Наименование: Топамакс
Действующее вещество
Топирамат* (Topiramate*)
АТХ
N03AX11 Топирамат
Фармакологическая группа
- Противоэпилептическое средство [Противоэпилептические средства]
Состав
Описание лекарственной формы
Капсулы, 15 мг: твердые желатиновые №2, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке капсулы есть надпись «ТОР». На корпусе капсулы есть надпись «15 mg».
Капсулы, 25 мг: твердые желатиновые №1, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке капсулы есть надпись «ТОР». На корпусе капсулы есть надпись «25 mg».
Капсулы, 50 мг: твердые желатиновые капсулы №0, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке капсулы есть надпись черными чернилами «ТОР». На корпусе капсулы есть надпись черными чернилами «50 mg».
Содержимое капсул: гранулы белого или почти белого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоэпилептическое.
Фармакодинамика
Топирамат считается противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат увеличивет активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации лекарства в плазме от 1 до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат существенно уступает ацетазоламиду— известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
Фармакокинетика
Топирамат всасывается быстро и хорошо. Его биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13–17% топирамата. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний Vd составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина Vd зависит от пола: у женщин он составляет где-то 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.
После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозировки. Но у заболевших, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими лекарствами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм ЛС, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20–30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У заболевших с правильной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Cmax после многократного перорального приема 100 мг лекарства дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день T1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 ч.
У заболевших с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (Cl креатинина <70 мл/мин), как следствие вероятно повышение Css топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения Css топирамата в крови. Пациентам со средней или тяжелой почечной недостаточностью предлогается использование половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозировки. Топирамат хорошо выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозировки лекарства Топамакс®. При коррекции дозировки надлежит принимать во внимание:
— длительность гемодиализа;
— величину клиренса используемой системы гемодиализа;
— эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.
Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью надлежит использовать топирамат с осторожностью.
У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.
Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет. Фармакокинетические параметры топирамата у детей, как у взрослых, получающих этот препарат в роли вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозировки, а Css в плазме возрастает пропорционально повышению дозировки. Надлежит учитывать тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T1/2 более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.
Показания препарата Топамакс®
эпилепсия:
— в роли средства монотерапии у взрослых и детей старше 2 лет с эпилепсией (в т.ч. у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией);
— в составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
мигрень:
— профилактика приступов мигрени у взрослых. Использование лекарства Топамакс® для лечения острых приступов мигрени не изучено.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарства;
детский возраст до 2 лет.
С осторожностью: почечная и печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Специальных контролируемых исследований, в которых Топамакс® применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при использовании у беременных женщин. Данные учета беременностей свидетельствуют, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно, есть увеличенный риск развития врожденных пороков развития (в частности черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его использовании в рамках политерапии.
По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии препаратом Топамакс® свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Связь наблюдаемых явлений с приемом лекарства не установлена.
Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими лекарствами выше, чем при монотерапии.
Использование лекарства Топамакс® при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения лекарства для матери превышает возможный риск для плода. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если Топамакс® используется во время беременности или пациентка забеременела в период приема этого лекарства, ее надлежит предупредить о потенциальном риске для плода.
Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин, поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приема лекарства.
Побочные действия
Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000 и <1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения свободной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.
Инфекции и инвазии: очень часто— назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто— анемия; нечасто— лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия; редко— нейтропения*.
Со стороны иммунной системы: часто— гиперчувствительность; частота неизвестна— аллергический отек*, отек конъюнктивы*.
Со стороны метаболизма и питания: часто— анорексия, понижение аппетита; нечасто— метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко— гиперхлоремический ацидоз.
Психические нарушения: очень часто— депрессия; часто— замедленное мышление, бессонница, нарушения свободной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто— суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции, приподнятое настроение; редко— мания, паническое расстройство, чувство безысходности*, гипомания.
Со стороны ЦНС: очень часто— парестезии, сонливость, головокружение; часто— нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто— угнетенное сознание, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение мурашек по телу; редко: апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакций на раздражители.
Со стороны органа зрения: часто— нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; нечасто— уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко— односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственного восприятия, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна: закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения подвижности глаза*.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто— вертиго, звон в ушах, боль в ухе; нечасто: глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.
