Наименование: ЛИПРИМАР® , Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Липримар представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин считается ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — ранний этап биосинтеза ХС, который ограничивает скорость его образования.
Липримар — это селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стеролов, включая ХС. ХС и ТГ циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП, ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП и ЛПОНП. ТГ и ХС в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются с ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В (aпo B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни ХС ЛПВП связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
В экспериментальных моделях у животных Липримар понижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП. Липримар также понижает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Липримар понижает уровень ХС ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то имеется группы лиц, которые редко отвечают на лечение иными гиполипидемическими лекарственными средствами.
Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и aпo B (мембранный комплекс для ХС ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом сниженные уровни ХС ЛПВП (и его транспортного комплекса — апо A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.
Липримар понижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Липримар также понижает уровень ХС ЛПОНП и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина A-1. Липримар понижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо В, ТГ и ХС ЛПНВП, а также увеличивет уровень ХС ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Липримар понижает ХС ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные ХС и ТГ, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут приводить к развитию атеросклероза. Повышенные уровни ТГ в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС. Последовательно не доказано, что общий уровень ТГ в плазме крови как таковой считается независимым фактором риска для развития ИБС. Кроме того, не установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.
Липримар, как и его некоторые метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Основным местом действия аторвастатина считается печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Дозировка лекарства, в отличие от его системной концентрации, лучше коррелирует со снижением уровня ХС ЛПНП. Индивидуальный подбор дозировки лекарства надлежит осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. Использование).
Фармакокинетика
Всасывание. Липримар быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает Сmax в плазме крови через 1–2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе лекарства Липримар. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходящее лекарственное средство) составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 30%. Низкую системную доступность лекарства связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища понижает скорость и степень абсорбции лекарственного лекарства где-то на 25 и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП считается подобным независимо от того, принимают Липримар с пищей или отдельно. При использовании аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (где-то на 30% для Cmax и AUC), чем при приеме утром. Но снижение уровня ХС ЛПНП считается одинаковым независимо от времени приема лекарства (см. Использование).
Распределение. Средний объем распределения лекарства Липримар составляет около 381 л. Более 98% лекарства связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которое составляет около 0,25, свидетельствует о плохом проникновении лекарства в эритроциты. На основании наблюдений у крыс отмечено, что Липримар способен проникать в грудное молоко (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Использование в период беременности или кормления грудью и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Метаболизм. Липримар интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом Липримар. Около 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма лекарства Липримар цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями лекарства Липримар в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Экскреция. Липримар и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, но этот препарат, очевидно, не подлежит кишечно-печеночной рециркуляции. Средний Т½ лекарства Липримар из плазмы крови человека составляет около 14 ч, но период полуснижения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20–30 ч из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема лекарства с мочой выводится менее 2% дозировки.
Популяции заболевших
Пациенты приклонного возраста. Концентрация лекарства Липримар в плазме крови выше (около 40% — для Cmax и 30% — для AUC) у здоровых пациентов приклонного возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при использовании любой дозировки лекарства у пациентов приклонного возраста по сравнению с молодыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.
Пол. Концентрация лекарства Липримар в плазме крови женщин отличается от таковой мужчин (где-то на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Но нет клинически значимого различия в снижении уровня ХС ЛПНП при использовании лекарства Липримар у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрацию лекарства Липримар в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекции дозировки лекарства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Использование, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемодиализ. Тем не менее что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследований не проводили, считается, что гемодиализ не увеличивет значительным образом клиренс лекарства Липримар, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрация лекарства Липримар в плазме крови заметно выше у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Значение показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлд-Пью значения Cmax и AUC повышаются где-то 16- и 11-кратно соответственно (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Таблица 1Воздействие одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина
&Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (то имеется 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в процентах изменения, представляют собой разницу, выраженную в процентах, относительно показателей при использовании аторвастатина отдельно (то имеется 0% = без изменения).
#Для получения информации о клинической значимости см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
*Сообщалось о большем увеличении AUC (до 2,5 раза) и/или Cmax (до 71%) при избыточном употреблении грейпфрутового сока (750 мл — 1,2 л/сут или более).
