Наименование: Актемра
Действующее вещество
Тоцилизумаб* (Tocilizumab*)
АТХ
L04AC07 Тоцилизумаб
Фармакологическая группа
- Иммунодепрессанты
Состав и форма выпуска
во флаконах по 4, 10 или 20 мл; в пачке картонной 1 или 4 флакона.
Описание лекарственной формы
Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — иммунодепрессивное.
Фармакодинамика
Тоцилизумаб— рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 считается многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных, остеопороза и новообразований.
Запрещено исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.
Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)
Клинический результат 20, 50 и 70% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 мес отмечался чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии лекарствами сравнения, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й нед), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 18 мес.
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и отекших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С-реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + метотрексат (МТ)/базисные противовоспалительные препараты (БПВП).
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 (Disease activity scale) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Хороший или умеренный ответ по критериям EULAR отмечался у существенно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.
Рентгенологическая оценка
У пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения структурного поражения суставов, которая выражалась в изменении модифицированного индекса Sharp и его составляющих (индекс костной эрозии в суставах, индекс сужения суставной щели). В группе пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с контрольной группой отмечалось торможение структурного поражения суставов со существенно меньшими рентгенологическими признаками прогрессирования деструктивного процесса.
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или сочетание с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдались клинически значимые улучшения в отношении степени функциональных нарушений (HAQ-DI), усталости (FACIT-F, функциональная оценка усталости при хронических заболеваниях), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.
К 24-й нед доля пациентов, имевших клинически значимое улучшение в отношении HAQ-DI (определяемое как индивидуальное снижение общего балла на >0,25), на фоне терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг была существенно выше, чем при терапии плацебо + МТ/БПВП.
Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо (р<0,0001) приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24-й нед. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2-й нед и оставался в пределах нормы в течение всех 24 нед.
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 нед. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозировки. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2,7 и 6,5 раза выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.
Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, каждые 4 нед, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии— (35000±15500) мкг × ч/мл, Cmin и Cmax— (9,74±10,5) мкг/мл и (183±85,6) мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmax низки— 1,22 и 1,06 соответственно; для Cmin— выше (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 нед для Cmax, AUC и Cmin соответственно.
Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг, каждые 4 нед, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии— (13000±5800) мкг × ч /мл, Cmin и Cmax— (1,49±2,13) мкг/мл и (88,3±41,4) мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmax низки— 1,11 и 1,02 соответственно; для Cmin— выше (1,96). Равновесное состояние для Cmax и AUC было достигнуто после первого введения и через 16 нед для Cmin.
Распределение
После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с ревматоидным артритом (РА) центральный объем распределения составляет 3,5 л, периферический— 2,91 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,41 л.
Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. T1/2 зависит от концентрации. Зависимый от концентрации кажущийся T1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг 1 раз в 4 нед составляет 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 нед— 13 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных исследований на заболевших с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина по формуле Кокрофта-Голта— <80 и ≥50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозировки тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.
Пол, раса, пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозировки тоцилизумаба не требуется.
Доклинические данные
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного интерлейкина-6 (ИЛ-6) на прогрессирование злокачественных новообразований и на устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. В соответствии с этим, при проведении шестимесячных исследований по изучению хронической токсичности на яванских макаках и мышах с недостаточностью ИЛ-6, нарушения пролиферации не наблюдалось.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.
Воздействие на фертильность: изучение влияния лекарства на фертильность у соответствующего вида животных не проводилось. Но имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или эмбриофетальное развитие при в/в введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозировки 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/эмбриофетальной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.
Тем не менее что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать—плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Показания препарата Актемра®
Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с иными базисными противовоспалительными лекарствами (БПВП).
Противопоказания
гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту лекарства;
активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез);
беременность;
период кормления грудью.
С осторожностью: рецидивирующие инфекции в анамнезе; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и др.); активное заболевание печени или печеночная недостаточность; нейтропения.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность и эффективность применения Актемры® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала лекарства Актемра®. Но при введении лекарства в высоких дозах обнаружен увеличенный риск спонтанного выкидыша/эмбрио-фетальной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно.
Неизвестно, выводится ли Актемра® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция лекарства при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.
Побочные действия
Следующие категории используются для описания частоты нежелательных реакций: очень часто— ≥1/10; часто— ≥1/100 и <1/10; нечасто— ≥1/1000 и <1/100.
Инфекции: очень часто— инфекции верхних дыхательных путей; часто— флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 и Herpes zoster; нечасто— дивертикулит.
Со стороны системы пищеварения: часто— язвы ротовой полости, гастрит; нечасто— стоматит.
Со стороны кожи и ее придатков: часто— сыпь, зуд; нечасто— крапивница.
Со стороны нервной системы: часто— головная боль, головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто— повышение АД.
Со стороны организма в целом: нечасто— реакции гиперчувствительности.
Со стороны лабораторных показателей: часто— лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто— гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина.
Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфекции: по данным контролируемых исследований, частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При проведении долгосрочных открытых исследований частота инфекций при терапии Актемрой® в комбинации с БПВП составила 116 на 100 пациенто-лет.
По данным контролируемых клинических исследований, частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3,9 случая на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При монотерапии Актемрой® частота серьезных инфекций составила 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет).
При проведении долгосрочных открытых исследований, частота серьезных инфекций при терапии Актемрой® в комбинации с БПВП составила 3,9 на 100 пациенто-лет.
Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит. Серьезные инфекции редко сопровождались фатальным исходом. Имеются сообщения о случаях появления оппортунистических инфекций.
