Програф Astellas Pharma Europe — инструкция по применению, цена
/ 13 Июл 2018 в 05:06
Наименование: ПРОГРАФ, Astellas Pharma Europe
Фармакологические свойства
фармакодинамика. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию лекарства. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые как правило отвечают за отторжение трансплантата, понижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика. Абсорбция. Капсулы такролимуса абсорбируются в ЖКТ; основным местом абсорбции считается верхний отдел ЖКТ.
Сmaх такролимуса достигает пика (Тmaх) приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется в течении длительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведено ниже:
После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) лекарства у пациентов с трансплантатом печени у большинства заболевших равновесные концентрации достигались в течении 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении лекарства после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), Сmaх (50%) и повышение Тmaх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении лекарства с пищей снижались скорость и степень абсорбции Прографа. Выделение желчи не влияет на абсорбцию лекарства.
Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями лекарства в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней лекарства в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния лекарства.
Характер распределения такролимуса после в/в введения возможно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (>98,8%) с белками, как правило с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации лекарства в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых заболевших с трансплантатом печени.
Т½ такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение Т½ из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т½ в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм. При применении in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один имеет важную иммуносупрессивную активность.
Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4.
После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно меченого лекарства выводилось с калом. Около 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было отмечено в моче и кале. Это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.
Фармакокинетические данные по отдельным нозологиям
Миастения (Myasthenia gravis). После назначения 90 взрослым пациентам с миастенией перорально капсул такролимус 3 мг средняя концентрация лекарства в крови составляла 4,19 нг/мл (0,65–22,44 нг/мл) в период 8–16 ч после применения лекарства. У 2 пациентов средняя концентрация лекарства в крови превышала 10 нг/мл.
Ревматоидный артрит. После перорального приема у 12 взрослых пациентов с ревматоидным артритом капсул такролимуса 3 мг отмечены следующие показатели фармакокинетики: Tmax — 1,3±0,58 ч; Cmax — 19,64±6,32 нг/мл; AUC0-12 — 192,88±86,42 нг·ч/мл.
Минимальный уровень — 34,89±8,69 нг/мл; F* — 25,1±14,4%.
При пероральном применении взрослыми пациентами с ревматоидным артритом капсул такролимуса 1,5 или 3 мг отмечали дозазависимое повышение концентрации такролимуса в плазме крови.
В ходе клинических исследований у 326 пациентов с ревматоидным артритом проводили определение концентрации лекарства в плазме крови, из которых только у 8 средняя концентрация лекарства в плазме крови превышала 10 нг/мл в период 8–16 ч после перорального приема такролимуса. У пациентов с высокой концентрацией такролимуса в плазме крови выявлена тенденция к повышению концентрации креатинина.
Волчаночный нефрит. После назначения 25 взрослым пациентам с волчаночным нефритом капсул такролимуса 3 мг перорально средняя концентрация лекарства в плазме крови составляла 4,35 нг/мл (1,7–7,3 нг/мл) в период 8–16 ч после приема лекарства.
Язвенный колит. После перорального приема 8 взрослыми пациентами с язвенным колитом капсул такролимуса в дозе 0,05 мг/кг выявлены следующие показатели фармакокинетики: Tmax — 2,4±1,4 ч; Cmax — 22±13 нг/мл; AUC0-12 — 136±105 нг·ч/мл.
Состав и форма выпуска
капс. 0,5 мг блистер, №50
Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, оксид железа желтый, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.
№ UA/4994/02/01 от 23.03.2011 до 23.03.2016
капс. 1 мг блистер, №50
Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.
№ UA/4994/02/02 от 23.03.2011 до 23.03.2016
Показания
- профилактика и лечение отторжения при трансплантации следующих органов: почки, печень, сердце, легкие или поджелудочная железа;
- профилактика и лечение отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» при пересаживании костного мозга;
- миастения (Myasthenia gravis);
- ревматоидный артрит, который плохо поддается общепринятой терапии;
- волчаночный нефрит (в случае неэффективности кортикостероидов или наличия нежелательных реакций кортикостероидов);
- рефрактерный (кортикостероидрезистентный или кортикостероидзависимый) активный язвенный колит (средней и тяжелой активности).
