Наименование: ЛЕФНО® , Кусум
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Лефлуномид — иммуномодулирующее средство изоксазолового ряда. Он блокирует синтез пиримидина путем обратимого ингибирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы, за счет чего оказывает антипролиферативное воздействие на активированные лимфоциты, которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который считается аутоиммунным Т-клеточно-опосредованным заболеванием.
Фармакокинетика. Абсорбция не зависит от приема пищи и составляет 82–95%.
Период достижения стабильной концентрации лекарства в плазме крови составляет приблизительно 2 мес при ежедневном приеме (при условии, что в начале лечения не используется ударная дозировка). Лефлуномид путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связана практически вся активность лефлуномида и который считается единственным меченым метаболитом, выявленным в плазме крови, моче, кале.
Неизмененный лефлуномид появляется в плазме крови в очень небольших концентрациях.
Клинический результат лекарства линейно связан с концентрацией А771 726 в плазме крови и суточной дозой лефлуномида. При использовании в дозе 20 мг/сут средняя концентрация А771 726 в плазме крови составляла 35 мкг/мл. Концентрация лекарства в плазме крови при многократном приеме превышает таковую при однократном в 33–35 раз.
В плазме крови А771 726 интенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771 726 составляет около 0,62%.
Метаболическая трансформация лефлуномида в А771 726 и дальнейший метаболизм А771 726 не контролируются любым одним определенным ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях.
Выведение А771 726 происходит медленно (клиренс ≈31 мл/г). Т½ у заболевших составляет где-то 2 нед. Выводится в равной степени с мочой (в виде глюкуронидов — производных лефлуномида, оксаниловой кислоты — производного А771 726) и с калом — в неизмененном виде.
Пероральное введение больному суспензии активированного угля или колестирамина существенно ускоряет и увеличивает выведение А771 726. Считают, что подобный результат появляется благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции.
Согласно результатам исследований, колестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 ч, снижал уровни A771 726 в плазме крови приблизительно на 40% через 24 ч и на 49–65% — 48 ч.
Показано, что использование активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г каждые 6 ч в течение 24 ч) уменьшает концентрацию активного метаболита A771 726 в плазме крови на 37% через 24 ч и на 48% — через 48 ч.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 20 мг блистер, №30
№ UA/6367/01/02 от 28.04.2012 до 28.04.2017
Показания
активная фаза ревматоидного артрита у взрослых пациентов; активная фаза псориатического артрита.
Недавно применное или одновременное лечение гепато- или гематотоксичными болезнь-модифицирующими антиревматическими средствами (БМАРС) (в частности метотрексатом) может приводить к повышению риска появления серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом надлежит тщательно взвешивать с учетом аспекта пользы/риска.
Кроме этого, переход с лефлуномида на другой БМАРС без последующей процедуры выведения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) также может повышать риск появления серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.
Применение
лефлуномид прописывают как БМАРС. Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист с опытом терапии ревматоидного и псориатического артрита.
Одновременно и с одинаковой периодичностью надлежит контролировать уровень АлАТ или глютамопируваттрансферазы (ГПТС) плазмы крови, выполнять развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов:
- до начала применения лефлуномида;
- 1 раз в 2 нед в течение 6 мес лечения;
- 1 раз в 8 нед после проведения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лечение лефлуномидом начинается с насыщающей дозировки, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Далее предлогается поддерживающая дозировка, которая составляет при ревматоидном артрите 20 мг 1 раз в сутки. Если поддерживающая дозировка 20 мг плохо переносится пациентом, дозу возможно понизить до 10 мг 1 раз в сутки.
При необходимости применения лекарства в дозе 10 мг надлежит принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.
Рекомендуемая поддерживающая дозировка для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Терапевтический результат начинает проявляться через 4–6 нед от начала лечения и может усиливаться в течение 4–6 мес. В основном, препарат надлежит принимать длительное время.
Таблетки надлежит глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.
Противопоказания
повышенная чувствительность к лефлуномиду (особенно в анамнезе в сочетании с синдромом Стивенса — Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, полиформной эритемой) или к другим компонентам лекарства.
Нарушение функции печени.
Тяжелые иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД).
Выраженные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин, не связанных с ревматоидным или псориатическим артритом.
