Залтрап — инструкция по применению, цена

Наименование: Залтрап

Действующее вещество

  Афлиберцепт* (Aflibercept*)

АТХ

L01XX44 Афлиберцепт

Фармакологическая группа

  • Противоопухолевое средство [Другие противоопухолевые средства]

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий1 млактивное вещество:афлиберцепт25 мгвспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат— 0,5774 мг; натрия гидрофосфата гептагидрат— 0,2188 мг; лимонной кислоты моногидрат— 0,0443 мг; натрия цитрата дигидрат— 1,4088 мг; натрия хлорид— 5,84 мг; 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты или 0,1 М раствор натрия гидроксида— до рН 5,9–6,5; сахароза— 200 мг; полисорбат 20— 1 мг; вода для инъекций— до 1 мл

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Афлиберцепт— это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальные факторы роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG1 человека.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт считается химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A VEGF-A, эндотелиальный фактор роста сосудов В VEGF-B и плацентарный фактор роста PLGF относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Воздействие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы— VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт воздействует как растворимый рецептор-ловушка, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в роли ловушки для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд)— 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Использование афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР), которым раньше проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап®/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

Фармакокинетика

Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозировки афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозировки увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозировки афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов препарат Залтрап® вводится в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам Css, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение. Vss свободного афлиберцепта составляет 8 л.

Метаболизм. Так как афлиберцепт считается белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T1/2 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетический профиль афлиберцепта у детей не установлен.

Пациенты приклонного возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и Vd у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при использовании в дозе 4 мг/кг.

Показатель массы тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и Vd, так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала воздействие на фармакокинетику афлиберцепта.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению лекарства Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови <1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению лекарства Залтрап® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при использовании лекарства Залтрап® в дозе 4 мг/кг.

Показания препарата Залтрап®

Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап® в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат FOLFIRI).

Противопоказания

гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ лекарства Залтрап®;

тяжелые кровотечения;

артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;

хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA);

тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению);

офтальмологическое использование или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами лекарства Залтрап®);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние >2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная группа онкологов).

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное воздействие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении лекарства Залтрап® может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Использование лекарства Залтрап® во время беременности и у женщин, у которых вероятно наступление беременности, не предлогается.

Женщинам детородного возраста надлежит рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Залтрап®, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия лекарства Залтрап® на плод.

Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и как минимум в течение до 6 мес после последней дозировки лечения.

Есть способность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8–18 нед).

Клинические исследования для оценки воздействия лекарства Залтрап® на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Но из-за того что запрещено пока исключить способность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, нужно или отказаться от грудного вскармливания, или не использовать препарат Залтрап® (в зависимости от важности применения лекарства для матери).

Побочные действия

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при использовании химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, чем при использовании химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты появления): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при использовании химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты появления): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозировки лекарства Залтрап® (уменьшение дозировки и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота появления HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто— ≥10%; часто— ≥1–<10%; нечасто— ≥0,1–<1%; редко— ≥0,01–<0,1%; очень редко— <0,001%; неизвестная частота— по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто— инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто— нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто— лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто— фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

Со стороны иммунной системы: часто— реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто— реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто— снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто— дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль (всех степеней тяжести); часто— головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто— СОЗЛ.

Со стороны сосудов: очень часто— повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто— артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; неизвестная частота— у пациентов, получавших препарат Залтрап®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто— одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто— боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто— одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны ЖКТ: очень часто— диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто— абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто— образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто— синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто— гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто— протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто— протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто— нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто— астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто— астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто— нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто— повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто— повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

Частота HP у особых групп пациентов

Пожилой возраст. У пациентов приклонного возраста (≥ 65 лет) частота появления диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты приклонного возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или вероятной дегидратации.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения лекарства Залтрап® частота появления HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения лекарства Залтрап®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Взаимодействие

Официальные исследования по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап® не проводились.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с иными лекарствами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.

