса в дозировке 2 хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что больным, которые получали дефероксамин, позволили использовать ту дозу, что и до исследования, даже если она была выше, чем указанная в протоколе. В этом базовом исследовании участвовали 56 пациентов в возрасте до 6 лет, 28 из них получали Эксиджад.
Как надлежит из доклинических и клинических исследований, Эксиджад может быть таким же активным, как дефероксамин, при использовании в соотношении доз 2:1 (то имеется дозировка Эксиджада равна половине дозировки дефероксамина). Но эту рекомендацию дозирования не оценивали проспективно в ходе клинических исследований.
Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидно-клеточной анемией Эксиджад в дозе до 20–30 мг/кг приводит к снижению концентрации железа в печени и ферритина в плазме крови по сравнению с концентрациями, полученными у заболевших с β-талассемией.
У пациентов с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, и перенасыщением железом лечение препаратом Эксиджад оценивали в годичном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В его ходе сравнивали эффективность 2 различных схем применения деферасирокса (начальные дозировки — 5 и 10 мг/кг/сут, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В обследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем через 12 мес лечения. Один из вторичных параметров эффективности — изменение концентрации ферритина в плазме крови между исходным уровнем и IV кв. При использовании начальной дозировки 10 мг/кг/сут Эксиджад приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем LIC снизилась на 3,80 мг железа/г сухой массы у пациентов, получавших Эксиджад (начальная дозировка — 10 мг/кг/сут), и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухой массы у заболевших, получавших плацебо (р<0,001). В среднем уровень ферритина в плазме крови уменьшился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших Эксиджад (начальная дозировка — 10 мг/кг/сут), и увеличился на 115 мкг/л у заболевших, получавших плацебо (р<0,001).
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального применения деферасирокс достигает Cmax в плазме крови через 1,5–4 ч (Tmax). Абсолютная биодоступность (AUC) деферасирокса составляет почти 70% по сравнению с в/в дозой. Суммарная экспозиция (AUC) была больше где-то в 2 раза при приеме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (>50% калорий) и где-то на 50% в случае применения со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно повышенной (где-то на 13–25%) при приеме за 30 мин натощак с нормальным или высоким содержанием жира.
Распределение. Деферасирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови, почти полностью — с альбумином плазмы крови; объем распределения у взрослых — около 14 л.
Биотрансформация. Глюкуронидация — основной путь метаболизма деферасирокса с дальнейшим выведением его с желчью. Возможно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и дальнейшая их реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием колестирамина после разовой дозировки деферасирокса приводил к 45% снижению экспозиции деферасирокса (AUC).
Деферасирокс глюкуронизируется в основном при помощи уридин-5-дифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени — УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализированный CYP 450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (около 8%). Ингибирования метаболизма деферасирокса гидроксимочевиной in vitro не отмечали.
Выведение. Деферасирокс и его метаболиты выводятся в основном с калом (84%). Выделение деферасирокса и его метаболитов почками минимальное (8%). Средний Т½ — 8–16 ч. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выведении деферасирокса с желчью.
Линейность/нелинейность
Cmax и AUC0–24ч деферасирокса увеличиваются с повышением дозировки почти линейно по отношению к равновесному состоянию. После многократного дозирования экспозиция возрастала на коэффициент кумуляции 1,3–2,3.
Особые группы пациентов
Дети. Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте 12–17 лет) и детей (в возрасте 2–12 лет) после разового и многократного применений была ниже, чем у взрослых пациентов. В возрасте до 6 лет экспозиция на 50% ниже, чем у взрослых, что не будет иметь клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально — в зависимости от ответа.
Пол. Явный клиренс для деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5%), чем у мужчин, что не будет иметь клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально — в зависимости от ответа.
Пациенты приклонного возраста. Фармакокинетику деферасирокса у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет) не изучали.
Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетику деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучали. Не отмечено влияния на фармакокинетику деферасирокса повышения уровня трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы.

