Наименование: МИКАМИН, Astellas Pharma Europe
Фармакологические свойства
фармакодинамика.
Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-в-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. В клетках млекопитающих 1,3-в-D-глюкана нет.
Микафунгин обладает фунгицидной активностью относительно грибов рода Candida и выраженным фунгистатическим действием относительно Aspergillus spp.
Микафунгин in vitro активен относительно разных видов Candida spp., в том числе Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae и Aspergillus spp., в том числе Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Препарат in vitro не активен относительно Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. и зигомицетов.
Вероятность развития вторичной резистентности к препарату считается очень низкой.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Микамин — лекарственное средство, вводится в/в.
Фармакокинетика линейная в диапазоне суточных доз 12,5–200 мг и 3–8 мг/кг. Нет никаких данных о системной аккумуляции лекарства при введении многоразовых доз, стойкая концентрация устанавливается в течении 4–5 дней с начала применения.
Распределение. После в/в введения наблюдается биэкспоненциальное снижение концентрации микафунгина. Лекарственное средство быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы крови (>99%), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином стабильное в диапазоне концентрации 10–100 мкг/мл. Объем распределения при достижении стойкой концентрации (Vss) составляет 18–19 л.
Метаболизм. Микафунгин циркулирует в системном кровотоке в основном в неизменном виде. Микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая производная), М-2 (метоксипроизводная М1) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования в боковой цепи) производные микафунгина были выявлены в системном кровотоке. AUC этих метаболитов небольшая, и они не влияют на общую эффективность микафунгина.
Тем не менее что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии CYP3A не считается основным путем метаболического преобразования лекарства in vitro.
Элиминация и экскреция. Т½ составляет около 10–17 ч и остается постоянным в диапазоне доз до 8 мг/кг после одноразового и многоразового введения. Общий клиренс составляет 0,15–0,3 мл/мин/кг у здоровых добровольцев и взрослых пациентов и не зависит от дозировки при одноразовом и многоразовом введении лекарства. Через 28 дней после одноразовой в/в дозировки 14С-микафунгина (25 мг), введенной здоровым добровольцам, 11,6% радиоактивной метки выявляли в моче и 71,0% — в кале. Метаболиты М-1 и М-2 выявлялись лишь в микроконцентрациях в плазме крови, а метаболит М-5, образовываясь в большем количестве, составлял 6,5% относительно исходного соединения.
Фармакокинетика у разных групп пациентов
Дети. У детей величины AUC были пропорциональные дозам в диапазоне доз 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависел от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2–11 лет) были приблизительно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–17 лет). У детей старшего возраста величины клиренса были аналогичны соответствующим показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у недоношенных детей (срок беременности около 26 нед) был приблизительно в 5 раз больше, чем у взрослых пациентов.
Больные приклонного возраста. При введении одноразовой дозировки 50 мг в течении одной инфузии фармакокинетика микафунгина у лиц приклонного возраста (66–78 лет) была аналогична фармакокинетике молодых (20–24 лет). Для пожилых пациентов корректирования доз не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. В ходе исследования, которое проводилось при участии пациентов с умеренным нарушением функции печени (статус Child-Pugh 7-9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у здоровых добровольцев. Поэтому для пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени нет необходимости корректировать дозу. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика микафунгина не исследовалась.
Пациенты с почечной дисфункцией. Тяжелая почечная недостаточность (уровень клубочковой фильтрации [GFR] <30 мл/мин) значительно не влияла на фармакокинетику микафунгина. Для пациентов с почечной недостаточностью корректирования доз не требуется.
Пол/раса. Пол и раса пациентов не влияют на фармакокинетические параметры микафунгина.
Состав и форма выпуска
пор. д/п р-ра д/инф. 50 мг фл., №1
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кислота лимонная безводная, натрия гидроксид.
№UA/12073/01/01 от 23.02.2012 до 23.02.2017
пор. д/п р-ра д/инф. 100 мг фл., №1
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кислота лимонная безводная, натрия гидроксид.
№UA/12073/01/02 от 23.02.2012 до 23.02.2017
Показания
взрослые и дети в возрасте >16 лет:
- лечение инвазивного кандидоза;
- лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым необходима в/в антимикотическая терапия;
- профилактика кандидоза у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или у которых прогнозируется нейтропения (количество нейтрофилов <500 клеток на 1 мкл) в течении 10 или более дней;
дети (включая грудных детей) в возрасте <16 лет:
- лечение инвазивного кандидоза;
- профилактика кандидоза у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или у которых прогнозируется нейтропения (количество нейтрофилов <500 клеток на 1 мкл) в течении 10 или более дней.
Применение
терапию возможно проводить до того, как станут известны результаты изучения культур и других лабораторных исследований (включая гистопатологические). Но после получения этих результатов противогрибковая терапия должна быть надлежащим образом скорректирована.
Режим дозирования Микамина зависит от показаний, возраста и массы тела пациента (табл. 1 и 2).