Применение
Програф капсулы принимают внутрь. Дозирование нужно корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента, учитывая результаты мониторинга уровня лекарства в крови. При необходимости содержимое капсул возможно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Предлогается распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы надлежит принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат нужно принимать до еды или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния употребления пищи на абсорбцию лекарства у пациентов с трансплантатом почки. Длительность применения лекарства для лечения язвенного колита зачастую не превышает 3 мес.
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг массы тела в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Использование лекарства надлежит начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Первичная иммуносупрессия, дети. Начальную дозу лекарства для перорального приема 0,3 мг/кг массы тела в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа понижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в роли монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозировки лекарства.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения используют более высокие дозировки Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если выявляют признаки токсичности, вероятно снижение дозировки Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозировки, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают с дозировки 0,2–0,3 мг/кг массы тела в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Терапию начинают в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию Прографом начинают с дозировки 0,3 мг/кг массы тела в сутки, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа понижают. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в роли базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозировки лекарства.
Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения нужно использование более высоких доз Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечают признаки токсичности, вероятно снижение дозировки Прографа.
При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозировки, что и при первичной иммуносупрессии. О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Програф возможно использовать вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии заболевших. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозировки 0,075 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Использование лекарства надлежит начинать в течении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС.
Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию Прографом возможно проводить как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводят в виде в/в инфузии в течении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности нужно перевести пациента на пероральный прием лекарства в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, который прописывают через 8–12 ч после окончания в/в инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозировки 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером).
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии дозу Прографа понижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозировки лекарства.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения нужно использование более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу лекарства 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу лекарства 0,2–0,3 мг/ кг/сут распределяют также на 2 приема (утром и вечером).
О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация легкого
Первичная иммуносупрессия. Зачастую Програф прописывают перорально в начальной дозе 0,05–0,15 мг/кг 2 раза в сутки.
Лечение отторжения. Для лечения отторжения трансплантата препарат прописывают перорально в начальной дозе 0,075–0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающаяся терапия. В ходе поддерживающей терапии дозировки Прографа понижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозировки. Дозу возможно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки лекарства.
Трансплантация поджелудочной железы
Первичная иммуносупрессия и лечение реакции отторжения
Зачастую Програф прописывают перорально в начальной дозе 0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающаяся терапия. В ходе поддерживающей терапии дозировки Прографа зачастую понижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозировки. Дозу возможно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки лекарства.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при трансплантации. Абсорбция такролимуса при пероральном использовании непостоянна и различается у пациентов. Поэтому нужно проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови в зависимости от состояния больного и корректировать дозу лекарства для предотвращения развития нежелательных реакций, связанных с избыточными концентрациями такролимуса в плазме крови, а также отторжения трансплантата в связи с недостаточной концентрацией такролимуса. Особенно частый мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови предлогается осуществлять непосредственно после трансплантации или после начала лечения препаратом.
Если в течении длительного времени контрольные (минимальные) концентрации лекарства в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций.
Трансплантация костного мозга
Первичная иммуносупрессия. Зачастую Програф прописывают перорально в начальной дозе 0,06 мг/кг массы тела 2 раза в сутки за день до трансплантации. В начальной стадии трансплантации такролимус прописывают в дозе 0,06 мг/кг 2 раза в сутки, а затем дозу постепенно понижают.
Лечение отторжения. Для лечения реакции «трансплантат против хозяина» обычная дозировка Прографа составляет 0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающая терапия. В ходе поддерживающей терапии дозировки Прографа зачастую понижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозировки. Дозу возможно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки лекарства.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при трансплантации костного мозга
После трансплантации костного мозга при низкой концентрации такролимуса в плазме крови развивается реакция «трансплантат против хозяина». В таком случае концентрацию лекарства в крови надлежит поддерживать в пределах 10–20 нг/мл.
При высоких концентрациях такролимуса в плазме крови вероятно нарушение почечной функции. Во избежание почечной дисфункции надлежит поддерживать концентрацию такролимуса в плазме крови (определяется приблизительно через 12 ч после приема лекарства) ниже 20 нг/мл или на минимально достаточном уровне. Если в течении продолжительного времени контрольные (минимальные) концентрации лекарства в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций. Кроме того, если уровень креатинина повысился на 25% или больше от исходных значений (до трансплантации костного мозга) нужно принять меры, в частности, понизить дозу лекарства на 25% или больше, необходима полная отмена лекарства.
