Наименование: АКЛАСТА, Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и воздействует прежде всего на кость. Она считается ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.
Фармакодинамические эффекты. Селективное воздействие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте считается фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длинная длительность действия золедроновой кислоты обусловлена ее высоким сродством к связыванию с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и высоким сродством к связыванию с костными минералами.
Лечение Акластой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузальный период уровней с низкой точкой для маркеров ресорбции на 7-е сутки и до маркеров формации в 12-ю неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, который отмечен до менопаузы. Не выявлено прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза. Эффективность и безопасность Акласты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд доказаны для женщин в период постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) с такими показателями: Т-показатель для минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤–1,5 и по крайней мере 2 легких или 1 средней тяжести перелом позвонка; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤–2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85% пациенток раньше никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которым проводили оценку на предмет частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, использование которой разрешалось у женщин, включенных в оценки переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 400–1200 МЕ витамина D в сутки.
Воздействие на морфометрические переломы позвонков. Лечение Акластой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение 3 лет во временной точке уже через год (табл. 1).
Таблица 1.Резюме данных по эффективности относительно переломов позвонков через 12; 24 и 36 мес
**р<0,0001
У пациентов в возрасте старше 75 лет, получавших лечение Акластой, снизился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р<0,0001).
Воздействие на переломы бедра. Доказан устойчивый результат Акласты в течение 3 лет, который обусловил снижение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ 17–58%). Частота переломов бедра составляла 1,44% среди пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составило 51% у пациентов, которые раньше никогда не принимали бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешали одновременную терапию по поводу остеопороза.
Воздействие на клинически выраженные переломы. Все клинически выраженные переломы диагностировали на основании рентгенографии и/или клинических данных. Резюме результатов представлены в табл. 2.
Таблица 2.Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет
*р<0,001, **р<0,0001
1За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
2Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.
Воздействие на МПКТ. На фоне лечения Акластой отмечали статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех временных точках (6; 12; 24 и 36 мес). Лечение Акластой обусловило увеличение на 6,7% МПКТ поясничных позвонков, на 6,0% — всех костей бедра, на 5,1% — шейки бедренной кости и на 3,2% — дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течении 3 лет.
Гистология костной ткани. Биоптаты костей забирались из гребня подвздошной кости через 1 год после 3-й ежегодной дозировки у 152 пациенток в постменопаузальный период с остеопорозом, по поводу которого проводили лечение Акластой (n=82) или плацебо (n=70). Гистоморфометрический анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение Акластой, не выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы Акласты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объема спонгиозного вещества кости и сохранение архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы Акласты по сравнению с пациентками группы плацебо.
Маркеры ремоделирования костной ткани. Специфическая для костной ткани ЩФ (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами в течении всего исследования. На фоне лечения Акластой в ежегодной дозе 5 мг отмечали статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани ЩФ на 30% относительно исходного показателя за 12 мес, которое сохранялось на уровне на 28% ниже исходного показателя за 36 мес. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61%) ниже исходного показателя за 12 мес и сохранялся на уровне на 52% ниже исходного показателя за 36 мес. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61%) ниже исходного показателя за 12 мес и сохранялся на уровне на 55% ниже исходного показателя за 36 мес. В течении всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах предменопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение лекарства не приводило к дополнительному снижению уровня маркеров ремоделирования кости.
Воздействие на рост. В 3-летнем исследовании при остеопорозе рост стоя определяли ежегодно с помощью стадиометра. В группе Акласты отмечена меньшая (где-то на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 1,6; 3,5 мм) [р<0,0001].
Дни нетрудоспособности. Лечение Акластой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р<0,01).
Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT). Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов бедра оценивали у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкотравматичными переломами бедра, наблюдение которых осуществлялось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого лекарства. У около 42% пациентов Т-показатель МПКТ шейки бедра составлял ниже –2,5, а у 45% пациентов — выше –2,5. Акласту вводили 1 раз в год. На сегодня по крайней мере у 211 пациентов популяции исследования не подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D зачастую не определяли, однако большинство пациентов получали ударную дозу витамина D (50–125 тыс. МЕ внутрь или в/м) за 2 нед до инфузии. Все участники дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 800–1200 МЕ витамина D в сутки. 95% пациентам проводили инфузию через 2 или более недель после сращения перелома бедра, а инфузию проводили в среднем через 6 нед после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов в течении всего периода исследования.
Воздействие на все клинически выраженные переломы. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в табл. 3.
Таблица 3.Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов
*р<0,05, **р<0,01
1За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
2Включая клинически выраженные переломы костей грудной клетки и поясничных позвонков.