**Единичный образец, взятый через 8–16 ч после приема лекарства.
†Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина предлогается одновременное использование аторвастатина с рифампином, поскольку показано, что отсроченное использование аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
‡Дозировка комбинации препаратов саквинавир+ ритонавир в этом исследовании не считается клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при использовании в клинических условиях, возможно, будет выше, чем выявленное в этом исследовании. Поэтому надлежит с осторожностью использовать препарат в самой низкой необходимой дозе.
Таблица 2Воздействие аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств
— норэтистерон 1 мг
— этинилэстрадиол 35 мкг
↑28
↑19
↑23
↑30
Для получения информации о клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, №30, №100
Прочие ингредиенты: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри YS-1-7040 белый, воск канделильский, эмульсия симетикона.
№ UA/2377/01/04 от 27.06.2014 до 27.06.2019
табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, №30, №100
Прочие ингредиенты: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри YS-1-7040 белый, воск канделильский, эмульсия симетикона.
№ UA/2377/01/01 от 27.06.2014 до 27.06.2019
табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри YS-1-7040 белый, воск канделильский, эмульсия симетикона.
№ UA/2377/01/02 от 27.06.2014 до 27.06.2019
табл. п/плен. оболочкой 80 мг блистер, №30
Прочие ингредиенты: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, опадри YS-1-7040 белый, эмульсия симетикона.
№ UA/2377/01/03 от 27.06.2014 до 27.06.2019
Показания
профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Для взрослых пациентов без клинически выраженной ИБС, однако с несколькими факторами риска ее развития, такими как возраст, курение, АГ, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, Липримар показан для:
- снижения риска появления инфаркта миокарда;
- снижения риска появления инсульта;
- снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.
Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, однако с несколькими факторами риска ее развития, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или АГ, препарат Липримар показан для:
- снижения риска появления инфаркта миокарда;
- снижения риска появления инсульта.
Для пациентов с клинически выраженной ИБС Липримар показан для:
- снижения риска появления нелетального инфаркта миокарда;
- снижения риска появления летального и нелетального инсульта;
- снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
- снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
- снижения риска появления стенокардии.
Гиперлипидемия:
- как дополнения к диете, чтобы понизить повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП, апо В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);
- как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в плазме крови (тип IV по классификации Фредриксона);
- для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно хорошо;
- для снижения общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в виде дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (в частности аферез ЛПНП), или если такие методы недоступны;
- как дополнение к диете для снижения уровней общего ХС, ХС ЛПНП и апоВ у мальчиков, а также девочек после начала менструаций в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:
a) ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл или
б) ХС ЛПНП ≥160 мг/дл и:
- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
- два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний отмечают у пациента детского возраста.
Применение
гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Липримар составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, у которых требуется значительное снижение уровня ХС ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз лекарства Липримар находится в пределах 10–80 мг 1 раз в сутки. Препарат возможно принимать в разовой дозе в любое время и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозировки лекарства Липримар надлежит подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозировки лекарства Липримар надлежит проконтролировать уровни липидов в течение периода 2–4 нед и соответствующим образом корректировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет). Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Липримар составляет 10 мг/сут; наибольшая рекомендуемая дозировка — 20 мг/сут (дозировки лекарства, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовали). Дозировки лекарства надлежит подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Коррекцию дозировки надлежит проводить с интервалом 4 нед или больше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Дозировка лекарства Липримар для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10–80 мг/сут. Липримар надлежит использовать в роли дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (в частности аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы недоступны.
Одновременная гиполипидемическая терапия. Липримар возможно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов надлежит в целом использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при использовании лекарства Липримар; следовательно, нет необходимости в коррекции дозировки лекарства для пациентов с нарушением функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Фармакокинетика).
Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Надлежит избегать применения лекарства Липримар у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Липримар надлежит с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир и использовать в минимальной необходимой дозе. У заболевших, принимающих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, которые применяли комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу лекарства Липримар надлежит ограничить дозой 20 мг, а также предлогается проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозировки лекарства Липримар. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Липримар надлежит ограничить дозой до 40 мг, а также предлогается проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозировки лекарства Липримар (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Противопоказания
активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
Побочные эффекты
в связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту появления нежелательных реакций, выявляемых в ходе клинических исследований лекарственного лекарства, запрещено напрямую сравнивать с показателями, полученными в ходе клинических исследований другого лекарства, и они могут не отражать частоты, которую выявляют в клинической практике.