Миастения (Myasthenia gravis)
Взрослым Програф прописывают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. В случае необходимости надлежит корректировать дозу лекарства. При высокой эффективности лекарства предлогается снижать его дозу до достижения минимальной для поддержания терапевтического эффекта.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при миастении (Myasthenia gravis). Для предотвращения нежелательных реакций у пациентов с миастенией (Myasthenia gravis) предлогается ежемесячное мониторирование концентрации лекарства в крови (приблизительно через 12 ч после приема) в течении 3 мес после начала терапии такролимусом, а затем периодически.
Ревматоидный артрит
Взрослым больным такролимус, в основном, прописывают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. Лечение пациентов приклонного возраста с ревматоидным артритом надлежит начинать с дозировки такролимуса 1,5 мг 1 раз в сутки в течении 4 нед, а после подтверждения безопасности данной терапии при недостаточном эффекте предлогается увеличить дозу до 3 мг (максимально) 1 раз в сутки.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при ревматоидном артрите
Для профилактики нежелательных реакций во время повышения дозировки предлогается проводить мониторинг концентрации лекарства в плазме крови (через 12 ч после приема) и корректировать дозу на основании результатов мониторинга.
Волчаночный нефрит
Взрослым пациентам такролимус, в основном, прописывают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. В случае необходимости надлежит корректировать дозу. Если данный препарат не устраняет клинические проявления нефрита, такие как протеинурия, иммунологические показатели после 2 мес беспрерывного лечения, то прием лекарства надлежит прекратить или перевести пациента на другой препарат. При довольно высокой эффективности предлогается снижать дозу лекарства до достижения минимально необходимого для сохранения эффекта значения.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при волчаночном нефрите. Для профилактики нежелательных реакций у пациентов с волчаночным нефритом предлогается ежемесячно проводить мониторинг концентрации лекарства в плазме крови (приблизительно через 12 ч после приема) в течении 3 мес после начала терапии такролимусом, а затем периодически.
Язвенный колит
Рекомендации по дозированию и мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при язвенном колите
Из-за того, что на ранних стадиях лечения язвенного колита нужно частое определение минимальных концентраций такролимуса в плазме крови, данный препарат предлогается использовать в условиях стационара.
Взрослым пациентам такролимус зачастую прописывают в начальной дозе 0,025 мг/кг перорально 2 раза в сутки после завтрака и обеда. В следующие 2 нед дозу надлежит корректировать, определяя минимальные концентрации такролимуса в плазме крови, пока не будут достигнуты целевые минимальные концентрации 10–15 нг/мл. После 2-недельного периода нужно подобрать дозу, которая позволяет поддерживать целевые минимальные концентрации в плазме крови 5–10 нг/мл. Длительность применения лекарства для лечения язвенного колита зачастую не превышает 3 мес.
Дозу лекарства надлежит тщательно корректировать согласно следующим рекомендациям:
1) в первые 2 нед с момента приема первой дозировки:
- первая коррекция дозировки проводится в зависимости от значения контрольных (минимальных) концентраций такролимуса в плазме крови, полученных через 12 и 24 ч после приема первой дозировки;
- в зависимости от значения контрольных (минимальных) концентраций такролимуса, полученных в результате 2 измерений, проведенных как минимум через 2 дня после первой коррекции дозировки, проводят вторую коррекцию дозировки;
- в зависимости от значения контрольной (минимальной) концентрации такролимуса в плазме крови при однократном измерении, проведенном как минимум через 1,5 дня после второй коррекции дозировки, осуществляется третья коррекция дозировки на 2-й неделе;
2) после первых 2 нед:
- с целью дальнейшей коррекции дозировки приблизительно через 1 нед после третьей коррекции дозировки на 2-й неделе надлежит провести определение контрольной (минимальной) концентрации такролимуса в плазме крови. После 4 нед терапии предлогается регулярно определять минимальную концентрацию лекарства в плазме крови, в частности, каждую 4-ю неделю.
Концентрацию такролимуса в плазме крови с целью следующей коррекции дозировки нужно определять при одинаковых условиях, связанных с приемом пищи (после пищи или до еды).
Для лечения язвенного колита такролимус нужно использовать только в капсулах.
Коррекцию дозировки нужно осуществлять путем повышения или снижения дозировки на 0,5 мг.
Если двухнедельное лечение этим препаратом не вызывает улучшения течения язвенного колита, то лечение надлежит прекратить. Длительность применения данного лекарства для лечения язвенного колита зачастую не должна превышать 3 мес.
