Наименование: Гливек (Glivec)
Форма выпуска, состав и пачка
Капсулы непрозрачные, светло-желтого или оранжево-желтого цвета, с маркировкой «NVR SH» красными чернилами; содержимое капсул — порошок бело-желтого цвета. 1 капс. иматиниба мезилат 59.75 мг, что соответствует содержанию иматиниба 50 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый.
Капсулы непрозрачные, оранжевого или оранжевого с сероватым оттенком цвета, с маркировкой «NVR SI» красными чернилами; содержимое капсул — порошок бело-желтого цвета. 1 капс. иматиниба мезилат 119.5 мг, что соответствует содержанию иматиниба 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый, железа оксид красный.
Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и с маркировкой «SA» и с риской — на другой стороне. 1 таб. иматиниба мезилат 119.5 мг, что соответствует содержанию иматиниба 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный.
Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и с маркировкой «SL» — на другой. 1 таб. иматиниба мезилат 478 мг, что соответствует содержанию иматиниба 400 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт, ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl( Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у больных с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови заболевших хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры Гливека оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг.
Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.
Всасывание
После приема внутрь биодоступность продукта составляет примерно 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При приеме продукта с пищей с повышенным содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается некординальное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7.4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1.5 ч).
Распределение
Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в некординальной степени — с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После приема одной дозы продукт выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% — с калом и 13% — с мочой). В неизмененном виде выводится в пределах 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). T1/2 иматиниба составляет в пределах 18 ч. При повторных приемах продукта 1 раз /сут фармакокинетические параметры не изменяются, а Css иматиниба превышает исходную в 1.5-2.5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных старше 65 лет Vd увеличивается некординально (на 12%). Для больных с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для больных с массой тела 100 кг — 11.8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы продукта в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. У малышей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается в последствии приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни в последствии повторного приема продукта в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1.7-кратная кумуляция иматиниба. У больных с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При использовании иматиниба у больных с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 20 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции продукта в плазме в 1.5-2.0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку продукт некординально выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и больных с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией продукта и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Показания
впервые выявленный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у малышей и взрослых;
ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у малышей и взрослых;
впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых больных, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), в комбинации с химиотерапией;
рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ у взрослых Ph+ больных, в качестве монотерапии;
миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых больных;
системный мастоцитоз у взрослых больных с неизвестным c-Kit мутационным статусом или при отсутствии D816V c-Kit мутации;
гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых больных;
неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ у взрослых больных;
неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых больных.
Режим дозирования
Препарат надлежит принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сут надлежит принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг надлежит разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, например детям, продукт можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (примерно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл — для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию надлежит принимать внутрь сразу в последствии приготовления.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат надлежит принимать 1 раз/сут. Лечение продуктом проводят до тех пор, пока сберегается клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно увеличение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у больных в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг/сут у больных в фазе акселерации и при бластном кризе.
Такое увеличение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа в последствии 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у малышей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у малышей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у малышей не обязана превышать 600 мг. Суточную дозу продукта можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.
При отсутствии побочных эффектов продукта и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком надлежит прекратить.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.
При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут.
При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно увеличение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых больных рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У заболевших с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут.
При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно увеличение дозы до 400 мг/сут. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек надлежит назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг.
При развитии нежелательных токсических эффектов дозу продукта необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать продукт пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У больных с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком надлежит начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут.
Хотя опыт применения Гливека у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории заболевших терапию продуктом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.
При непереносимости Гливека начальная доза продукта может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена. У больных пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования продукта.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов продукта
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом продукта, терапию надлежит прервать до разрешения ситуации. Потом лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение продуктом надлежит временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5хВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2.5хВГН.
Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут; у малышей — с 340 до 260 мг/м2/сут. Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена продукта или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Гливека 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;
возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у малышей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых больных (начальная доза для взрослых — 400 мг, для малышей- 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл рекомендуется:
Отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл;
возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл надлежит снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл, а потом возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 300 мг (у малышей — 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у малышей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых больных (начальная доза для взрослых — 400 мг, для малышей- 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10 000/мкл в последствии одного и более месяцев лечения рекомендуется:
проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у малышей — 260 мг/м2);
если цитопения сберегается на протяжении 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у малышей — 200 мг/м2);
если цитопения сберегается на протяжении 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20000/мкл; потом возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у малышей — 260 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;
возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл надлежит снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл, а потом возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 400 мг.
Побочное действие
На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений продукта затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных продуктов.
У взрослых и малышей с хроническим миелолейкозом при долгом каждый деньм приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными.
Побочные эффекты были сходными почти у всех заболевших, получавших Гливек по различным показаниям. Однако у больных со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы больных.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом продукта, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купировались. В ходе клинических исследований у больных с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10) иногда (≥1/1000 <1/100), не часто (≥1/10000 <1/1000), очень не часто (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.
Инфекционные заболевания: иногда — сепсис, пневмония1, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; не часто — микозы.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; иногда — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; не часто — гемолитическая анемия.
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; не часто — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение аппетита, пониженный аппетит, увеличение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; не часто — гиперкалиемия, гипомагниемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия, бессонница; иногда — геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром «усталых» ног, тремор, депрессия, тревога, снижение либидо; не часто — повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.