Состав и форма выпуска

табл. дисперг. 250 мг блистер, № 28

 Деферасирокс250 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

№  UA/6731/01/01 от 13.04.2012 до 13.04.2017

табл. дисперг. 500 мг блистер, № 28

 Деферасирокс500 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

№  UA/6731/01/02 от 13.04.2012 до 13.04.2017

Показания

лечение хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥7 мл/кг/мес эритроцитарной массы) у пациентов с большой β-талассемией в возрасте старше 6 лет.
Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у таких групп пациентов с:

  • большой β-талассемией с перенасыщением железом вследствие частых трансфузий крови (<7 мл/кг/мес эритроцитарной массы) в возрасте 2–5 лет;
  • большой β-талассемией с перенасыщением железом вследствие редких трансфузий крови (<7 мл/кг/мес эритроцитарной массы) в возрасте от 2 лет;
  • другой анемией в возрасте от 2 лет.

Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщения железом, требующего хелатной терапии, когда лечение дефероксамином противопоказано или неадекватно у пациентов с синдромом талассемии, который не зависит от трансфузий, в возрасте от 10 лет.

Применение

трансфузионное перенасыщение железом
Начальное и поддерживающее лечение препаратом Эксиджад должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического перенасыщения железом. Предлогается начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронического перенасыщения железом (в частности при концентрации ферритина в плазме крови >1000 мкг/л). Дозировки (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшего дозирования целой таблетки.
Целями железохелатной терапии являются выведение железа, введенного при трансфузии, и, при необходимости, снижение его существующей концентрации.
Дозировка
Начальная дозировка. Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Эксиджад — 20 мг/кг массы тела.
Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих болеe 14 мл/кг/мес эритроцитарной массы (где-то >4 ед./мес для взрослого пациента), начальная дозировка может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, которые не нуждаются в снижении повышенного уровня железа в организме и получающих <7 мл/кг/мес эритроцитарной массы (где-то <2 ед./мес для взрослого пациента), начальная дозировка может составлять 10 мг/кг. Нужно контролировать реакцию пациента и рассматривать способность повышения дозировки, если не достигнут достаточный результат.
Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином возможно назначить начальную дозу Эксиджада, составляющую половину дозировки дефероксамина (в частности пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Эксиджада 20 мг/кг/сут).
Если суточная дозировка составляет <20 мг/кг массы тела, нужно контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть способность повышения дозировки, если не получен достаточный результат.
Коррекция дозировки. Рекомендуют ежемесячно контролировать уровень ферритина в плазме крови и, при необходимости, корригировать дозу Эксиджада каждые 3–6 мес на основе изменений этого уровня. Коррекция дозировки должна осуществляться поэтапно, по 5–10 мг/кг, и отвечать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых использование данного лекарства в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (в частности уровень ферритина в плазме крови постоянно превышает 2500 мкг/л и не проявляет тенденции к снижению со временем), может быть рассмотрена дозировка до 40 мг/кг. Данные относительно долгосрочной эффективности и безопасности лекарства Эксиджад, применяемого в дозах >30 мг/кг, на сегодня ограничены. В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее ее повышение (максимум — 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами, превышающими 30 мг/кг, не надлежит продолжать лечение в таких дозах, стоит рассматривать альтернативные варианты терапии. Не рекомендуют назначать препарат в дозе >40 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен.
У пациентов, которые используют лекарственное средство в дозе >30 мг/кг, надлежит рассматривать способность снижения дозировки поэтапно, по 5–10 мг/кг, при достижении контроля (в частности при уровне ферритина в плазме крови постоянно <2500 мкг/л и наличии тенденции к снижению со временем). Больным, у которых уровень ферритина в плазме крови достиг желаемого показателя (зачастую между 500 и 1000 мкг/л), снижать дозу надлежит постепенно — по 5–10 мг/кг, чтобы поддержать значение плазменных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. Если уровень ферритина в плазме крови последовательно снижается до значения <500 мкг/л, лечение надлежит прекратить.