Обследование не предусматривало определения статистически значимых различий в количестве переломов костей бедра, однако выявлена тенденция к снижению частоты новых переломов бедра.
Все летальные случаи составили 10% (101 больной) в группе лечения Акластой по сравнению с 13% (141 больной) в группе плацебо. Это соответствует снижению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р=0,01).
Частота замедленного сращения переломов бедра была сопоставимой в группах Акласты (34 [3,2%]) и плацебо (29 [2,7%]).
Воздействие на МПКТ. В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения Акластой отмечали статистически значимое увеличение МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости относительно лечения плацебо во всех временных точках. Лечение Акластой обусловило увеличение МПКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 мес по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность у мужчин. В исследовании HORIZON-RPT 508 мужчин рандомизировали для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценку МПКТ через 24 мес. Через 24 мес отмечали близкое по значению статистически значимое увеличение на 3,6% МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение Акластой по сравнению с эффектом, который выявляли у женщин в постменопаузальный период в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5% у мужчин, получавших лечение Акластой, по сравнению с 8,7% у получавших плацебо.
В другом исследовании с участием мужчин (обследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия Акласты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроновой кислоты относительно изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 мес лечения по сравнению с исходными показателями.
Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами. Эффективность и безопасность Акласты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет (средний возраст мужчин составлял 56,4 года, женщин — 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе >7,5 мг/сут (или эквивалентное). Пациентов стратифицировали в зависимости от длительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤3 мес против >3 мес). Длительность исследования составила 1 год. Пациентов рандомизировали или для получения однократной инфузии Акласты в дозе 5 мг, или для перорального приема ризедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 1 года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и 400–1000 МЕ витаминаD в сутки. Эффективность считалась доказанной, если было показано отсутствие преимущества ризедроновой кислоты относительно изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 мес по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и предупреждения соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение 1 года исследования.
Воздействие на МПКТ. Увеличение МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения Акластой по сравнению с ризедроновой кислотой (для всех показателей р<0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды >3 мес до рандомизации, Акласта повышала МПКТ поясничных позвонков на 4,06% по сравнению с 2,71% для ризедроновой кислоты (средняя разница 1,36%, р<0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды в течение 3 мес или меньше до рандомизации, Акласта повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроновой кислоты (среднее отличие 1,96%, р<0,001). Это обследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедроновой кислотой. Количество случаев переломов составило 8 у пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедроновую кислоту (р=0,8055).
Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей. Использование Акласты изучали у пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня плазменной ЩФ в 2,6–3,0 раза выше верхней границы для определенного возраста нормального диапазона значений на момент введения в обследование), подтвержденной рентгенологически. Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроновой кислоты в течение 2 мес была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 мес в группе Акласты ответ и нормализацию уровня ЩФ в плазме крови отмечали у 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99/171) пациентов, принимавших ризедроновую кислоту (для всех показателей р<0,001).
Согласно объединенным результатам близкое по значению уменьшение выраженности боли отмечали в течение 6 мес при лечении Акластой и ризедроновой кислотой. Пациенты, отнесенные к респондерам в конце 6 мес основного исследования, считались пригодными для введения в продленный период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных Акластой, и 115 пациентов, принимавших ризедроновую кислоту, введенных в продолженное обсервационное обследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля пациентов, вышедших из исследования из-за надобности в повторных курсах лечения (клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедроновой кислотой (48 пациентов, или 41,7%) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях ввиду необходимости в повторном лечении по поводу болезни Педжета с момента первоначального лечения был длиннее для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедроновую кислоту (5,1 года).
6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 мес после лечения Акластой, у которых позже развились рецидивы заболевания при продлении периода наблюдения, получили повторное лечение Акластой в среднем через 6,5 года после первого лечения. У 5 из 6 пациентов отмечали уровень ЩФ в плазме крови в пределах нормального диапазона через 6 мес.
Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 мес после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.
Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало требование о предоставлении результатов исследований Акласты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузальный период с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для предупреждения клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.
Фармакокинетика. В результате проведения одно- и многоразовых 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам получены следующие данные фармакокинетики, не зависящие от дозировки.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация активного вещества быстро увеличивалась, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижалась до <10% пика через 4 ч и до <1% пика — через 24 ч, с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пиковых уровней.