Рекомендованные дозировки после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозировки Прографа для пациентов после аллотрансплантации кишечника основаны на данных отдельных клинических исследований. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная дозировка — 0,3 мг/кг/сут.
Противопоказания
гиперчувствительность к такролимусу (или другим макролидам) и другим неактивным ингредиентам лекарства.
Побочные эффекты
в связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяющихся одновременно после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из побочных явлений, приведенных ниже, обратимы и/или дозозависимы. В каждой группе нежелательные реакции приведены в порядке снижения тяжести.
Побочные реакции классифицированы по органам и системам, приведены ниже в зависимости от частоты появления: очень часто (>1/10); часто (>1/100, однако <1/10); нечасто (>1/1000, однако <1/100); редко (>1/10 000, однако <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (недостаточно данных для установления частоты).
Со стороны сосудов: очень часто — АГ; часто — кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Со стороны сердца: часто — ишемические коронарные нарушения, тахикардия; нечасто — желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, тахикардия, изменения ЭКГ, нарушение ритма, ЧСС и пульса, перикардит; редко — перикардиальный выпот; очень редко — изменение показателей эхоКГ.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, возникновение язв и перфорации ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и образование язв слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, диарея; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в плазме крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — частичная кишечная непроходимость (субилеус), панкреатическая псевдокиста.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, желчнокаменная болезнь и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкоцитоз; часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, изменения эритроцитов; нечасто — коагулопатия, изменение показателей коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; неизвестно — миастенический криз, интерстициальная пневмония.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина, pN-микроглобулина, повышение N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче, протеинурия; часто — почечная недостаточность, ОПН, олигурия, острый некроз канальцев, токсическая нефропатия, мочевой синдром, нарушения со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперурикемия, гипомагниемия, гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — нарушения со стороны суставов.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — нарушение сознания, парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, дисграфия, нарушение функции нервной системы; нечасто — кома, кровоизлияние в головной мозг и нарушение мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.
Со стороны дыхательной системы и органов средостения: очень часто — назофарингит; часто — одышка, легочные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса — Джонсона.
Общие нарушения и осложнения: часто — астения, лихорадка, отеки, боль и ощущение дискомфорта, повышение уровня ЩФ в плазме крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение тепловой чувствительности, ощущение сдавления в грудной полости, ощущение тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови, уменьшение массы тела; редко — жажда, потеря равновесия (падения), затруднение движений; очень редко — увеличение массы жировой ткани.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: нечасто/часто — лимфома или другая злокачественная опухоль; у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, более высокий риск образования злокачественных опухолей; при использовании такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна — Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Со стороны иммунной системы (аллергические реакции): у пациентов, принимавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактические реакции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны иммунной системы (инфекции и инвазии): на фоне терапии такролимусом, как и иными иммунодепрессантами, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение раньше диагностированных инфекционных заболеваний.
Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, отмечали на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию Прографом.
Со стороны эндокринной системы: редко — гирсутизм.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — шум в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная тугоухость; очень редко — нарушение слуха.
Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение.
Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные нарушения, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто — психотические нарушения.
Особые указания
коррекция дозировки лекарства в особых группах пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушениями функции печени препарат надлежит назначать с особой осторожностью в связи с потенциальным снижением метаболизма лекарства и повышением концентрации такролимуса в плазме крови.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозировки для того, чтобы поддержать минимальный уровень лекарства в рамках рекомендуемых градаций.
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекция дозировки не требуется. Но в связи с нефротоксическим действием такролимуса предлогается тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в плазме крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Использование лицами приклонного возраста. Из-за того, что у пациентов приклонного возраста снижена почечная и печеночная функция, а также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории пациентов нужно с особой осторожностью, регулярно проводя мониторинг состояния больного. У пациентов приклонного возраста с ревматоидным артритом лечение надлежит начинать с низких доз (1,5 мг 1 раз в сутки).
Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее использование циклоспорина и Прографа может удлинить Т½ циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому нужно придерживаться осторожности при переведении пациентов с циклоспорина на терапию Прографом. Лечение Прографом начинают после оценки концентрации циклоспорина в крови больного и его клинического состояния. Прием лекарства прекращают при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение Прографом начинали через 12–24 ч после прекращения приема циклоспорина. После переведения пациента на терапию Прографом нужно продолжать мониторинг уровня циклоспорина в его крови в связи с способностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации лекарства в неразведенной крови. Выбор дозировки лекарства должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости лекарства каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки лекарства применяется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании применяемого метода оценки.