Со стороны органов чувств: часто — отечность век, кровоизлияние в конъюнктиву, синдром сухого глаза, увеличение слезоотделения, конъюнктивит, затуманивание зрения; иногда — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отек, вертиго, шум в ушах, снижение слуха; не часто — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, приливы4, кровоизлияния4; не часто — аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия, гематомы, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, диспноэ, кашель; иногда — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; не часто — плевральная боль, легочный фиброзлегочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6, увеличение активности печеночных ферментов; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; иногда — стоматит, изъязвление полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; не часто — колит, илеус, воспаление кишечника, печеночная недостаточность, некроз печени.
Дерматологические реакции: не часто — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях); часто — припухание суставов; иногда — скованность мышц и суставов; не часто — мышечная слабость, артриты.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — острая почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, сексуальная дисфункция.
Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда — пустулезная сыпь, петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз; не часто — изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).
Аллергические реакции: очень часто — фотосенсибилизация; иногда — крапивница, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; не часто — ангионевротический отек, многоформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона; очень не часто — анафилактический шок.
Прочие: очень часто — задержка жидкости, отеки, высокая утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, увеличение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; иногда — боль в груди, общее недомогание, увеличение концентраций в крови ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ; очень не часто — увеличение уровня амилазы в плазме крови.
Пневмония наиболее часто отмечалась у больных с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
Головная боль наиболее часто отмечалась у больных с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у больных с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).
Приливы наиболее часто отмечались у больных с неоперабельным и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у больных с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
Плевральный выпот чаще отмечался у больных с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).
Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у больных с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
Мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у больных с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
При примененнии Гливека у больных с ХМЛ и неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинической практике, и в ходе клинических исследований у больных с другими заболеваниями отмечались нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), не часто (≥1/1000, <1/1000), очень не часто (<1/10000), в т.ч. между применением продукта и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции больных неизвестен).
Со стороны ЦНС: иногда — отек мозга.
Со стороны органов чувств: не часто — кровоизлияния в стекловидное тело.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — тромбозы/эмболии; не часто — перикардит, тампонада сердца; очень не часто — анфилактический шок.
Со стороны дыхательной системы: иногда — острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: иногда — илеус/кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз, гастроинтестинальная перфорация; не часто — дивертикулит.
Со стороны костно-мышечной системы: не часто — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.
Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у больных с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
Сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.
Противопоказания
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены);
высокая восприимчивость к иматинибу и другим компонентам продукта.
Беременность и лактация
Противопоказано назначение продукта при беременности и в период лактации. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком и как минимум на протяжении 3 месяцев в последствии надлежит использовать эффективные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек надлежит назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу продукта необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать продукт пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Применение при нарушениях функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У больных с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком надлежит начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории заболевших терапию продуктом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.
С осторожностью надлежит назначать Гливек пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек
Особые указания
Лечение
Гливеком надлежит проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми продуктами. При обращении с продуктом надлежит избегать попадания его на кожу и в глаза, также вдыхания порошка продукта. При использовании Гливека рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).
Следует с осторожностью использовать Гливек у больных с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
В связи с тем, что при использовании Гливека в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела больных.
В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, надлежит провести обследование заболевшего и при надобности временно прекратить терапию Гливеком и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.
В некоторых случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.
При использовании продукта отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, хронической сердечной и почечной недостаточностью. Выраженное увеличение уровня трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% больных с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы продукта или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла в пределах 1 недели).
При назначении продукта пациентам с заболеваниями печени надлежит регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Гливека у больных, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение уровня тиреотропного гормона у данной категории больных.
У больных с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются в последствии введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены Гливека. У больных с МДС/МПЗ и повышенным уровнем эозинофилов надлежит проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточный уровень тропонина.
При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии надлежит рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) на протяжении 1-2 недель одновременно с иматинибом. У больных со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались желудочно-кишечные кровотечения и кровоточивость метастатических очагов. Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.
Во время терапии Гливеком и как минимум на протяжении 3 месяцев в последствии надлежит использовать надежные способы контрацепции.
Использование в педиатрии
Опыт лечения Гливеком малышей с ХМЛ в возрасте младше 3 лет ограничен.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия продукта, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки продукта. В одном случае при приеме Гливека в дозе 1200 мг на протяжении 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза из симптомов отмечены: увеличение уровня креатинина в сыворотке 1 степени, асцит 2 степени, увеличение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3 степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог в последствии приема Гливека в дозе 1600 мг /сут на протяжении 6 дней. После временного прекращения терапии продуктом данные явления исчезали.
Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном использовании Гливека с продуктами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) , возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном использовании Гливека с продуктами — ингибиторами изоферментов CYP3A4.
Напротив, одновременное применение продуктов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или продуктов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном использовании иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном использовании Гливека и продуктов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид). Гливек может увеличивать сывороточные концентрации прочих веществ, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы). Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном использовании с варфарином.
При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком, также при изменении режима дозирования Гливека. Альтернативно надлежит рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
При комбинации Гливека с химиотерапевтическими продуктами в больших дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, надлежит предусмотреть контроль функции печени. In vitro Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.
При использовании Гливеа в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Cmax и AUC примерно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов продуктов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном использовании с Гливеком, не требуется изменения режима дозирования. In vitro Гливек ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном использовании Гливека и парацетамола.
Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека вместе парацетамолом/ацетаминофеном.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°C. Период годности — 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Гливек (Glivec)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Гливек (Glivec)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