Инфекции с тяжелым течением.
Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за небольшого опыта клинических наблюдений в этой группе заболевших).
Тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме).
Побочные эффекты
классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения.
В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.
Инфекции и инвазии: редко — тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе случаи с летальным исходом).
Как и другие иммуносупрессоры, лефлуномид может повышать чувствительность заболевших к различного рода инфекциям, включая оппортунистические.
Таким образом, может возрасти риск развития инфекций, например ринита, бронхита и пневмонии.
Доброкачественные, злокачественные новообразования и неспецифические заболевания (кисты и полипы).
При использовании некоторых иммуносупрессоров повышается риск появления злокачественных новообразований, например лимфопролиферативных.
Со стороны крови: часто — лейкопения (лейкоциты <2 г/л); редко — анемия, тромбоцитопения; редко — панцитопения, лейкопения (лейкоциты >2 г/л), эозинофилия; очень редко — агранулоцитоз.
Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с высшей степенью риска гематологических эффектов.
Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции легкой степени; очень редко — анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит (включая кожный некротизирующий васкулит).
Со стороны обмена веществ: часто — повышение уровня КФК; редко — гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко — повышение уровня ЛДГ; неизвестно (включая единичные сообщения) — снижение содержания мочевой кислоты.
Психические нарушения: редко — тревожное состояние.
Со стороны нервной системы: часто — парестезии, головная боль, головокружение; очень редко — периферические нейропатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — умеренное повышение АД; редко — значительное повышение АД.
Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальная пневмония (в том числе случаи с летальным исходом).
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, поражения слизистой оболочки ротовой полости (стоматит, язвы); редко — нарушение вкуса; очень редко — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных трансаминаз (особенно АлАТ), реже — повышение уровня гамма-глутатионтрансферазы и ЩФ, гипербилирубинемия; редко — гепатит, желтуха, холестаз; очень редко — тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность или острый некроз печени (в том числе случаи с летальным исходом).
Со стороны кожи и ее придатков: часто — повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи; редко — крапивница; очень редко — полиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — тендосиновит; редко — разрыв сухожилий.
Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно — почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: неизвестно (включая единичные сообщения) — уменьшение количества и подвижности сперматозоидов (обратимое).
Общие нарушения: часто — анорексия, потеря массы тела (в основном, незначительная), астения.
Активный метаболит лефлуномида, А771 726, характеризуется длительным T½, который зачастую составляет от 1 до 4 нед. При возникновении тяжелых побочных эффектов лефлуномида или если нужно быстрое выведение А771 726 по другим причинам, надлежит проводить процедуру элиминации, описанную в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Процедуру возможно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции вроде синдрома Стивенса — Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательно.
Особые указания
не предлогается одновременное использование гепато- или гематотоксичных БМАРС (в частности метотрексата).
Активный метаболит лефлуномида, A771 726, имеет длительный T½, который, в основном, составляет от 1 до 4 нед. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты (в частности гепатотоксические, гематотоксические или аллергические реакции, см.ниже) даже в том случае, если лечение лефлуномидом приостановлено. Таким образом, при возникновении таких токсических явлений или по любой другой причине надлежит провести процедуру выведения. Эту процедуру возможно повторять в зависимости от клинических потребностей.
Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия в случае желательной или незапланированной беременности приведены в разделе Беременность.
Реакции со стороны печени. Сообщалось о нечастых случаях тяжелой формы повреждения печени, включая таковые с летальным исходом, которые регистрировали во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникало в течение первых 6 мес лечения. Часто отмечено одновременное лечение иными гепатотоксичными лекарственными средствами. Является целесообразным осуществление мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.
Уровень АлАТ (ГПТС) надлежит проверять перед началом применения лефлуномида, а также с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 нед), в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после его окончания.
При повышении уровня АлАТ (ГПТС) в 2–3 раза выше верхней границы нормы надлежит рассматривать возможность снижения дозировки с 20 до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровня АлАТ (ГПТС) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы продолжается или если происходит повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, то прием лефлуномида надлежит прекратить и начать процедуру выведения. Предлогается продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлуномидом до нормализации уровня печеночных ферментов.
В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов предлогается избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.