В ранний период после операции контролируют минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови. При пероральном использовании для определения минимального уровня лекарства в крови нужно получать образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозировки. Частота мониторинга уровня лекарства в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку Програф считается препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня лекарства в крови станут очевидными. Минимальный уровень лекарства в крови контролируют 2 раза в неделю в течении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также нужно контролировать минимальный уровень такролимуса в крови после изменения дозировки лекарства, иммуносупрессивного режима или после одновременного применения с лекарствами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови.
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что возможно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации лекарства в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний период после трансплантации минимальный уровень лекарства в неразведенной крови зачастую колебался в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация лекарства в крови варьирует от 5 до 15 нг/мл.
Во время начального периода после проведения трансплантации нужно проводить регулярный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови до еды, электролитов (особенно калия), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белковых фракций в плазме крови. При выявлении клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
Недопустимо без обоснования переводить пациента с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Бесконтрольный или неумышленный перевод может привести к возникновению побочных эффектов, в том числе серьезных, вплоть до отторжения трансплантата. Нужно использовать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом дозирования; любые изменения надлежит осуществлять только под контролем опытных трансплантологов.
При диарее уровень такролимуса в плазме крови может существенно изменяться, поэтому нужен тщательный мониторинг концентраций такролимуса в плазме крови.
Случаи гипертрофии желудочков или перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, происходили редко, но отмечались у пациентов, принимавших Програф, и потому возможны при лечении этим препаратом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и отмечалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендуемые. К другим факторам, повышающим риск этого побочного явления, относят наличие заболевания сердца, использование кортикостероидов, АГ, почечную и печеночную дисфункцию, инфекции, гиперволемию, отеки. Пациентам, относящимся к группам риска, а также получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 мес) нужно проводить эхоКГ- и ЭКГ-контроль. При выявлении изменений нужно рассмотреть вопрос о снижении дозировки Прографа или его замене на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала Q–T, при этом нарушений ритма сердца типа пируэт (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не отмечали. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала Q–T или подозрением на подобное состояние надлежит соблюдать особую осторожность.
У заболевших, принимавших такролимус, вероятно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (EBV). При одновременном использовании лекарства с антилимфоцитарными антителами риск развития ПТЛЗ повышается. Также имеется данные о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна — Барр (EBV-VCA). Поэтому перед назначением Прографа этой группе пациентов надлежит провести серологическое обследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуют проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течении месяцев. Сама по себе она не считается подтверждением наличия ПТЛЗ или лимфомы.
Имеется сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. При возникновении у пациента, принимающего такролимус, симптомов, характерных для синдрома обратимой задней энцефалопатии — головная боль, психические нарушения, судороги и нарушения со стороны зрения — нужно провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза надлежит проводить адекватный контроль АД и терапию судорог, а также срочно прекратить системное введение такролимуса. При использовании указанных мер упомянутое состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
У заболевших, которым проводят иммуносупрессивную терапию, включая Програф, увеличенный риск к оппортунистическим инфекциям (вызванным бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечают нефропатию, ассоциированную с ВК-вирусом, а также ассоциированную с JC-вирусом прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).
Такие инфекции чаще всего связаны с обширным угнетением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным последствиям, что нужно принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов с признаками нарушения функции почек или неврологическими симптомами на фоне иммуносупрессивной терапии.
Иммуносупрессивная терапия увеличивет риск злокачественных новообразований. Предлогается ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Програф содержит лактозу, поэтому надлежит быть особенно осторожными при назначении лекарства пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул нужно вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорида.
Програф запрещено использовать как препарат первой линии при трансплантации костного мозга между HLA-совместными сибсами.
Пациентам с ревматоидным артритом, волчаночным нефритом, язвенным колитом этот препарат прописывают только врачи с опытом лечения этих заболеваний. Перед назначением нужно объяснить пациенту риски, связанные с терапией, предупредить о важности длительного курса лечения и убедиться в правильном понимании пациентом полученных инструкций. Пациента надлежит также предупредить о прекращении приема лекарства и немедленном обращении к врачу при появлении любых отклонений в состоянии его здоровья.