Синдромы талассемии, которые не зависят от трансфузий
Надлежит начинать хелатную терапию только при наличии перенасыщения железом (LIC ≥5 мг железа/г сухой массы (dw) или уровни ферритина в плазме крови стабильно >800 мкг/л). Показатель LIC считается приоритетным для определения перенасыщения железом и должен использоваться, если это вероятно. Надлежит соблюдать осторожность при проведении хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами.
Начальная дозировка
Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Эксиджад для заболевших с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, составляет 10 мг/кг массы тела.
Коррекция дозировки
Рекомендуют ежемесячно контролировать уровень ферритина в плазме крови. По окончании каждых 3–6 мес лечения надлежит рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозировки, по 5–10 мг/кг, если показатель LIC у пациента ≥7 мг железа/г сухой массы или уровни ферритина в плазме крови стабильно >2000 мкг/л и не проявляют тенденции к снижению со временем, а пациент нормально переносит препарат. Не рекомендуют назначать данное лекарственное средство в дозах >20 мг/кг, поскольку опыт применения указанных доз у пациентов с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, отсутствует.
Для заболевших, у которых показатель LIC не определяли, а уровни ферритина в плазме крови ≤2000 мкг/л, дозировки не должны превышать 10 мг/кг.
Для пациентов, у которых дозировка была >10 мг/кг, ее рекомендуют понизить до 10 мг/кг или менее, когда показатель LIC становится <7 мг железа/г сухой массы или уровни ферритина в плазме крови достигают значения ≤2000 мкг/л.
Прекращение лечения
После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель LIC <3 мг железа/г сухой массы или уровни ферритина в плазме крови <300 мкг/л) терапию надлежит прекратить. Отсутствуют данные о повторном лечении пациентов, у которых наблюдали повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня данного элемента в организме, следовательно, повторное лечение не может быть рекомендовано.
Особые популяции
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет). Рекомендации относительно дозирования для пациентов приклонного возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у заболевших приклонного возраста отмечена более высокая частота побочных реакций, чем у молодых пациентов (в частности диарея), поэтому надлежит тщательно следить за побочными эффектами, которые могут потребовать коррекции дозировки.
Дети. Рекомендации относительно дозирования у детей в возрасте 2–17 лет такие же, как и для взрослых. При расчете дозировки надлежит учитывать изменения массы тела детей со временем. У детей в возрасте 2–5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому у данной возрастной группы может потребоваться использование более высоких доз, чем у взрослых. Но начальная дозировка должна быть такой же, как у взрослых, а дальше титруется индивидуально.
Безопасность и эффективность лекарства Эксиджад для детей от рождения до 23 мес еще не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек
Использование Эксиджада у пациентов с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано у заболевших с приблизительным клиренсом креатинина <60 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции печени. Использование Эксиджада у пациентов с печеночной дисфункцией не изучали, поэтому препарат надлежит назначать с осторожностью. Рекомендации относительно начальной дозировки для заболевших с печеночной дисфункцией такие же, как описано выше. Функцию печени у всех пациентов нужно контролировать перед лечением, каждые 2 нед в течение 1-го месяца, а затем каждый месяц.
Способ применения. Эксиджад надлежит принимать 1 раз в сутки до еды за 30 мин до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100–200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток нужно смыть малым объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не надлежит жевать или глотать целиком.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему или какому-либо вспомогательному веществу. Комбинация с другой железохелатной терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена. Пациенты с клиренсом креатинина <40 мл/мин или с уровнем креатинина в плазме крови более чем в 2 раза превышающим верхнюю границу возрастной нормы. Пациенты с высоким риском развития миелодиспластического синдрома и иными злокачественными новообразованиями (гематологическими и негематологическими), у которых при использовании хелатной терапии существует риск прогрессирования этих состояний.