Гематологические реакции. Вместе с контролем уровня АлАТ, перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 нед в течение первых 6 мес терапии и 1 раз в 8 нед после ее окончания предлогается проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов.
У пациентов с изначально существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у заболевших с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском развития угнетения функции костного мозга существует увеличенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов надлежит рассматривать возможность выведения с целью снижения уровня A771 726 в плазме крови.
В случае появления тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием лекарства и любое одновременное миелосупрессивное лечение нужно прекращать и начинать процедуру выведения лефлуномида.
Переход на другие методы лечения. Поскольку лефлуномид на долгое время остается в организме, переход на другой БМАРС (в частности метотрексат) без проведения процедуры выведения может увеличить вероятность появления дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (то имеется кинетического взаимодействия, токсического действия на органы).
Также недавно перенесенное лечение гепато- или гематотоксичными лекарственными средствами (в частности метотрексатом) может приводить к усилению побочных действий; таким образом, начало лечения лефлуномидом нужно тщательно взвешивать с учетом аспекта пользы/риска, а на начальном этапе после перехода предлогается внимательный мониторинг.
Со стороны кожи. В случае язвенного стоматита прием лефлуномида надлежит прекратить.
Сообщалось об очень нечастых случаях синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, лечившихся лефлуномидом. Как только появляются реакции со стороны кожи и/или слизистой оболочки, которые дают повод для подозрения развития таких тяжелых реакций, прием лекарства Лефно и любых других лекарственных средств, которые предположительно могут быть связаны с возникновением таких реакций, надлежит прекратить и срочно начать процедуру вывода лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение, а повторное использование лефлуномида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Инфекционные заболевания. Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномиду, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае появления тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний могут потребоваться приостановка лечения лефлуномидом и проведение процедуры выведения.
Сообщалось о нечастых случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии у пациентов, получавших лефлуномид вместе с иными иммуносупрессивными средствами.
Пациенты с туберкулиновой реактивностью должны подлежать тщательному мониторингу из-за риска реактивации туберкулеза.
Со стороны дыхательной системы. Сообщалось об интерстициальном легочном процессе при лечении лефлуномидом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Интерстициальный легочный процесс представляет собой потенциально летальное расстройство, которое может возникать в острой форме во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и затрудненное дыхание, могут быть причиной прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.
АД. АД надлежит контролировать перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.
Период «ожидания»
Возможно ожидать, что концентрация А771 726 в плазме крови будет >0,02 мг/л в течение длительного периода. Является, что его концентрация снижается до уровня <0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
Впервые концентрацию А771 726 в плазме крови измеряют по истечении 2-летнего периода ожидания.
Повторно концентрацию А771 726 в плазме крови определяют как минимум через 14 дней. Если оба значения <0,02 мг/л, не ожидается тератогенного риска.
Процедура элиминации (выведение)
После прекращения лечения лефлуномидом прописывают:
- колестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;
- как альтернативу — перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимать 4 раза в сутки в течение 11 дней.
Длительность процедуры может меняться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Независимо от выбранного способа элиминации лекарства к моменту оплодотворения надлежит дважды, с интервалом не менее 14 дней, определять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771 726 <0,02 мг/л. Женщинам репродуктивного возраста надлежит сообщить, что перед наступлением беременности нужно переждать 2 года после отмены лекарства. Если период ожидания где-то 2 года при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, то нужно рекомендовать проведение процедуры элиминации.
И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период элиминации. Предлогается применять альтернативные методы контрацепции.
Репродукция (рекомендации для мужчин). Пациентам мужского пола надлежит осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Также во время лечения лефлуномидом надлежит обеспечивать надежную контрацепцию.
Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчины нет, но для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать отцом, надлежит рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 сут или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 сут.
В любом случае сначала определяют концентрацию A771 726 в плазме крови. После этого концентрацию A771 726 в плазме крови надлежит повторно измерять минимум через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме крови <0,02 мг/л, а также после периода ожидания по крайней мере 3 мес, риск токсического действия на плод очень низкий.
Пациенты приклонного возраста. Для пациентов в возрасте старше 65 лет нет необходимости в коррекции дозировки.
Лактоза. В состав лекарства входит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не надлежит принимать этот препарат.