При миастении (Myasthenia gravis) безопасность и эффективность Прографа в случае его применения в роли монотерапии или у пациентов, которые ранее не получали кортикостероиды, не была подтверждена. Клинический опыт применения лекарства в роли монотерапии ограничен, данные о его использовании у пациентов, которые ранее не получали кортикостероиды, не получены.
При ревматоидном артрите Програф надлежит назначать только пациентам, у которых, несмотря на адекватную терапию НПВП и противоревматическими лекарствами, сохраняются симптомы ревматоидного артрита.
Безопасность и эффективность Прографа у пациентов с волчаночным нефритом в острой фазе при высокой активности заболевания не установлена.
При язвенном колите наличие рефрактерности (кортикостероидрезистентности или кортикостероидзависимости) должны подтверждаться согласно действующим рекомендациям.
При язвенном колите безопасность и эффективность Прографа в роли поддерживающей терапии не установлена.
В связи с риском развития сердечной недостаточности, аритмии, инфаркта миокарда, стенокардии, поражения миокарда при лечении других заболеваний также нужно регулярно проводить ЭКГ, эхоКГ, рентгенографию легких и т.п.
У пациентов с волчаночным нефритом более высока вероятность развития гиперлипидемии, артериальной гипертензии и других факторов риска поражения коронарных артерий, которые ассоциируются с системной красной волчанкой, поэтому их лечение должно включать препараты, направленные на профилактику поражения коронарных артерий.
Из-за возможного развития АГ нужно периодически контролировать АД.
Надлежит помнить о риске чрезмерного угнетения иммунитета с повышением чувствительности к инфекциям, склонности к развитию лимфом и другим злокачественным новообразованиям. Пациентам с инфекциями препарат надлежит назначать с особой осторожностью, поскольку может ухудшиться течение заболевания.
Во время лечения пациентов с ревматоидным артритом, получающих комбинированную терапию двумя или больше НПВП, надлежит соблюдать осторожность, потому что в подобных случаях часто отмечают повышение уровня сывороточного креатинина.
При лечении пациентов с волчаночным нефритом особое внимание надлежит уделять функции почек. В связи с риском появления гиперкалиемии нужно часто контролировать концентрацию калия в крови. Важно исключить одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, калия канреонат, триамтерен) и избыточное употребление калия.
В связи с высокой вероятностью нарушения функции поджелудочной железы, в частности в виде гипергликемии или глюкозурии, пациентов нужно тщательно обследовать и регулярно контролировать значение лабораторных тестов (биохимический анализ крови, уровень глюкозы до еды, амилаза в плазме крови, глюкозу в моче и и т.п.). Важно учитывать, что риск развития нарушений функции поджелудочной железы высок на начальных этапах терапии.
Пациенты с миастенией (Myasthenia gravis), которым не делали тимэктомию, до и после начала лечения препаратом должны периодически проходить обследование на выявление злокачественной тимомы. Пациентам с тимомой нужно проводить соответствующее лечение, в частности тимэктомию. Этой категории пациентов препарат надлежит назначать только после тщательной оценки преимущества и рисков лечения, потому что воздействие лекарства на тимому до конца не изучено.
У пациентов, которые получают препарат, может быть снижена поддерживающая дозировка кортикостероидов. Нужно уделять особое внимание выявлению нежелательных реакций кортикостероидов.
В случае развития реакции «трансплантат против хозяина» лечение предлогается начинать как возможно ранее. У пациентов, которые получают циклоспорин, нужно определиться с целесообразностью продолжения дальнейшей терапии этим препаратом. Если принято решение о нецелесообразности дальнейшего приема циклоспорина, то его надлежит срочно отменить и заменить Прографом.
Особое внимание надлежит уделить профилактике и борьбе с инфекциями.
Биоэквивалентность такролимуса в форме гранул и такролимуса в форме капсул подтверждена не была. Поэтому в случае переведения пациента с одной лекарственной формы на другую или при одновременном использовании двух форм нужно проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови для выявления расхождений абсорбции такролимуса.
Взаимодействие с пищей. Выявлено, что грейпфрутовый сок увеличивет уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4.