Способ применения и дозы

В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендованная дозировка лекарства Залтрап®, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI

В первый день цикла— одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м2 в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м2 в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсное) введением фторурацила в дозе 400 мг/м2, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 ч.

Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 нед.

Лечение с препаратом Залтрап® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап® надлежит прекратить в следующих случаях:

— развитие тяжелых кровотечений;

— развитие перфорации стенок ЖКТ;

— образование свища;

— развитие гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;

— развитие артериальных тромбоэмболических осложнений;

— развитие нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;

— развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);

— нарушение заживления ран, требующее медицинского вмешательства;

— развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

По крайней мере за 4 нед до плановой операции надлежит временно приостановить лечение препаратом Залтрап®.

Отсрочка химиотерапии Залтрап®/FOLFIRIНейтропения или тромбоцитопенияИспользование химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI надлежит отложить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до ≥1,5·109/л и/или количество тромбоцитов в периферической крови не увеличится до ≥75·109/лЛегкие или умеренно выраженные реакции гиперчувствительности (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу и зуд)Надлежит временно приостановить лечение до прекращения реакции. В случае необходимости для купирования реакции гиперчувствительности вероятно использование ГКС и/или антигистаминных препаратов. В последующих циклах возможно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными лекарствамиТяжелые реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию)Надлежит прекратить использование химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI и проводить терапию, направленную на купирование реакции гиперчувствительностиОтсрочка лечения препаратом Залтрап® и коррекция его дозировкиПовышение АДНадлежит временно приостановить использование лекарства Залтрап® до достижения контроля повышения АД. При повторном развитии выраженного повышения АД надлежит приостановить использование лекарства до достижения контроля повышения АД и в последующих циклах понизить дозу лекарства Залтрап® до 2 мг/кгПротеинурия (см. «Особые указания»)Надлежит приостановить использование лекарства Залтрап® при протеинурии ≥2 г/сут, возобновление лечения вероятно после уменьшения протеинурии до <2 г/сут. При повторном развитии протеинурии ≥2 г/сут надлежит приостановить использование лекарства Залтрап® до уменьшения протеинурии <2 г/сут и в последующих циклах уменьшить его дозу до 2 мг/кгКоррекция доз химиотерапии FOLFIRI при ее использовании с препаратом Залтрап®Тяжелый стоматит и синдром ладонноподошвенной эритродизестезииНадлежит понизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%Тяжелая диареяНадлежит понизить дозу иринотекана на 15–20%. Если тяжелая диарея развивается повторно, в следующем цикле дополнительно надлежит понизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Если тяжелая диарея сохраняется при снижении доз обоих препаратов, надлежит прекратить использование FOLFIRI. При необходимости может проводиться лечение противодиарейными лекарствами и восполнение потерь жидкости и электролитовФебрильная нейтропения и нейтропенический сепсисВ последующих циклах надлежит понизить дозу иринотекана на 15–20%. При повторном развитии в последующих циклах надлежит дополнительно понизить болюсную и инфузионную дозу фторурацила на 20%. Может быть рассмотрен вопрос о использовании Г-КСФ

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

Пациенты приклонного возраста. Пациентам приклонного возраста коррекция дозировки лекарства Залтрап® не требуется.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению лекарства Залтрап® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с правильной функцией печени.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция дозировки афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению лекарства Залтрап® у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с правильной функцией почек.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция начальной дозировки афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Есть очень мало данных по применению лекарства у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при использовании лекарства у таких пациентов надлежит соблюдать осторожность.

Рекомендации по приготовлению растворов и их введению

Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Запрещено вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).

Препарат Залтрап® не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при использовании всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор лекарства Залтрап® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы лекарства Залтрап® надлежит вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из ПВХ, содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ); ПВХ, не содержащего ДЭГФ, однако содержащего триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилена; ПЭ, покрытого изнутри ПВХ; полиуретана.

Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Запрещено применять фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап® запрещено смешивать с иными лекарственными лекарствами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Инфузионный раствор лекарства Залтрап® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Запрещено применять флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или есть изменение его цвета.

Надлежит применять инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).

Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мосмоль/кг) концентрата лекарства Залтрап®.

Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.

Концентрат лекарства Залтрап® нужно развести. Извлечь необходимое количество концентрата лекарства Залтрап® и развести до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций.

Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата лекарства Залтрап® должна находиться в диапазоне 0,6–8 мг/мл.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор лекарства Залтрап® должен быть использован срочно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2–8°C и до 8 ч при температуре 25°C.

Утилизация

Флаконы лекарства Залтрап® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного лекарства, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона, после того как в нее уже вводилась игла.

Передозировка

Информация о безопасности приема лекарства Залтрап® в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 нед или 9 мг/кг 1 раз в 3 нед, отсутствует.

Симптомы: наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при использовании лекарства в терапевтических дозах.

Лечение: требуется поддерживающая терапия, например мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Специфический антидот лекарства Залтрап® отсутствует. Больной должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых HP, описанных в разделе «Побочные действия».

Особые указания

Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом предлогается проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.

При первом развитии нейтропении ≥3-й степени тяжести надлежит рассмотреть вопрос о терапевтическом использовании Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют увеличенный риск развития нейтропенических осложнений, предлогается введение Г-КСФ для предупреждения нейтропении.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Запрещено вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом надлежит прекратить.

При развитии свищей лечение афлиберцептом должно быть прекращено.

Предлогается контролировать АД каждые 2 нед, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще— по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом нужно использовать соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом надлежит приостановить до снижения АД до целевых значений и в последующих циклах дозу афлиберцепта надлежит понизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение афлиберцепта надлежит прекратить.

Надлежит соблюдать осторожность при введении лекарства Залтрап® пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению лекарства Залтрап® пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.

В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом надлежит прекратить.

Перед каждым введением афлиберцепта надлежит определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 надлежит провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом надлежит прекратить.

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) надлежит прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций. В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) надлежит временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций возможно использовать ГКС и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах возможно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными лекарствами. При возобновлении лечения пациентов, имевших раньше реакции гиперчувствительности, надлежит соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности несмотря на их профилактику, включающую использование ГКС.

Использование афлиберцепта должно быть приостановлено в течение не менее 4 нед после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживет полностью операционная рана. При незначительных хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, использование афлиберцепта надлежит прервать.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ.

У пациентов с СОЗЛ использование афлиберцепта надлежит прекратить.

Пациенты приклонного возраста. У пациентов приклонного возраста (≥65 лет) есть увеличенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Общее состояние и сопутствующие заболевания. Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента >2 баллов (по пятибалльной (0–4 балла) оценочной шкале ECOG или значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Препарат Залтрап® считается гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап® запрещено вводить в стекловидное тело.

Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования по влиянию лекарства Залтрап® на возможность управлять автомобилем или заниматься иными потенциально опасными видами деятельности. Если у пациентов возникают симптомы, влияющие на их зрение и возможность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, им надлежит воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4 мл лекарства во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 или 3 фл. в картонной пачке. По 8 мл лекарства во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой из бромбутиловой резины с алюминиевым обжимным колпачком со срывным кольцом и запечатывающим диском. По 1 фл. в картонной пачке.

Производитель

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Залтрап®

В защищенном от света месте, при температуре 2–8°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Залтрап®

3года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!

.
Новости медицины и здоровья в мире сегодня:

  • :mrgreen:
  • :neutral:
  • :twisted:
  • :arrow:
  • :shock:
  • :smile:
  • :???:
  • :cool:
  • :evil:
  • :grin:
  • :idea:
  • :oops:
  • :razz:
  • :roll:
  • :wink:
  • :cry:
  • :eek:
  • :lol:
  • :mad:
  • :sad:

Новости медицины.