Крахмал кукурузный. В состав лекарства входит крахмал кукурузный, поэтому его не надлежит назначать больным целиакией (глютеновая энтеропатия).
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. В случае появления такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться возможность пациента концентрировать внимание и адекватно реагировать. В подобных случаях пациенту надлежит воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.
Использование в период беременности и кормления грудью. Беременность. Имеется подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида, А771 726, вызывает тяжелые дефекты развития плода при использовании лекарства в период беременности.
Препарат противопоказан в период беременности!
Не прописывают женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежной контрацепции в период лечения или после него при условии, что уровень активного метаболита составляет >0,02 мг/мл.
Женщинам репродуктивного возраста надлежит применять эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) или до 11 дней после окончания лечения.
Нужно исключить беременность перед началом лечения лефлуномидом!
Больную надлежит предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна срочно сообщить об этом врачу для установления беременности. Если тест окажется положительным, врач должен взвесить риск, которому может подвергнуться беременная, принимая препарат, и сообщить об этом пациентке. При первой задержке месячных вероятно понизить риск для плода в связи с приемом лефлуномида путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) лефлуномида с целью максимального снижения возможного токсического воздействия А771 726 на плод (концентрация А771 726 <0,02 мг/л является связанной с минимальным риском для плода).
Лактация. Лефлуномид и его метаболиты могут попадать в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлуномида.
Дети. Препарат не прописывают детям (эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).
Взаимодействия
усиление побочных явлений вероятно в случаях недавнего предшествующего, а также одновременного с Лефно применения гепато- или гематотоксичных препаратов, а также при приеме этих препаратов после лечения без учета периода, необходимого для полной элиминации лекарства из организма. Таким образом, на начальном этапе после перехода предлогается осуществление более тщательного мониторинга уровня печеночных ферментов и гематологических параметров.
Использование колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации активного метаболита лефлуномида. Является, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771 726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
При одновременном использовании лефлуномида (в дозе 10–20 мг/сут) с метотрексатом (в дозе 10–25 мг/нед) отмечали повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза.
Предлогается, чтобы пациенты, которые принимают лефлуномид, не получали лечение колестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771 726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Является, что механизм этого явления обусловлен приостановлением печеночного метаболического цикла и/или желудочно-кишечным диализом A771 726.
Пациенты, которые получали лечение лекарствами группы НПВП и/или ГКС до начала лечения препаратом Лефно, могут продолжать их прием одновременно с Лефно.
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны.
При одновременном использовании лефлуномида и метотрексата отмечают повышение уровня печеночных ферментов.
Имеются сообщения об увеличении протромбинового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином.
Назначение лефлуномида одновременно с противомалярийными лекарствами, которые используют для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), лекарствами золота (перорально или в/м), D-пеницилламином, азатиоприном и иными иммуносупрессивными лекарствами (циклоспорин, метотрексат), до сих пор изучено недостаточно.
Данные о несовместимости лефлуномида с иными лекарствами отсутствуют.
Исследования in vitro свидетельствуют, что A771 726 ингибирует активность цитохрома P450 2C9 (CYP 2C9). При одновременном использовании лефлуномида и НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9, влияния на безопасность не зафиксировано. Предлогается принятие мер безопасности в случае, когда лефлуномид принимают со средствами (отличными от НПВП), которые метаболизируются CYP 2C9, такими как фенитоин, толбутамид, варфарин и фенпрокумон.
Вакцинация. Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период приема лефлуномида нет, но вакцинация живыми вакцинами не предлогается. Длительный T½ лекарства требует определения сроков, когда использование живой вакцины может быть разрешено после прекращения лечения лефлуномидом.
Передозировка
симптомы: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, рост биохимических показателей функции печени, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.
Лечение: предлогается для ускорения выведения (элиминации) лекарства из организма употреблять перорально колестирамин или активированный уголь. Длительность терапии определяется индивидуально в зависимости от клинической картины.
Процедуру элиминации возможно повторять при наличии клинических показаний.
Нет необходимости в проведении гемодиализа или хронического перитонеального диализа, поскольку в исследованиях показано, что первичный метаболит лефлуномида А771 726 не диализируется.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре невыше 25°C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