Таблица 1Режим дозирования Микамина для взрослых и детей в возрасте >16 лет
*При отсутствии положительной клинической динамики или персистентности возбудителя дозировка может быть увеличена до 200 мг/сут для пациентов с массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/сут для пациентов с массой тела <40 кг.
Таблица 2Режим дозирования Микамина для детей (включая грудных детей) в возрасте <16 лет
*При отсутствии положительной клинической динамики или персистентности возбудителя дозу возможно повысить до 200 мг/сут для пациентов с массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/сут для пациентов с массой тела <40 кг.
Длительность лечения
Инвазивный кандидоз: лечение кандидоза надлежит продолжать минимум 14 дней. Противогрибковое лечение нужно продолжать в течении не менее 1 нед после получения двух последовательных отрицательных результатов при исследовании культур крови и устранении клинических симптомов кандидоза.
Кандидоз пищевода: при лечении кандидоза пищевода Микамин надлежит использовать не менее 1 нед после устранения клинических симптомов.
Профилактика кандидоза: для предупреждения грибковых инфекций рода Candida Микамин надлежит использовать не менее 1 нед после восстановления нормального количества нейтрофилов. Опыт лечения Микамином пациентов в возрасте <2 лет ограничен.
Режим дозирования для отдельных категорий пациентов
Пол/раса
Нет необходимости в коррекции дозировки в зависимости от пола или расы пациента.
Лечение пациентов с нарушением функции печени
Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени. До сих пор нет данных о применении Микамина для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому не рекомендовано использовать препарат пациентам этой категории.
Лечение пациентов с нарушением функции почек
Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с почечной недостаточностью.
После растворения лекарственное средство нужно вводить в/в инфузионно в течении 1 ч.
Р-р Микамина для инфузий готовят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики:
1. Пластиковый колпачок нужно снять с флакона, а пробку продезинфицировать спиртом.
2. 5 мл р-ра натрия хлорида 0,9% для инъекций или р-ра глюкозы 5% для инъекций (отбираются из флакона/пакета на 100 мл) надлежит асептично и медленно ввести в каждый флакон по внутренней стенке. При приготовлении р-ра нужно свести к минимуму количество пены, которая образуется. Нужно растворить достаточное количество содержимого, чтобы получить необходимую дозу лекарства полностью (табл. 3).
3. Флакон надлежит возвратить в исходное положение осторожно. Не встряхивать. Порошок должен раствориться полностью. Восстановленный р-р надлежит использовать срочно. Флакон предназначен для одноразового применения.
4. Весь восстановленный р-р удаляют из каждого флакона и возвращают в флакон/пакет с инфузионным р-ром, из которого он был предварительно взят (см. п. 2). Разбавленный р-р надлежит применить срочно. Химическая и физическая стабильность в период применения сохраняется до 96 ч при 25 °С, если осуществлена защита от света и разведение выполнено согласно приведенному выше описанию.
5. Флакон/пакет для инфузий нужно осторожно перевернуть, но запрещено взбалтывать, во избежание возникновения пены. Запрещено использовать р-р, если он мутный или содержит осадок.
6. Флакон/пакет для инфузий, что содержит разбавленный р-р для инфузии, надлежит поместить в непрозрачный мешок для защиты от света.
Таблица 3Приготовление р-ра для инфузий
Противопоказания
гиперчувствительность к активному веществу или любому из компонентов лекарства; непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Побочные эффекты
безопасность применения лекарства не зависит от пола или расы пациентов.
Таблица 4Побочные эффекты по частоте появления для разных систем и органов
Возможные симптомы по типу аллергических
Во время клинических исследований отмечались такие симптомы, как сыпь и озноб. Большинство симптомов были легкой или умеренной степени, лечение не прекращали. Во время лечения микафунгином иногда отмечались серьезные реакции (в частности анафилактоидная реакция — 0,2% или 6/3028), они наблюдались только у пациентов с серьезными основными заболеваниями (в частности СПИДом на поздней стадии, злокачественными болезнями), которые требуют одновременного применения большого количества лекарственных средств.
Побочные эффекты, связанные с функцией печени
Во время клинических исследований общая распространенность побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов, которые лечились микафунгином, составляла 8,6% (260/3028). Большинство побочных эффектов были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми неблагоприятными реакциями были повышение уровней АР (ЩФ) (2,7%), AсАT (2,3%), АлАТ (2,0%), билирубина крови (1,6%) и аномальные результаты теста функции печени (1,5%). Незначительное количество пациентов (1,1%; 0,4% — серьезные побочные реакции) прекратили лечение в связи с побочными эффектами. Случаи серьезной дисфункции печени были нечастыми (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Частота некоторых побочных реакций, указанных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей в возрасте <1 года повышение уровней AлАТ, AсАТ и ЩФ оказывалось в 2 раза чаще, чем у детей старшего возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Наиболее вероятной причиной таких расхождений были основные заболевания, которые отличались от тех, которые наблюдались во время клинических исследований у взрослых пациентов и детей старшего возраста. Так, нейтропения среди пациентов детского возраста наблюдалась в несколько раз чаще, чем у взрослых пациентов (40,2 и 7,3% у детей и взрослых соответственно). Это касается также аллогенных показателей HSCT (29,4 и 13,4% соответственно) и злокачественных заболеваний крови (29,1 и 8,7% соответственно).
