Наименование: Спрайсел (Sprycel)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «527» — на другой.
1 таб. дазатиниб 20 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «528» — на другой.
1 таб. дазатиниб 50 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «BMS» на одной стороне и «524» — на другой.
1 таб. дазатиниб 70 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы. In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь Cmax дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 ч. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут.
При приеме дазатиниба в дозе 100 мг через 30 мин в последствии приема пищи с повышенным содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.
Распределение
Кажущийся Vd дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% и 93% соответственно, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 нг/мл.
Метаболизм
Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазтакже участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял небольшое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероятно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.
Выведение
Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/сут. T1/2 дазатиниба составляет 3-5 ч. Дазатиниб выводится главным образом с калом. После единоразового приема внутрь 14С-дазатиниба примерно 4% и 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой с мочой и калом, соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами. Фармакокинетика в особых клинических случаях Клинически значимых различий фармакокинетики у больных пожилого возраста не выявлено.
Показания
хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
Режим дозирования
Таблетки надлежит проглатывать целиком.
При хронической фазе хронического миелолейкоза рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи. В остальных случаях рекомендуется назначать продукт в дозе 70 мг 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 мг/сут).
В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы продукта при хронической фазе хронического миелолейкоза до 140 мг 1 раз/сут, при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой — до 100 мг 2 раза/сут.
Рекомендации по коррекции дозы продукта.
В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе надлежит сделать перерыв в лечении продуктом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Потом терапию возобновляют в прежней дозе. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл на протяжении более 7 дней — делают перерыв в лечении и, в последствии достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 раз/сут (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).
В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой надлежит сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
Если цитопения не связана с лейкозом, лечение надлежит прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива надлежит снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 раза/сут (второй эпизод) или 40 мг 2 раза/сут (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, надлежит рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 раза/сут. Пациентам пожилого возраста изменение дозы продукта не требуется.
Побочное действие
Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1% — <10%), нечасто (≥0.1% — <1%).
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, увеличение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.
Со стороны дыхательной системы: часто — легочные инфильтраты, пневмония, астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.
Со стороны ЦНС: часто — извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто — снижение коагуляции, эритробластопения.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечасто — тендинит, рабдомиолиз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или увеличение АД; нечасто — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто — протеинурия.
Со стороны половой системы: часто — гинекомастия; нечасто — нарушения менструального цикла, снижение либидо.
Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго.
Дерматологические реакции: часто — задержка жидкости (поверхностные отеки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто – язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны лабораторных показателей: часто- увеличение активности КФК , увеличение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия. Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); нечасто — высокая восприимчивость.
Противопоказания
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
высокая восприимчивость к дазатинибу или другим компонентам продукта.
С осторожностью надлежит использовать продукт у больных с печеночной недостаточностью.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Особые указания
При лечении продуктом Спрайсел возможны тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC ) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у больных с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийскойи хромосомой, чем у больных с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови надлежит проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а потом ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела. Большинство случаев кровотечений на фоне применения продукта были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% больных, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% больных; обычно требовалась временная отмена продукта и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% больных. При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% больных, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% больных, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% больных. У 1% больных зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при использовании поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Дазатиниб надлежит использовать с осторожностью у больных с увеличенным интервалом QTс или с риском его увеличения (при гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими продуктами, способными увеличивать интервал QT, при предшествующей терапии повышенными дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела надлежит провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии. Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались чаще у больных с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой.
Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала в последствии снижения дозы продукта или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении продуктов кальция для приема внутрь.
Передозировка
Описан 1 случай приема 280 мг продукта Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.
Лечение: наблюдение, при надобности — симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций надлежит избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела надлежит уменьшить на 20-40 мг/сут.
Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
Пациентам, получающим индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), надлежит назначать продукты с меньшей способностью индуцировать этот фермент. Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не надлежит назначать продукты, содержащие данное растение.
Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае надобности назначения антацидов их надлежит принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч в последствии приема Спрайсела. Вследствие длительного угнетения секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (например, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба.
Одновременное применение этих продуктов и Спрайсела не рекомендуется. Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), надлежит использовать с осторожностью у больных, получающих Спрайсел.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре от 15° до 30°C. Период годности — 2 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Спрайсел (Sprycel)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Спрайсел (Sprycel)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