В/в введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение лекарства из системной циркуляции с T½α 0,24 ч и T½β 1,87 ч, затем длительная фаза элиминации с конечным Т½ 146 ч. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводились каждые 28 дней, не выявлено. На ранних фазах диспозиций (α и β, с T½ и выше) вероятно быстрое распределение в костях и выделение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и экскретируется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39±16% введенной дозировки выводится с мочой, тогда как остальное количество лекарства связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае с иными бисфосфонатами, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани считается очень длительным. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/ч. Он не зависит от дозировки, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутри- и межличностные вариации клиренса золедроновой кислоты составляют 36 и 34% соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, однако не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.
Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с иными лекарственными лекарствами не проводили. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и выявленное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет вовсе как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, которое метаболизируется через систему цитохрома Р450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет около 43–55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, что в значительной степени связываются с белками, считается незначительной.
Отдельные популяции
Нарушение функции почек. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC(0–24 ч), где-то на 30–40% при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, по сравнению с пациентами с правильной функцией почек, и отсутствие кумуляции лекарства при многократных введениях независимо от функции почек свидетельствуют о том, что регулирование дозировки золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина >35 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин), никакие рекомендации дозирования для этой популяции не являются возможными.
Состав и форма выпуска
р-р д/инф. 5 мг/100мл фл. 100 мл, №1
Прочие ингредиенты: маннит (E421), натрия цитрат, вода для инъекций.
№ UA/4099/01/01 от 29.10.2010 до 29.10.2015
Показания
лечение остеопороза у женщин в постменопаузный период и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низкотравматичным переломом бедра. Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузальный период и у мужчин при повышенном риске переломов. Лечение костной болезни Педжета у взрослых.
Применение
лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией: рекомендуемая дозировка — 1 в/в инфузия 5 мг Акласты в год.
Оптимальная длительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Необходимость продолжения лечения надлежит периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при использовании лекарства Акласта индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения лекарства.
Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра предлогается введение лекарства Акласта через 2 нед или более после операции по поводу перелома бедра.
Лечение болезни Педжета: рекомендованная дозировка — 1 в/в инфузия 5 мг Акласты. Препарат прописывают только врачи с опытом лечения болезни Педжета. Повторное лечение препаратом болезни Педжета: после начала лечения болезни Педжета Акластой отмечают длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную в/в инфузию 5 мг Акласты пациентам, у которых отмечали рецидив, с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные повторного лечения болезни Педжета ограничены.
Инфузию Акласты проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов приклонного возраста и пациентов, принимающих диуретики.
В связи с применением лекарства Акласта предлогается адекватный прием кальция и витамина D. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета требуют применения кальция дополнительно, по крайней мере 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки в течение не менее 10 сут после введения Акласты.
Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра перед первым введением лекарства Акласта предлогается использование витамина D в ударной дозе 50 000–125 000 МЕ внутрь или в/м.
Частоту симптомов, возникающих в течение первых 3 дней после введения лекарства, возможно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения лекарства Акласта.
Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Акласты пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <35 мл/мин не предлогается. Коррекции дозировки для пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл/мин не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозировки не требуется.
Пациенты приклонного возраста (≥65 лет). Коррекции дозировки не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение лекарства у пациентов приклонного возраста и молодых пациентов были сходными.
Инструкции по применению лекарства. Акласту (5 мг в 100 мл готового для инфузии р-ра) вводят через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения лекарства должно составлять не менее 15 мин. Любой неиспользованный остаток или отходы надлежит утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Использовать возможно только прозрачный р-р, без видимых частиц и без изменения цвета.
Если р-р охлажден, нужно дать ему достичь комнатной температуры перед применением. Во время приготовления р-ра для в/в инфузии нужно соблюдать правила асептики.
Препарат используется только однократно.
С микробиологической точки зрения препарат надлежит использовать срочно. Иначе за время и условия хранения ответственность несет пользователь; р-р предлогается хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °С.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту лекарства, или повышенная чувствительность к бисфосфонатам; гипокальциемия; тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина <35 мл/мин; период беременности и кормления грудью.
Побочные эффекты
общая доля пациентов, у которых отмечали нежелательные реакции, составила 44,7; 16,7 и 10,2% после первого, второго и третьего введения лекарства соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения лекарства составляла: лихорадка — 17,1%, миалгия — 7,8%, гриппоподобные симптомы — 6,7%, артралгия — 4,8% и головная боль — 5,1%. Частота этих реакций существенно уменьшалась с последующим применением ежегодной дозировки лекарства Акласта. Большинство этих реакций выявляли в течение первых 3 дней после введения лекарства Акласта, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение 3 дней. В ходе проведения незначительного исследования, в котором относительно нежелательных реакций была проведена профилактика, как описано ниже, доля пациентов, у которых выявляли нежелательные реакции, была ниже (19,5; 10,4; 10,7% после первого, второго и третьего введения лекарства соответственно).