В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования лекарства Липримар среди 16 066 пациентов (8755 получали Липримар и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10 лет–93 года, 39% женщин, 91% представителей европеоидной расы, 3% — негроидной расы, 2% — монголоидной расы, 4% — других) с медианой лечения, которая составила 53 нед, 9,7% пациентов, получавших Липримар, и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили использование лекарства из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом. Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Липримар, которые приводили к прекращению применения лекарства и отмечались с частотой выше, чем в группе плацебо, были миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение уровня АлАТ (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).
У пациентов, получавших лечение препаратом Липримар в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), чаще отмечали такие нежелательные реакции (частота случаев ≥2% и выше, чем в группе плацебо) независимо от причинной связи: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).
В табл. 3 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или более и с частотой выше, чем в группах плацебо, у пациентов, получавших лечение препаратом Липримар (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.
Таблица 3Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2% пациентов и более, получавших лечение препаратом Липримар в любой дозе и с частотой, выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (относительное количество пациентов)
*Нежелательная реакция >2% в любой дозе более чем плацебо.
К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:
общие нарушения: недомогание, пирексия;
со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;
со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложнена разрывом сухожилия);
со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени (ФПП), повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;
со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;
со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;
со стороны кожи и ее придатков: крапивница;
со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;
со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах;
со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;
со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Частоту появления побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).
Нарушение функции нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко — периферические нейропатии.
Нарушение функции пищеварительной системы: часто — запор; нечасто — панкреатит, рвота.
Нарушение функции костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в суставах, боль в спине; редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз.
Общие нарушения: нечасто — астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.
Нарушение метаболизма и питания: нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Нарушение функции печени и желчного пузыря: очень редко — печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и соединительной ткани: кожные высыпания, зуд, алопеция; редко — ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в горле и гортани.
Расстройства системы крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.
Расстройства иммунной системы: часто — аллергические реакции; очень редко — анафилаксия.
Расстройства органа зрения: нечасто — затуманивание зрения.
Изменения результатов лабораторных анализов: часто — отклонения результатов ФПП, повышение активности КФК в крови; нечасто — положительный эффект анализа на содержание лейкоцитов в моче.
Как и при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, отмечали повышение активности трансаминаз в плазме крови. Эти изменения зачастую были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз плазмы крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) отмечали у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.
У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, отмечали повышали активности креатинкиназы в плазме крови, которая более чем в 3 раза превышала верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, отмечали уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.
Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.
В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19% женщин; 94,6% представителей европеоидной расы, 2,6% — негроидной расы, 1,5% — южноазиатского происхождения и 1,3% — смешанного происхождения/других), получавших лечение Липримаром в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости лекарства группы пациентов, получавших Липримар, был сравним с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.
В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39–77 лет, 32% женщин; 94,3% представителей европеоидной расы, 2,4% — южноазиатского происхождения, 2,3% — афрокарибского происхождения и 1% других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение препаратом Липримар в дозе 10 мг/сут (n=1428) или плацебо (n=1410), не выявлено разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось.
В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), которое включало 10 001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19% женщин; 94,1% представителей европеоидной расы, 2,9% — негроидной расы, 1,0% — монголоидной расы и 2,0% — других) с клинически выраженной ИБС, получавших Липримар в дозе 10 мг/сут (n=5006) или Липримар в дозе 80 мг/сут (n=4995), отмечали более серьезные нежелательные реакции и случаи отмены лекарства из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозировки аторвастатина (92; 1,8%; 497; 9,9% соответственно) по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозировки лекарства (69; 1,4%; 404; 8,1% соответственно) в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Устойчивое повышение уровня трансаминаз (в ≥3 раза выше верхней границы нормы диапазона, 2 раза в течении 4–10 дней) отмечали у 62 (1,3%) пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2%) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение КФК (в ≥10 раз выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, однако выше в группе пациентов, получавших высокие дозировки аторвастатина (13; 0,3%) по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозировки аторвастатина (6; 0,1%).