Со стороны ССС: нечасто— брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудистой системы: нечасто— гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, горячие приливы; редко— феномен Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто— одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель*; нечасто— одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, дисфония.
Со стороны ЖКТ: очень часто— тошнота, диарея; часто— рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто— панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко— гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто— алопеция, сыпь, зуд; нечасто— ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица; нечасто— синдром Стивенса-Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный отек*, локализованная крапивница; частота неизвестна— токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке; нечасто: припухлость суставов*, скованность мышц, боли в боку, усталость в мышцах; редко: дискомфорт в конечностях*.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто— нефролитиаз, поллакиурия, дизурия; нечасто— обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко— обострение мочекаменной болезни (камни в уретре) почечноканальцевый ацидоз*.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто— эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто— усталость; часто— повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушения походки, плохое самочувствие, беспокойство; нечасто— гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства; редко— отек лица, кальциноз.
Изменение лабораторных показателей: очень часто— снижение массы тела; часто— увеличение массы тела*; нечасто— кристаллурия, аномальный эффект теста «тандем-походка», лейкопения, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови, редко— уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.
Нарушения социального функционирования: нечасто— нарушение способности к обучению.
* нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.
Особые группы:
Дети
Cписок нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусная брадикардия, плохое самочувствие, нарушения походки.
Cписок нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.
Взаимодействие
Действие лекарства Топамакс® на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)
Одновременный прием лекарства Топамакс® с иными ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их Css в плазме, за исключением отдельных заболевших, у которых добавление лекарства Топамакс® к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, нужно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у заболевших эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на Css последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя дозировка 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.
Действие других ПЭП на концентрацию лекарства Топамакс®
Фенитоин и карбамазепин понижают концентрации лекарства Топамакс® в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс® может потребовать изменение дозировки последнего. Дозу надлежит подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации лекарства Топамакс® в плазме и следовательно не требует изменения дозировки лекарства Топамакс®. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 1.
Таблица 1
1— Отсутствие эффекта.
**— Повышение концентрации у единичных заболевших.
$— Снижение концентрации в плазме.
НИ— Не исследовалась.
Другие лекарственные взаимодействия
Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозировки AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме лекарства Топамакс® уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене лекарства Топамакс® у заболевших, принимающим дигоксин, особое внимание нужно уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.
Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия одновременного приема лекарства Топамакс® с алкоголем или иными веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не предлогается принимать Топамакс® вместе с алкоголем или иными лекарствами, вызывающими угнетение функции ЦНС.
Зверобой продырявленный. При совместном приеме Топамакса и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность лекарства также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия лекарства Топамакс® и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.
Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс® в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенное действие на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в день— на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах лекарства Топамакс® 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у заболевших, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс®. Пациенткам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, нужно сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Литий. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У заболевших с маниакально-депрессивным психозом использование топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, но при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном использовании топирамата и лития надлежит контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном использовании гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозировки топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.
Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18 и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном использовании с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Tmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном использовании с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены лекарства Топамакс® у пациентов, получающих метформин, надлежит тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и одновременном использовании пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax лекарства. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременном использовании пациентами лекарства Топамакс® и пиоглитазона надлежит тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Глибенкламид. Было проведено обследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у заболевших сахарным диабетом типа 2. При использовании топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13 и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Cmax. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), надлежит тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Другие препараты. Одновременное использование лекарства Топамакс® с лекарствами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения препаратом Топамакс® надлежит избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Вальпроевая кислота. Комбинированное использование топирамата и вальпроевой кислоты у заболевших, нормально переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с иными лекарствами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозировки топирамата.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и иными лекарственными лекарствами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 2.
Таблица 2
Увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина на 20%
НИ
Дигидроэрготамин (перорально и п/к)
1
1
Галоперидол
Увеличение AUC метаболита на 31%
НИ
Пропранолол
Увеличение Cmax для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)
Увеличение Cmax на 9 и 16%; AUC на 9 и 17% для пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 ч соответственно
Суматриптан (перорально и подкожно)
1
НИ
Пизотифен
1
1
Дилтиазем
Уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%; 1 для N-деметилдилтиазема
Увеличение AUC на 20%
Венлафаксин
1
1
Флунаризин
Увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч)**
1
*— Выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии.
1— Отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (<15% от исходных данных).
** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением лекарства в процессе достижения равновесного состояния.
НИ— не исследовалась.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов предлогается начинать лечение с приема низких доз лекарства с последующим постепенным титрованием до эффективной дозировки.
Капсулы предназначены для пациентов, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (в частности дети и пожилые пациенты). Капсулы Топамакс® надлежит осторожно открыть, смешать содержимое капсул с малым количеством (около 1ч.ложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь надлежит срочно проглотить, не разжевывая. Не надлежит хранить лекарство, смешанное с пищей, до следующего приема.
Капсулы Топамакс® возможно проглатывать целиком.
Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто
Использование в комбинации с иными противосудорожными лекарствами у взрослых пациентов. Минимальная эффективная дозировка составляет 200 мг/сут. Зачастую суммарная суточная дозировка составляет от 200 до 400 мг и принимается в 2 приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозировки до максимальной— 1600 мг лекарства Топамакс® в сутки. Предлогается начать лечение с низкой дозировки с последующим постепенным подбором эффективной дозировки.
Подбор дозировки начинают с лекарства Топамакс® капсулы в дозировке 25–50 мг, назначая препарат на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу возможно увеличивать на 25–50 мг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозировки нужно руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых заболевших результат может быть достигнут при приеме лекарства 1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топамакс® не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.
Данные рекомендации по дозировке применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек (см. «Особые указания»).
Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 2 лет. Рекомендуемая суммарная суточная дозировка лекарства Топамакс® в роли средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозировки нужно начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), назначая ее на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу возможно увеличивать на 1–3 мг/кг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозировки нужно руководствоваться клиническим эффектом. Подбор дозировки начинают препаратом Топамакс® капсулы в дозировке 15 или 25 мг.
Суточная дозировка до 30 мг/кг зачастую нормально переносится.
Эпилепсия (в т.ч. впервые диагностированная)
Монотерапия. Общие положения. При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом нужно учитывать возможное воздействие этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующий противосудорожный препарат по соображениям безопасности, предлогается снижать его дозу постепенно, на 1/3 каждые 2 нед.
При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу лекарства Топамакс® возможно понизить.
Монотерапия. Взрослые. В начале лечения больной должен принимать по 25 мг лекарства Топамакс® перед сном в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на 2 приема). Если больной не переносит такой режим повышения дозировки, то возможно повысить интервалы между повышениями дозировки либо повышать дозу более плавно. При подборе дозировки нужно руководствоваться клиническим эффектом.
Начальная дозировка при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг/сут, а наибольшая суточная дозировка не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг/сут. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеванием почек.
Монотерапия. Дети. Детям в возрасте старше 2 лет в первую неделю лечения надлежит давать топирамат в дозе 0,5–1 мг/кг перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 0,5–1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозировки, то возможно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозировки. Величина дозировки и скорость ее повышения должны определяться клиническим результатом.
Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 2 лет составляет 100–400 мг/сут. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками возможно назначать до 500 мг/сут.
Мигрень
Рекомендуемая общая суточная дозировка топирамата для предупреждения приступов мигрени составляет 100 мг и принимается в 2 приема. В начале лечения больной должен принимать по 25 мг лекарства Топамакс® перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 нед на 25 мг/сут. Если больной не переносит такого режима повышения дозировки, то возможно повысить интервалы между повышениями дозировки либо повышать дозу более плавно. При подборе дозировки нужно руководствоваться клиническим эффектом.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозировки топирамата, однако не более 200 мг/сут.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может понадобиться снижение дозировки. Предлогается использование половины рекомендуемой начальной и поддерживающей дозировки.
Гемодиализ. Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа надлежит назначать дополнительную дозу лекарства Топамакс®, равную где-то половине суточной дозировки. Дополнительная дозировка должна быть разделена на две дозировки, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная дозировка может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, используемого при проведении гемодиализа.
Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат надлежит использовать с осторожностью.
Передозировка
Cимптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, однако были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких ЛС, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. «Особые указания»).
Известен случай передозировки, когда больной принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что повлекло за собой кóму, продолжавшуюся 20–24 ч. Спустя 3–4 дня состояние пациента вернулось в норму.