Частота нежелательных реакций, возникающих в течение первых 3 дней после введения лекарства Акласта, может быть уменьшена путем приема парацетамола или ибупрофена, которые используют по мере необходимости сразу после введения лекарства Акласта.
Следующие побочные реакции систематизированы по классам систем органов по MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии: нечасто — грипп, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна** — реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.
Нарушение метаболизма и питания: часто — гипокальциемия*; нечасто — анорексия, снижение аппетита.
Психические нарушения: нечасто — бессонница.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение; нечасто — летаргия, парестезии, сонливость, тремор, обмороки (синкопе), нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения: часто — гиперемия глаз; нечасто — конъюнктивит, боль в глазах; редко — увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки; частота неизвестна** — склерит и воспаление глаза.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — вертиго.
Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий; нечасто — усиленное сердцебиение.
Со стороны сосудов: нечасто — АГ, приливы крови к лицу; частота неизвестна** — артериальная гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит#.
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях; нечасто — боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; редко — атипичный подвертельный и диафизарный перелом бедренной кости## (нежелательная реакция класса бисфосфонатов); частота неизвестна** — остонекроз челюсти.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — повышение креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия; частота неизвестна** — нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи отмечали у пациентов с существующей почечной дисфункцией или иными факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное использование нефротоксичных препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионный период.
Лабораторные показатели: часто — повышение уровня СРБ; нечасто — снижение уровня кальция в крови.
Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения: очень часто — лихорадка; часто — гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения; нечасто — периферические отеки, жажда, острофазовые реакции, боль в груди некардиального происхождения; частота неизвестна** — вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, рвота и диарея, развивающихся после введения лекарства.
#Отмечали у пациентов, которые одновременно принимали ГКС.
*Частые только при болезни Педжета.
**На основании постмаркетинговых отчетов. Частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных.
##Выявленные в постмаркетинговый период.
Эффекты класса препаратов
Нарушение функции почек. При введении золедроновой кислоты отмечали побочные реакции, проявлявшиеся в виде ухудшения функции почек (повышение уровня креатинина в плазме крови) и редко — ОПН. Нарушение функции почек выявляли на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (в частности пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксичных препаратов, одновременная диуретическое терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 нед, однако в некоторых случаях нарушение функции почек отмечали после однократного применения лекарства. По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (который измеряли ежегодно до введения дозировки лекарства), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение 3 лет для группы применения лекарства Акласта и плацебо. Выявляли временное повышение уровня креатинина в плазме крови в течение 10 дней у 1,8% пациентов, получавших препарат Акласта, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.
Гипокальциемия. По данным клинических исследований остеопороза, где-то у 0,2% пациентов после применения лекарства Акласта отмечали заметное снижение уровня кальция в плазме крови (<1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не выявлено.
В ходе проведения исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии отмечали где-то у 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.
Временное асимптоматическое снижение уровня кальция ниже диапазона нормальных значений (<2,10 ммоль/л) зафиксировано у 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом Акласта в ходе большого клинического исследования, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение препаратом Акласта в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была существенно ниже после дальнейшего введения лекарства.
В исследовании остеопороза в постменопаузальный период с целью предупреждения клинических переломов после участия в исследованиях переломов бедра и болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровень витамина D зачастую не определяли, однако большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения лекарства Акласта.
Местные реакции. В ходе крупного клинического исследования сообщалось о местных реакциях в месте инфузии (0,7%): покраснение, припухлость и/или боль после введения золедроновой кислоты.
Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза (чаще челюсти) развивались в основном у заболевших раком, которые принимали бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. У многих из этих пациентов отмечали признаки местных инфекций, включая остеомиелит, а большинство сообщений касалось пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых остеонекроз развивался после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая рак, сопутствующее лечение (в частности химиотерапия, лучевая терапия, использование кортикостероидов). Хотя причинная связь не установлена, предлогается избегать проведения стоматологических вмешательств, поскольку процесс выздоровления может быть длительным.
В большом клиническом исследовании среди 7736 пациентов определен только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили Акласту, и 1 — у пациента, который применял плацебо. Во всех случаях состояние нормализовалось.