В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26–80 лет, 19% женщин; 99,3% представителей европеоидной расы, 0,4% — монголоидной расы, 0,3% — негроидной расы и 0,04% — других), которые получали Липримар в дозе 80 мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг/сут (n=4449), не выявлено отличий в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.
В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), которое включало 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40% женщин; 93,3% представителей европеоидной расы, 3,0% — негроидной расы, 0,6% — монголоидной расы и 3,1% — других) без клинически выраженной ИБС, однако с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (TИA) в течение предыдущих 6 мес, получавших Липримар в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366) в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года, отмечали более высокую частоту случаев устойчивого повышения уровня печеночных трансаминаз (в ≥3 раза выше верхней границы нормы диапазона 2 раза в течении 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9%), по сравнению с группой плацебо (0,1%). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) отмечали редко, однако чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет зарегистрирован в роли нежелательной реакции у 144 пациентов (6,1%) в группе получавших аторвастатин и у 89 пациентов (3,8%) группы плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При post-hoc анализе продемонстрировано, что Липримар в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218/2365; 9,2% против 274/2366; 11,6%) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55/2365; 2,3% против 33/2366; 1,4%) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной между группами (17 случаев в группе лекарства Липримар по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была существенно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта) по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что у пациентов, которые вошли в исследования с геморрагическим инсультом в анамнезе, развился увеличенный риск геморрагического инсульта (7 (16%) Липримар по сравнению с 2 (4%) плацебо).
Значимых различий между группами лечения по летальности пациентов по всем причинам не выявлено: 216 (9,1%) в группе получавших Липримар в дозе 80 мг/сут против 211 (8,9%) в группе плацебо. Часть пациентов, умерших вследствие сердечно-сосудистой патологии, была по численности меньше в группе пациентов, получавших Липримар в дозе 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Часть пациентов, умерших не из-за сердечно-сосудистой патологии, была количественно больше в группе пациентов, получавших Липримар в дозе 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).
Опыт пострегистрационного применения лекарства. В течение пострегистрационного применения лекарства Липримар выявлены нижеприведенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакции сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда вероятно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарства.
К нежелательным реакциям, связанным с лечением Липримаром, зарегистрированным после выхода лекарства на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Получены редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (в частности потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при использовании всех статинов. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов с разным временем до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составила 3 нед).
При использовании некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно во время длительного лечения.
Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях.
Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушение функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).
Нарушение метаболизма и питания: увеличение массы тела.
Нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.
Нарушения со стороны ЖКТ: боль в животе.
Стороны органа слуха и лабиринта: шум в ушах.
Кожа и подкожная ткань: крапивница.
Нарушение функции костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.
Общие нарушения: боль в груди, периферические отеки, недомогание, усталость.
Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АлАТ, повышение активности КФК крови.
Дети (в возрасте 10–17 лет). Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков, а также у девушек после начала менструаций (n=140; 31% женского пола; 92% представителей европеоидной расы, 1,6% — негроидной расы, 1,6% — монголоидной расы и 4,8% — других этнических групп), профиль безопасности и переносимости лекарства Липримар в дозе 10–20 мг/сут был в целом подобен таковому плацебо (см. Использование, Дети).
Особые указания
скелетные мышцы Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при использовании лекарства Липримар и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Таким пациентам требуется более тщательный мониторинг для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.
Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное использование высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными лекарствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (в частности кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), увеличивет риск миопатии/рабдомиолиза.
Поступали редкие сообщения о случаях ИОНМ — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и увеличенный уровень креатинкиназы в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; при мышечной биопсии определяется некротизирующая миопатия без значительного воспаления; при использовании иммуносупрессивных средств зафиксирована положительная динамика.
Возможность развития миопатии надлежит рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам надлежит рекомендовать срочно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры тела, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема лекарства Липримар. Лечение препаратом надлежит прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.