Лечение: при острой передозировке лекарства Топамакс®, если незадолго перед этим больной принимал пищу, нужно сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости надлежит провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма считается гемодиализ. Пациентам предлогается адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Особые указания
ПЭП, включая и Топамакс®, надлежит отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозировки уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих 100 мг/сут лекарства Топамакс® для предупреждения мигрени. У детей в клинических исследованиях Топамакс® постепенно отменяли в течение 2–8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена лекарства Топамакс®, то предлогается осуществлять соответствующий контроль состояния пациента. Как и в случае применения других ПЭП, у некоторых пациентов, принимающих топирамат, наблюдается повышение частоты припадков или новые типы припадков. Данное явление может являться последствием передозировки, снижения концентрации совместно применяемых противоэпилептических препаратов, прогрессирования заболевания или парадоксального эффекта.
Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У заболевших с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней— у заболевших с правильной функцией почек.
Как и при любом заболевании, схема подбора дозировки должна ориентироваться на клинический результат (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у заболевших с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозировки может понадобиться более продолжительное время. При терапии топираматом вероятно возникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение) и ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В этой связи при терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное понизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
Расстройства настроения/депрессия
При лечении топираматом наблюдается повышенная частота появления расстройств настроения и депрессии.
Суицидальные попытки
При применении ПЭП, включая препарат Топамакс®, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний.
В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652), что где-то в 3 раза выше по сравнению пациентами, получавшими плацебо (0,2%; у 8 человек из 4045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат.
Таким образом, нужно контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Нужно рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или суицидального поведения.
Нефролитиаз
У некоторых заболевших, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск, нужно адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия лекарствами, которые способствуют развитию нефролитиаза.
Нарушение функции почек
Надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства Топамакс® пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс лекарства понижен.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени топирамат надлежит использовать с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого лекарства.
Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома
При применении лекарства Топамакс® описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение ВГД. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы зачастую возникают через 1 мес после начала применения лекарства Топамакс®. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у заболевших до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема лекарства Топамакс®, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение ВГД. Зачастую эти меры приводят к нормализации ВГД. Повышенное ВГД любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.
При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе нужно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.
Дефекты поля зрения
Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного ВГД. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, и дефекты поля зрения исчезали после отмены терапии топираматом. При возникновении проблем со зрением во время приема топирамата, надлежит рассмотреть возможность прекращения терапии.
Метаболический ацидоз
При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (в частности снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови считается следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приема лекарства, хотя данный результат может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Степень снижения концентрации зачастую слабая или умеренная (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг/кг— при применении в педиатрической практике). В нечастых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (в частности заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий результат топирамата.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Воздействие топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.
В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом предлогается проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. В случае появления симптомов метаболического ацидоза (в частности глубокое куссмаулевское дыхание, диспноэ, анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия) предлогается проведение определения концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, предлогается понизить дозу или прекратить прием топирамата.
Нарушение когнитивных функций
Нарушение когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу и может быть вызвано первопричиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептической терапией. У взрослых пациентов, принимающих топирамат, отмечались случаи нарушения когнитивных функций, требовавшие снижения дозировки или прекращения терапии. Данные по влиянию топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны и его эффекты требуют дальнейшего изучения.
Усиленное питание
Если больной теряет массу тела при лечении препаратом Топамакс®, то нужно рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. Топамакс® воздействует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушение зрения. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для заболевших, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция больного на препарат.
Форма выпуска
Капсулы, 15 мг, 25 мг и 50 мг. По 28 или 60 капс. во флаконе из ПЭВП; по 1 фл. в картонной пачке.
Производитель
Производство: Янссен-Орто ЛЛС, Пуэрто-Рико, Стейт Роуд, 933 км 0,1 Мейми Вард, Гурабо.
Первичная упаковка: Силаг АГ, Швейцария, Хохштрассе 201, СН-8205, Шаффхаузен
или Янссен-Силаг С.п.А., Италия, Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23.
Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: Силаг АГ, Швейцария, Хохштрассе 201, СН-8205, Шаффхаузен
или Янссен-Силаг С.п.А., Италия, Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23
или ЗАО «Биоком», Россия, 355016, г. Ставрополь, Чапаевский пр., 54; тел.: (8652) 36-53-56; факс: (8652) 36-53-55.
Владелец регистрационного удостоверения и организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.
121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.
Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Топамакс®
В сухом месте, при температуре не выше 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Топамакс®
2года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