Побочные эффекты

во время лечения Эксиджадом у взрослых и детей чаще сообщали о побочных реакциях со стороны ЖКТ (26% пациентов) — как правило это тошнота, рвота, диарея или боль в животе и кожная сыпь (7% пациентов). О диарее сообщали чаще у детей в возрасте 2–5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными: в большинстве случаев они исчезают даже в случае продолжения применения лекарства.
Незначительное прогрессирующее повышение концентрации креатинина в плазме крови, часто в пределах нормы, отмечали почти у 36% пациентов. Этот нежелательный результат зависит от дозировки лекарства, часто исчезает спонтанно и иногда его выраженность может уменьшаться при снижении дозировки.
В ретроспективном метаанализе 2102 взрослых и детей с β-талассемией и трансфузионным перенасыщением железом (в том числе по различным показателям, таким как интенсивность трансфузии, способ применения и длительность терапии), проходивших лечение в 2 рандомизированных клинических исследованиях и 4 открытых исследованиях продолжительностью до 5 лет, среднее значение клиренса креатинина уменьшилось на 13,2% у взрослых пациентов (95% ДИ –14,4…–12,1%; n=935) и 9,9% (95% ДИ –11,1…–8,6%; n=1,142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, лечившихся более одного года (n=250 >5 лет), в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина.
В годичном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с синдромами талассемии, которые не зависят от трансфузий, и перенасыщением железом диарея (9,1%), сыпь (9,1%) и тошнота (7,3%) были наиболее частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями, которые наблюдали у заболевших, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сут. Отклонение в показателях креатинина в плазме крови и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5 и 1,8% пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сут. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз выше верхней границы нормы было зарегистрировано у 1,8% пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сут.
В 2% случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2% случаев возникало повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3%) отмечали повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщали о случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, иногда со смертельным исходом, особенно у заболевших с уже имеющимся циррозом печени. Как и при использовании других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта).
Категория частоты нежелательных реакций определяется таким образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести:
со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — панцитопения1, тромбоцитопения1, усиление анемии1;
со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)1;
со стороны психики: нечасто — беспокойство, нарушение сна;
со стороны нервной системы: часто — головная боль, редко — головокружение;
со стороны органа зрения: нечасто — ранняя катаракта, макулопатия, неврит зрительного нерва;
со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — потеря слуха;
со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — боль в горле и гортани;
со стороны ЖКТ: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко — эзофагит;
со стороны печени: часто — повышение уровня трансаминаз; нечасто — гепатит, желчнокаменная болезнь; неизвестно — печеночная недостаточность1;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд; нечасто — нарушение пигментации; неизвестно — лейкоцитокластический васкулит1, крапивница1, мультиформная эритема1, алопеция1;
со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина в крови; часто — протеинурия; нечасто — почечная тубулопатия (синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно — ОПН1, тубулоинтерстициальный нефрит1;
общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения лекарства: нечасто — повышение температуры тела, отек, усталость.
1Нежелательные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых исследований по спонтанным сообщениям, для которых не всегда возможно надежно установить частоту или причинную связь с экспозицией лекарственного средства.
Дети
Диарею чаще регистрировали у детей в возрасте 2–5 лет, чем у старших пациентов.
Почечную тубулопатию как правило отмечали у детей и подростков с β-талассемией, которые применяли Эксиджад.