Риск миопатии во время лечения лекарствами этого класса повышается при одновременном использовании циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир+ ритонавир, лопинавир+ ритонавир, типранавир+ ритонавир, дарунавир+ ритонавир, фосампренавир и фосампренавир+ ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врач, который рассматривает возможность комбинации лекарства Липримар и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир+ ритонавир, лопинавир+ ритонавир, дарунавир+ ритонавир, фосампренавира, фосампренавир+ ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих доз ниацина, должен тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также мониторить состояние пациентов по любым признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальные месяцы терапии и в течение любого из периодов титрования дозировки какого-либо из препаратов. Надлежит рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными лекарствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.
Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном использовании аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином надлежит назначать пациентам с осторожностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Терапию препаратом Липримар надлежит временно или полностью прекратить у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (в частности тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени. Установлено, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Устойчивое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или более) уровня плазменных трансаминаз отмечали у 0,7% пациентов, получавших Липримар ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3% для доз лекарства 10; 20; 40 и 80 мг соответственно.
Во время клинических исследований лекарства у 1 пациента развилась желтуха. Повышенные показатели ФПП у других пациентов не были связаны с желтухой или иными клиническими признаками и симптомами. После снижения дозировки, перерыва в использовании лекарства или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до применения лекарства или где-то до этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей ФПП продолжали лечение препаратом Липримар в низших дозах.
Перед тем как начинать терапию препаратом Липримар, предлогается получить результаты лабораторных анализов показателей ферментов печени и провести повторный анализ в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой при использовании лекарства Липримар надлежит срочно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не надлежит повторно начинать лечение препаратом.
Липримар надлежит с осторожностью назначать пациентам, употребляющим значительное количество алкоголя, и/или с наличием в анамнезе заболевания печени. Липримар противопоказан при активном заболевании печени или устойчивом повышении активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови до еды при использовании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и лекарства Липримар.
Статины препятствуют синтезу ХС и теоретически могут уменьшать секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Липримар не уменьшает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Воздействие статинов на оплодотворяющую возможность спермы не изучали у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще влияет ли на систему половые железы — гипофиз — гипоталамус у женщин в предменопаузальный период. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании группы статинов с лекарственными лекарствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Использование у пациентов с недавними случаями инсульта или ТИА. При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого снижения уровня ХС), во время которого Липримар в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли у 4731 пациента без ИБС, у которых в анамнезе отмечали инсульт или ТИА в течение предыдущих 6 мес, выявлена большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Липримар в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4% в группе плацебо; СР: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была существенно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38; 1,6%), по сравнению с группой плацебо (16; 0,7%). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в обследование, были связаны с высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Среди 39 828 пациентов, получавших Липримар в клинических исследованиях, 15 813 (40%) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) — в возрасте старше 75 лет. Не выявлено общего различия в безопасности и эффективности лекарства между этими пациентами и пациентами более младшего возраста, так же как не зарегистрировано различий в ответе на лечение у пациентов приклонного возраста и молодых пациентов согласно данным других клинических исследований, но запрещено исключать большую чувствительность некоторых пациентов старшего возраста. Поскольку старший возраст (65 лет) считается фактором предрасположенности к миопатии, надлежит с осторожностью назначать Липримар лицам приклонного возраста.
Печеночная недостаточность. Липримар противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
До начала лечения. Аторвастатин надлежит с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, надлежит определять уровень КФК при:
- нарушении функции почек;
- гипофункции щитовидной железы;
- наследственных нарушениях мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении большого количества алкоголя.
Для пациентов приклонного возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий надлежит оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.
Повышение уровня лекарства в плазме крови, вероятно, в частности, при взаимодействии и использовании у особых популяций пациентов, в том числе с наследственными болезнями.
В таких случаях предлогается оценивать соотношение риска и вероятной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК существенно повышен (превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), лечение начинать не надлежит.
Измерение уровня КФК. Уровень креатинкиназы не надлежит определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может осложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне отмечено значительное повышение уровня КФК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5–7 дней нужно провести повторное определение для подтверждения результата.
Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости срочно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином нужно определить уровень КФК у этого пациента. Если уровень креатинкиназы существенно повышен (превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), лечение надлежит прекратить.
Целесообразность прекращения лечения надлежит также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает 5-кратного превышения верхней границы нормы, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.