Период беременности и кормления грудью. Беременность. Результаты доклинических исследований у человека свидетельствуют о том, что препарат может проникать через плаценту. Имеется сообщения о преждевременных родах (<37 нед), а также случаи саморегрессировавшей гиперкалиемии у детей грудного возраста (8 из 111 (7,2%) детей грудного возраста). Поскольку безопасность применения такролимуса в период беременности не установлена в полной мере, не надлежит назначать препарат беременным, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций при использовании такролимуса рекомендуют контролировать состояние детей грудного возраста, матери которых в период беременности принимали такролимус (в частности функцию почек).
Кормление грудью. Исходя из клинического опыта, такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на ребенка грудного возраста невозможно, женщинам, принимающим Програф, надлежит прекратить кормление грудью.
Дети. Для достижения подобного уровней лекарства в крови детей, надлежит увеличить взрослую дозу в 1,5–2 раза.
Безопасность лекарства для детей с низкой массой тела при рождении, детей, находящихся на грудном вскармливании, не установлена для трансплантации почки и трансплантации костного мозга (недостаточно клинического опыта).
Безопасность лекарства для детей не установлена для трансплантации сердца, легких, поджелудочной железы, а также при миастении (Myasthenia gravis), ревматоидном артрите, волчаночном нефрите и язвенном колите (недостаточно клинического опыта относительно трансплантации сердца, легких и поджелудочной железы и отсутствие клинических данных относительно применения при миастении, ревматоидном артрите, волчаночном нефрите).
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Прографа и употреблении алкоголя.
Взаимодействия
противопоказания для одновременного применения
Надлежит избегать введения аттенуированных живых вакцин (живые лиофилизированные ослабленные противокоревые вакцины, живая пероральная вакцина от полиомиелита и др.) в связи с способностью развития соответствующей инфекции.
Установлено, что Т½ циклоспорина повышался при одновременном использовании с такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергические/аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не предлогается комбинированное использование циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые раньше получали циклоспорин.
Не предлогается одновременное использование такролимуса и бозентана в связи с способностью изменения концентрации препаратов в плазме крови (бозентан индуцирует цитохром P450 3A), что потенцирует нежелательные реакции.
Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить раньше существующую гиперкалиемию, нужно избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (в частности амилорида, триамтерена или спиронолактона).
Фармакокинетические взаимодействия
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом (CYP 3A4). Сопутствующий прием лекарственных средств или препаратов растительного происхождения, ингибирующих или индуцирующих CYP 3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и понизить или увеличить уровень такролимуса в крови.
Такролимус влияет на CYP 3A4-зависимый метаболизм; одновременное использование такролимуса с лекарствами, которые метаболизируются CYP 3A4-зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Надлежит учесть возможные взаимодействия с иными лекарствами, которые являются высокоаффинными к белкам крови (НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).
Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с лекарствами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может увеличить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир).
Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием или увеличением выраженности существующей раньше гиперкалиемии, нужно избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).
Другие взаимодействия. Во время применения такролимуса эффективность вакцин снижается и нужно избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия. При использовании препаратов, помеченных звездочкой, нужно изменение доз такролимуса практически у всех пациентов. Препараты, которые приведены ниже, требуют коррекции дозировки в отдельных случаях. Основной механизм взаимодействия известен.
Препараты, ингибирующие CYP 3A4 и повышающие уровень такролимуса в крови: кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*; нифедипин, никардипин; эритромицин*, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз; даназол, этинилэстрадиол; омепразол; антагонисты кальциевых каналов, такие, как дилтиазем; нефазодон.
Препараты, индуцирующие CYP 3A4 и снижающие уровни такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный.
Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Метилпреднизолон как увеличивет, так и уменьшает уровень такролимуса в плазме крови.
Отмечали усиление нефротоксичности после применения любого из приведенных ниже препаратов одновременно с такролимусом: амфотерицин В, ибупрофен.
Потенциальные взаимодействия
Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3А. На основе результатов исследований in vitro такие вещества возможно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен (триацетин), олеандомицин и верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3А: карбамазепин, метамизол, изониазид.
Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450 3А, других веществ. Поскольку такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание надлежит уделять способам контрацепции.
В щелочной среде такролимус не стабилен.
Передозировка
клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечено несколько случаев случайной передозировки лекарства. Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины крови, концентрации креатинина в плазме крови и уровня АлАТ.
Лечение. Специфического антидота нет. Терапия симптоматическая.
Диализ неэффективен. У пациентов с высоким уровнем лекарства в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь).
Условия хранения
капсулы: в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С; срок годности после открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) — 1 год.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