Особые указания
использование Акласты у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <35 мл/мин) противопоказано, учитывая риск прогрессирующего нарушения функции почек у этой категории пациентов. После введения Акласты отмечали нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или иными факторами риска, включающими пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных препаратов, одновременную терапию диуретиками или дегидратацию, возникшую после введения Акласты. Почечная недостаточность, которая требовала применения диализа или привела к летальному исходу, иногда отмечалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-либо из описанных выше факторов риска. Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, надлежит учитывать такие факторы:
- перед каждым введением Акласты нужно определить клиренс креатинина;
- транзиторное повышение уровня креатинина в плазме крови может быть выше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек;
- у пациентов группы риска надлежит осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови;
- Акласту надлежит использовать с осторожностью при одновременном приеме других лекарственных препаратов, которые могут влиять на функцию почек;
- пациентам, особенно приклонного возраста и принимающим диуретики, требуется достаточная гидратация перед введением Акласты;
- дозировка Акласты не должна превышать 5 мг, а длительность инфузии должна быть не менее 15 мин.
Имеющуюся гипокальциемию нужно лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Акластой. Другие нарушения минерального обмена также требуют эффективного лечения (в частности снижение функции паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике). Врач должен тщательно контролировать состояние этих пациентов.
Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала действия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, которая зачастую достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии Акласты. При использовании Акласты предлогается одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно надлежит обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующего по меньшей мере 500 мг элементарного кальция, 2 раза в сутки в течение 10 дней после введения Акласты. Пациентов нужно проинформировать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течении периода риска. У пациентов с болезнью Педжета предлогается определять уровень кальция в плазме крови до инфузии Акласты.
Иногда поступали сообщения о выраженной и иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе Акласту. Препарат Акласта содержит такое же действующее вещество, что и препарат Зомета (золедроновая кислота), который используется для лечения онкологических заболеваний, поэтому у пациентов, принимающих препарат Зомета, Акласту не используют.
Остеонекроз челюсти. Остеонекроз челюсти отмечали главным образом у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые проходили курс лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту. Многие из таких пациентов применяли кортикостероиды и проходили курс химиотерапии. Большинство случаев ассоциировалось со стоматологическими процедурами, в частности удалением зуба. У многих из этих пациентов отмечали признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Итак, перед началом терапии бисфосфонатами пациентов с сопутствующими факторами риска (рак, химиотерапия, кортикостероиды, несоблюдение гигиены полости рта) надлежит рассмотреть целесообразность стоматологического обследования и надлежащей стоматологической предупреждения. В период лечения этим пациентам, если вероятно, надлежит избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти в период терапии бисфосфонатами, стоматологическая хирургия может ухудшить течение остеонекроза. Данные по снижению риска остеонекроза челюсти при отмене терапии бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, отсутствуют. Клиническая оценка врача, который ведет пациента, должна быть взята за основу плана ведения пациента с учетом индивидуальной оценки пользы/риска.
Атипичные переломы бедренной кости. Сообщалось об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, в основном у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любом месте по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертела до участка выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы появляются после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, нужно также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости надлежит рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения между пользой и риском. Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или в паху, и всех пациентов, у которых появляются такие симптомы, нужно обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости.
Использование в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данные по применению золедроновой кислоты у беременных отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое действие лекарства на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли золедроновая кислота в грудное молоко. Акласта противопоказана в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста. Акласта не предлогается для применения у женщин репродуктивного возраста.
Фертильность. Потенциальное нежелательное действие золедроновой кислоты на фертильность изучали на крысах родительского и F1 поколений. В результате определен чрезмерно усиленный фармакологический результат, который рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция препаратом, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, что считается эффектом класса бисфосфонатов, дистоция, и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не позволяют сделать окончательные выводы относительно влияния Акласты на фертильность у людей.
Дети. Препарат Акласта не рекомендовано назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения лекарства в данной возрастной группе.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на возможность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, хотя исследований этого эффекта Акласты не проводилось.
Взаимодействия
специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводили. Золедроновая кислота системно не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедроновая кислота незначительно связывается с белками плазмы крови (около 43–55%); поэтому взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.
Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном использовании Акласты с лекарствами, которые способны оказывать значимое воздействие на функцию почек (в частности аминогликозидами или диуретиками, вызывающими дегидратацию).
У пациентов с нарушением функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно вводимых лекарственных средств, которые выделяются в основном почками.
Несовместимость. Р-р Акласты для инфузий запрещено смешивать с р-рами, содержащими кальций. Акласту не надлежит смешивать или вводить в/в с иными лекарственными лекарствами.
Передозировка
клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, которым введены дозировки, превышающие рекомендуемые, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки лекарства, которая приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или в/в инфузией глюконата кальция.
Условия хранения
невскрытый флакон не требует специальных условий хранения. Хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °С после вскрытия флакона.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