Со стороны крови: часто — тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, АГ и гипотензия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, увеличение печени.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — ОПН, увеличенный уровень мочевины в крови.
Реакции в месте введения. Ни одна из неблагоприятных реакций в месте введения лекарства не требовала прекращения лечения.
Особые указания
особые меры безопасности.
Лечение микафунгином может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (повышение уровней AлАТ, AсАТ или общего билирубина более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) как у здоровых добровольцев, так и заболевших. В отдельных случаях отмечается более тяжелая дисфункция печени, гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом. Дети в возрасте <1 года могут быть более предрасположенными к поражениям печени.
У животных после лечения, которое длилось 3 мес или дольше, наблюдалось образование сердцевин измененных гепатоцитов (FAH) и печеночно-клеточных опухолей. Возможный порог образования опухолей у животных находится приблизительно в диапазоне клинической AUC. Значимость этого факта при лечении людей запрещено исключать. Во время лечения микафунгином нужен тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного образования опухоли в печени, при выявлении значительного или персистирующего повышения уровня AлАТ/AсАТ предлогается отмена лекарства.
Лечение микафунгином нужно проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно для пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими болезнями печени, которые представляют собой передопухолевые состояния, такие как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у грудных детей или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения препаратов, которые оказывают гепатотоксическое и/или генотоксическое воздействие.
Особенности применения
При введении микафунгина возможны анафилактоидные реакции, включая шок. Если такие реакции происходят, инфузию микафунгина нужно прекратить и назначить соответствующее лечение.
В редчайших случаях у пациентов, которые лечились микафунгином, наблюдались гемолиз, включая острый внутрисосудный гемолиз, или гемолитическая анемия. Если у пациентов в процессе лечения микафунгином проявлялись клинические или лабораторные симптомы гемолиза, нужно обеспечить тщательный мониторинг признаков ухудшения этих состояний и оценить соотношение риска и пользы, прежде чем продолжать лечение микафунгином.
Микафунгин может вызвать почечные осложнения, почечную недостаточность и аномальные лабораторные показатели функции печени, поэтому нужно обеспечить тщательный мониторинг функции почек.
Использование в период беременности и кормления грудью
Нет клинического опыта применения Микамина у беременных женщин. Микамин надлежит использовать во время беременности только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Неизвестно о экскреции микафунгина в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или о продолжении/прекращении лечения Микамином надлежит принимать, учитывая пользу для матери/риск для ребенка.
Дети. Препарат используют в педиатрической практике по разным показаниями детям до и после 16 лет (см. ПОКАЗАНИЯ).
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами
Обследование влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами не проводилось. Но побочные реакции могут повлиять на эту возможность (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Взаимодействия
микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами, которое метаболизируются при участии CYP 3A.
При одновременном использовании микафунгина с такими лекарственными средствами, как микофеноловая кислота, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B, коррекции режима дозирования микафунгина не требуется.
При использовании микафунгина AUC итаконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно повышалась (на 22; 21 и 18% соответственно). Для пациентов, которые принимают сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с Микамином, нужно проводить мониторинг с целью выявления токсичного влияния сиролимуса, нифедипина или итаконазола и по необходимости снижать дозу указанных препаратов.
Микамин запрещено смешивать или вводить пациентам одновременно с иными лекарственными средствами, за исключением 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы.
Передозировка
в клинических исследованиях взрослым пациентам применяли суточные дозировки до 8 мг/кг (наибольшая суммарная дозировка — 896 мг), и не было никаких сообщений о дозолимитирующей токсичности. Описан случай, когда новорожденному ребенку вводили по ошибке дозу 7,8 мг/кг в течении 7 дней. При этом высокая дозировка не вызвала никаких неблагоприятных реакций.
Нет данных относительно передозировки микафунгином. В случае вероятной передозировки надлежит использовать общие поддерживающие меры и осуществлять симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связываемости с белками плазмы крови и не выводится при диализе.
Условия хранения
в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Восстановленный р-р во флаконе. Химическая и физическая стабильность сохраняется не более 48 ч при температуре не выше 25 °С, если как растворитель применяют 0,9% р-р хлорида натрия или 5% р-р глюкозы.
Разбавленный р-р для инфузий. Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 ч при 25 °С, если осуществлена защита от света и как растворитель применяют 0,9% р-р хлорида натрия или 5% р-р глюкозы.
Микамин не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения р-ры нужно применять срочно. В норме время хранения в стеклянном флаконе не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °С, если только приготавливание р-ра не протекает в контролируемых достоверно асептических условиях.