Особые указания

функция почек
Использование Эксиджада изучали лишь у пациентов с исходным уровнем креатинина плазмы крови в пределах нормы, которая соответствует возрасту.
Во время клинических исследований у ≈36% пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина плазмы крови на >33% в ≥2 последовательных случаях, иногда — выше верхней границы нормы. Около ⅔ пациентов, у которых отмечали повышение креатинина плазмы крови, вернулись к уровню ниже 33% без коррекции дозировки. У остальных повышение креатинина плазмы крови не всегда отвечало на снижение дозировки или отмену лекарства. Случаи ОПН были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, что потребовало временного или постоянного диализа.
Причины повышения уровня креатинина плазмы крови выяснены не были. Особое внимание надлежит уделять контролю креатинина плазмы крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, подавляющие функцию почек, и у заболевших, получающих высокие дозировки Эксиджада и/или имеющих низкую частоту трансфузии (<7 мл/кг/мес эритроцитарной массы или <2 ед./мес для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не отмечали после повышения дозировки до 30 мг/кг в ходе клинических исследований, запрещено исключать возможности такого риска.
Предлогается оценивать креатинин плазмы крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин плазмы крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта — Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца — у детей) и/или уровень цистатина C в плазме крови надлежит контролировать 1 раз в неделю в течение 1-го месяца после начала лечения или изменения терапии Эксиджадом и 1 раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и больные, получающие лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более склонны к развитию осложнений. Надлежит поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.
У взрослых заболевших надлежит понизить дозу Эксиджада до 10 мг/кг, если при 2 последовательных применениях отмечали повышение уровня креатинина плазмы крови более чем на 33% выше средних показателей до лечения и оцениваемый клиренс креатинина снижается ниже нижней границы нормального диапазона (<90 мл/мин), и это запрещено отнести на счет других причин. У детей возможно понизить дозу до 10 мг/кг, если при 2 последовательных применениях оцениваемый клиренс креатинина был ниже нижней границы нормы (<90 мл/мин) и/или уровень креатинина выше верхней границы соответствующей возрастной нормы.
При прогрессирующем повышении уровня креатинина плазмы крови выше средних показателей (на >33%) до лечения и/или если рассчитанный клиренс креатинина ниже нижней границы нормы, использование Эксиджад надлежит отменить. Терапию данным препаратом возможно будет продолжить в зависимости от индивидуальных клинико-лабораторных показателей.
О почечной тубулопатии как правило сообщали у детей и подростков с β-талассемией, которые применяли Эксиджад. Тесты на протеинурию надлежит проводить 1 раз в месяц. При необходимости также возможно контролировать дополнительные маркеры почечной тубулярной функции (глюкозурия, не связанная с диабетом и низкими уровнями в плазме крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия). Снижение дозировки или прерывание терапии возможно рассматривать, если отмечены отклонения в уровнях тубулярных маркеров и/или при наличии клинических показаний.
Если несмотря на снижение дозировки и прерывание лечения креатинин плазмы крови остается существенно повышенным и отмечают постоянные отклонения в других функциях почек (протеинурия, синдром Фанкони), пациента нужно обследовать, и в дальнейшем возможно рассмотреть специальные исследования (такие как почечная биопсия).
Терапию Эксиджадом надлежит проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови, превышающим соответствующую возрастную границу нормы. Особое внимание надлежит уделять больным с клиренсом креатинина 40–60 мл/мин, а также в случаях, когда присутствуют дополнительные факторы риска, которые могут негативно повлиять на функцию почек, такие как одновременное использование других лекарственных средств, дегидратация, острые инфекции. Начальные дозировки лекарства для пациентов с нарушением функции почек такие же, как и описанные выше. Уровень креатинина в плазме крови надлежит контролировать ежемесячно у всех заболевших, при необходимости суточную дозу возможно понизить на 10 мг/кг.
Функция печени
Повышение показателей печеночных проб отмечали у пациентов, которые применяли Эксиджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у заболевших, которые применяли Эксиджад. Большинство сообщений о печеночной недостаточности получены от пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе с циррозом печени. Но не может быть исключена роль Эксиджада как положительного или отрицательного фактора.
Предлогается контролировать уровень трансаминаз, билирубина и ЩФ до начала лечения, каждые 2 нед в течение 1-го месяца и потом 1 раз в месяц. При стойком и прогрессирующем повышении уровня трансаминаз в плазме, который запрещено отнести на счет других причин, прием Эксиджада надлежит прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или после возвращения к нормальному уровню возможно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксиджадом в низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением.
Эксиджад не рекомендуют использовать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку он не был исследован у таких заболевших. Лечение было начато лишь у пациентов с начальными уровнями печеночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы.
У заболевших с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (в частности с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск нежелательных явлений, польза Эксиджада может быть ограничена и снижена из-за рисков. Как следствие, использование данного лекарства у этих пациентов не рекомендуют.
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов приклонного возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи).