После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК возможно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативными статинами при минимальной вероятной дозе лекарства и тщательном наблюдении за состоянием пациента.
Лечение аторвастатином нужно прекратить, если выявлено клинически значимое повышение уровня КФК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).
Одновременное использование с иными лекарственными лекарствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном использовании аторвастатина с некоторыми лекарственными лекарствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном использовании с гемфиброзилом и иными производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск появления миопатии. Если вероятно, надлежит использовать другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.
Если нужно проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими лекарствами, надлежит тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, предлогается снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 надлежит рассмотреть возможность применения низкой начальной дозировки аторвастатина. Также предлогается проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Не предлогается одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.
Интерстициальное заболевание легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких. К проявлениям этого заболевания возможно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае появления подозрения на интерстициальную болезнь легких надлежит прекратить лечение статинами.
Наполнители. В состав лекарства Липримар входит лактоза. Этот препарат не надлежит принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодифицирующими лекарствами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со существенно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия предлогается как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей употребление насыщенных жиров и ХС, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ИБС или несколькими факторами риска развития ИБС прием лекарства Липримар возможно начать одновременно с соблюдением диеты.
Ограничение применения. Липримар не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов считается повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).
Период беременности и кормления грудью. Беременность. Липримар противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность. Статины могут наносить вред плоду при использовании лекарства у беременных. Липримар возможно использовать у женщин репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Липримар, надлежит срочно прекратить прием лекарства и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствии известной клинической пользы от продолжения приема лекарства в период беременности.
При нормальном течении беременности уровень плазменного ХС и ТГ повышается. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не вызывает полезного эффекта, поскольку ХС и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Адекватных и нормально контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводили. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении около 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся иными лекарствами группы статинов, частота врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала таковой, ожидаемой для общей популяции. Но это обследование могло только исключить 3–4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев лечение начинали до беременности и прекращали в I триместр после установления беременности.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, но известно, что небольшое количество другого лекарственного лекарства этого класса попадает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом Липримар, не надлежит кормить грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети. Безопасность и эффективность лекарства у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией исследовали в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес у мальчиков-подростков, а также девушек после начала менструаций. У пациентов, которые получали лечение препаратом Липримар, отмечали в целом подобный профиль нежелательных реакций, как и у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были нежелательными явлениями, которые часто выявляли в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовали дозировки лекарства >20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не выявлено значимого влияния лекарства на рост или половое созревание мальчиков или на длительность менструального цикла у девушек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Использование). Девушек-подростков надлежит проконсультировать по поводу приемлемых методов контрацепции в период лечения препаратом Липримар (см. Использование в период беременности и кормления грудью и Использование у отдельных групп пациентов).
Липримар не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые включали пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.
Клиническая эффективность лекарства в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в который были включены 8 пациентов детского возраста (см. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия).
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами. Оказывает очень незначительное воздействие на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами.
Взаимодействия
риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном использовании производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (в частности кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Мощные ингибиторы CYP 3A4. Липримар метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное использование лекарства Липримар с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP 3A4. Надлежит по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (в частности с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, надлежит рассмотреть способность применения минимальной начальной и максимальной доз аторвастатина. Также предлогается проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. табл. 1).
Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (в частности эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). Одновременное использование эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Обследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил угнетают активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном использовании аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 надлежит рассмотреть способность назначения более низких максимальных доз аторвастатина. Также предлогается проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозировки предлогается проводить клинический мониторинг состояния пациента.
Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 л/сут).
Кларитромицин. AUC аторвастатина существенно увеличивалась при одновременном использовании Липримар в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только лекарства Липримар (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Итак, у пациентов, принимающих кларитромицин, надлежит с осторожностью использовать Липримар в дозе выше 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Использование).
Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном использовании Липримар с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только лекарства Липримар (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, надлежит избегать одновременного применения с препаратом Липримар. Препарат надлежит с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир и использовать в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, дозировка Липримар не должна превышать 20 мг и применяться с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Использование). При использовании у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, дозировка Липримар не должна превышать 40 мг, а также предлогается проведение тщательного клинического мониторинга пациентов