Существуют ограниченные данные относительно детей с талассемией, которая не зависит от трансфузии. Поэтому терапию Эксиджадом надлежит проводить вместе с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения Эксиджадом детей с тяжелым перенасыщением железом с талассемией, которая не зависит от трансфузии, врач должен знать, что последствия длительного воздействия лекарства для таких пациентов на сегодня неизвестны.
ЖКТ. Зарегистрированы язвы и кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациентов, включая детей и подростков, принимавших Эксиджад. У некоторых заболевших возникали множественные язвы. Сообщали о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пациентов приклонного возраста, которые имели гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачам и больным надлежит сообщать о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии Эксиджадом и своевременно проводить дополнительное исследование и лечение, если имеется подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны ЖКТ. Надлежит соблюдать осторожность у пациентов, принимающих Эксиджад одновременно с лекарствами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (в частности НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также заболевших, принимающих антикоагулянты, и пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм3 (50·109/л).
Нарушения со стороны кожи. Во время лечения Эксиджадом могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев сыпь исчезает спонтанно. При необходимости прерывания лечения после исчезновения сыпи его возможно восстановить в низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях это восстановление возможно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов.
Реакции повышенной чувствительности. Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, принимавших Эксиджад, были зарегистрированы в большинстве случаев в течение 1-го месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад надлежит отменить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.
Органы зрения и слуха. Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 мес) предлогается проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время терапии надлежит рассмотреть возможность снижения дозировки или прекращения лечения.
Нарушения со стороны крови. Существуют постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении или обострении этих нарушений у пациентов, применявших Эксиджад. Большинство из них уже имели гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Но не может быть исключена способствующая или отягощающая роль данного лекарства. Нужно проводить постоянный мониторинг показателей крови. Прерывание лечения надлежит рассматривать у пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.
Другие факторы. Рекомендуемый ежемесячный контроль ферритина в плазме крови для оценки реакции пациента на терапию. Если уровень ферритина в плазме крови постоянно снижается <500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или <300 мкг/л (при синдромах талассемии, которые не зависят от трансфузий), надлежит рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Результаты тестов креатинина, ферритина и трансаминаз плазмы крови надлежит регистрировать и регулярно оценивать на выявление тенденций. Результаты надлежит также отметить в карточке пациента.
В ходе 1 клинического исследования рост и половое развитие детей, принимавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Но в роли общей меры предосторожности при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей надлежит контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 мес).
Сердечная дисфункция — известное осложнение тяжелого перенасыщения железом. Сердечную функцию надлежит проверять у пациентов с тяжелым перенасыщением железом во время длительного лечения препаратом Эксиджад.
Каждая таблетка содержит 272 мг лактозы. Это лекарственное средство не предлогается использовать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или тяжелым дефицитом лактазы.
Не предлогается одновременное использование деферасирокса с алюминийсодержащими антацидными лекарствами. Нежелательно одновременное использование деферасирокса с репаглинидом (субстратом CYP 2C8) или с субстратами CYP 1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин.
Несовместимость
Растворение в газированных напитках или молоке не предлогается из-за образования пены и, соответственно, медленного диспергирования.
Использование в период беременности и кормления грудью
Беременность. Клинические данные относительно влияния деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсического влияния на репродуктивную функцию при введении токсических для матери доз не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен.
В роли предупредительной меры не предлогается использовать Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.
Период кормления грудью. В исследованиях на животных было показано, что деферасирокс быстро и экстенсивно проникает в грудное молоко. Влияния на потомство отмечено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эсиджадом не предлогается.
Фертильность. Нет данных о фертильности у людей. У животных не было выявлено нежелательного воздействия на фертильность у особей мужского или женского пола.
Дети. Рекомендации относительно дозирования для детей в возрасте 2–17 лет такие же, как и для взрослых пациентов. При расчете дозировки надлежит учитывать изменения массы тела детей со временем. У детей в возрасте 2–5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых, поэтому данная возрастная группа может нуждаться в более высоких дозах, чем нужно для взрослых. Но начальная дозировка должна быть такой же, как для взрослых, а дальше рассчитывается индивидуально.
Безопасность и эффективность лекарства Эксиджад для детей в возрасте до 23 мес еще не установлены.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследования влияния лекарства Эксиджад на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами не проводили. Пациенты, испытывающие необычное неблагоприятное воздействие, головокружение, должны воздерживаться от управления транспортом и работы с иными механизмами.

Взаимодействия

одновременное использование Эксиджада и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, Эксиджад не предлогается принимать вместе с антацидными лекарствами, содержащими алюминий.
Биодоступность деферасирокса повышалась в разной степени при использовании вместе с пищей. Поэтому нужно принимать Эксиджад до еды, по крайней мере за 30 мин до еды, желательно в одно и то же время суток.
Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное использование Эксиджада (разовая дозировка 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная дозировка 600 мг/сут) приводило к снижению экспозиции деферасирокса до 44% (90% ДИ 37–51%). Таким образом, одновременное использование Эксиджада с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Эксиджада. Надлежит контролировать содержание ферритина в плазме крови пациента во время и после применения комбинации и, в случае необходимости, корригировать дозу Эксиджада.
Колестирамин существенно снижал экспозицию деферасирокса в механистическом исследовании выявления уровня внутрипеченочной утилизации.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное использование Эксиджада и мидазолама (маркерного субстрата CYP 3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% ДИ 8–26%). В клинических условиях этот результат может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности надлежит с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, которые метаболизируются через CYP 3A4 (в частности циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства, бепридил, эрготамин).
Нет данных относительно безопасности применения Эксиджада в сочетании с иными хелаторами железа. Таким образом, его надлежит сочетать с другой железохелаторной терапией.
Взаимодействия между Эксиджадом и дигоксином у здоровых взрослых добровольцев не отмечали.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное использование деферасирокса как умеренного ингибитора CYP 2C8 (30 мг/кг/сут) с репаглинидом, субстратом CYP 2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и Cmax репаглинида где-то в 2,3 раза (90% ДИ 2,03–2,63) и в 1,6 раза (90% ДИ 1,42–1,84) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия с дозами репаглинида выше 0,5 мг, одновременного применения деферасирокса с репаглинидом надлежит избегать. Если такое сочетание нужно, важно проводить тщательный клинический контроль (в том числе уровня глюкозы в крови). Запрещено исключать взаимодействия между деферасироксом и иными субстратами CYP 2C8, такими как паклитаксел.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное использование Эксиджада как ингибитора CYP 1A2 (повторная дозировка 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP 1A2 теофиллина (разовая дозировка 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84% (90% ДИ 73–95%). Cmax при приеме разовой дозировки не была нарушена, однако ожидается повышение Cmax теофиллина при долгосрочном дозировании. Таким образом, одновременное использование Эксиджада с теофиллином не предлогается. Если Эксиджад и теофиллин применяются одновременно, надлежит контролировать концентрацию теофиллина и рассматривать способность снижения его дозировки. Запрещено исключать взаимодействия между Эксиджадом и иными субстратами CYP 1A2. Для веществ, которые в основном метаболизируются CYP 1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (в частности клозапин, тизанидин), используют те же рекомендации, что и для теофиллина.
Одновременное использование Эксиджада и витамина С не изучено. Поэтому надлежит избегать превышения дозировки витамина С >200 мг/сут.
Одновременное использование Эксиджада с веществами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное использование Эксиджада с антикоагулянтами может также увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный клинический контроль при сочетании деферасирокса с этими веществами.

Передозировка

сообщалось о случаях передозировки лекарства (прием в дозе, в 2–3 раза превышающей назначенную, в течение нескольких недель). В одном случае передозировка привела к субклинической форме гепатита, который исчез после прекращения применения лекарства. Разовые дозировки 80 мг/кг у пациентов с талассемией и перенасыщением железом вызвали слабую тошноту и диарею.
Острые признаки передозировки могут включать тошноту, рвоту, головную боль и диарею. При передозировке надлежит спровоцировать рвоту или провести промывание желудка, а также назначить симптоматическое лечение.

Условия хранения

в оригинальной упаковке (для защиты от влаги) при температуре не выше 30 °С.

Где купить лекарства дешевле

Актуальная цена в аптеках на лекарство сегодня. Посетите лучшие интернет-аптеки с быстрой доставкой:

 
  Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
.
Новости медицины и здоровья в мире сегодня:

  • :mrgreen:
  • :neutral:
  • :twisted:
  • :arrow:
  • :shock:
  • :smile:
  • :???:
  • :cool:
  • :evil:
  • :grin:
  • :idea:
  • :oops:
  • :razz:
  • :roll:
  • :wink:
  • :cry:
  • :eek:
  • :lol:
  • :mad:
  • :sad:

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.

Новости медицины.