Перфорации ЖКТ: во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 мес в группе пациентов, получавших Актемру®, нечасто (у 0,1% пациентов) отмечались случаи перфорации ЖКТ. Главным образом случаи перфорации ЖКТ идентифицировались как осложнения дивертикулита, и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции: нежелательные реакции, связанные с введением лекарства (определенные реакции, возникающие во время введения лекарства или в течение 24 ч после введения), были выявлены у 6,9% пациентов, получавших 8 мг/кг Актемры® в комбинации с БПВП, и у 5,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения лекарства, главным образом были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения лекарства, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением Актемры® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 13 из 3778 пациентов (0,3%). Как правило, данные реакции наблюдались в период между 2-й и 5-й инфузиями Актемры®.
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 46 из 2876 обследованных пациентов (1,6%). У 5 из них были отмечены медицински значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 30 пациентов (1,1%), имевших нейтрализующие антитела, очевидной взаимозависимости между образованием этих антител и ответом на проводимое лечение не отмечалось.
Изменения со стороны лабораторных показателей
Гематологические нарушения: снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым Актемру® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с менее чем 0,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ниже 1·109/л возникало в пределах 8 нед после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5·109/л отмечалось у 0,3% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1·109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Снижение числа тромбоцитов ниже 100·103/мкл было отмечено у 1,7% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавшим плацебо в комбинации с БПВП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности печеночных трансаминаз: транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы— ВГН) наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг, и у 4,9% пациентов, получавших МТ. Данные изменения возникали у 6,5% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (в частности МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, более чем в 5 раз превышающее ВГН, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию Актемрой®, и у 1,4% пациентов, получавших Актемру® в комбинации с БПВП. При этом большинство пациентов прекратили терапию Актемрой®. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.
Изменение показателей липидного обмена: во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 мес при терапии Актемрой® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л— у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина хорошо корригировалось гиполипидемическими лекарствами.
Взаимодействие
Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия МТ, НПВС или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.
Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с иными биологическими БПВП не проводились.
Поскольку образование печеночных изоферментов CYP450 подавляется под влиянием цитокинов (в частности ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими воздействие цитокинов (в частности тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Использование тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Воздействие Актемры® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом, для которых дозировки подбираются индивидуально.
Концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 нед после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57% до аналогичной или слегка повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии Актемрой® надлежит тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства, которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (в частности аторвастатин, БКК, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов, вероятно, потребуется увеличение их дозировки. Учитывая длительный T1/2 Актемры®, ее воздействие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Способ применения и дозы
Стандартное дозирование
В/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум 1 ч, 1 раз в 4 нед.
Актемра® разводится до 100 мл стерильным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.
Приготовление раствора
1. Рассчитать количество лекарства, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл/кг).
2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству лекарства Актемра® .
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество лекарства и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
5. Перед введением нужно осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Надлежит вводить только прозрачные или опалесцирующие бесцветные или светло-желтые растворы без видимых посторонних частиц.
Правила хранения раствора
Приготовленный инфузионный раствор Актемры® физически и химически стабилен в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30°C.
С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован срочно.
Если препарат не применяется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2–8°C и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.
Коррекция дозировки при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Побочное воздействие») представлена в таблицах 1-3.
Таблица 1
Коррекция дозировки при повышении активности печеночных ферментов
Таблица 2
Коррекция дозировки при низком абсолютном числе нейтрофилов (АЧН)
Таблица 3
Коррекция дозировки при низком числе тромбоцитов
Дозирование в особых случаях
Дети: безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены.
Пожилые пациенты: коррекция дозировки у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозировки у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется. Использование тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.
Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Передозировка
Доступные данные о передозировке Актемры® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки лекарства в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно Актемру® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, влияющая на снижение дозировки.
Особые указания
Инфекции: не надлежит начинать лечение Актемрой® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия Актемрой® должна быть прервана до устранения инфекции. Надлежит соблюдать осторожность при применении Актемры® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (в частности при дивертикулите, сахарном диабете).
Надлежит проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты, в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов нужно проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Осложнения дивертикулита: сообщалось о случаях перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Надлежит соблюдать осторожность при применении Актемры® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, потенциально указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть срочно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Туберкулез: до назначения Актемры®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, надлежит провести предварительное исследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза надлежит провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения Актемрой®.
Иммунизация: не надлежит проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией Актемрой®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.
Реакции гиперчувствительности: при инфузии Актемры® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (у 0,3% пациентов). Необходимые для терапии анафилактических реакций препараты должны быть доступны для немедленного использования во время применения Актемры®.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия Актемрой®, особенно одновременно с метотрексатом (МТ), может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз. Надлежит проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью, поскольку безопасность применения лекарства у данных пациентов не изучалась в достаточном объеме.
Нейтропения: терапия Актемрой® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций. Надлежит проявлять осторожность при назначении Актемры® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН <2,0·109 /л. При АЧН <0,5·109/л лечение Актемрой® не предлогается. Надлежит мониторировать число нейтрофилов с 4-й по 8-ю нед после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию лекарства в зависимости от АЧН представлены в разделе «Способ применения и дозировки».
Тромбоцитопения: терапия Актемрой® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений.
Надлежит соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии Актемрой® при числе тромбоцитов ниже 100 ·103 /мкл. Лечение не предлогается при числе тромбоцитов <50·103/мкл.
Надлежит мониторировать число тромбоцитов с 4-й по 8-ю нед после начала терапии, а в дальнейшем— в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию лекарства в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозировки».
Повышение активности печеночных трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота появления подобных изменений возрастала при применении Актемры® совместно с лекарствами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (в частности МТ). Надлежит соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии Актемрой® у пациентов с показателем АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 1,5 раза. Терапия Актемрой® не предлогается при показателе АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз. Надлежит мониторировать АЛТ и АСТ с 4-й по 8-ю нед после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию лекарства в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе «Способ применения и дозировки».
Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов).
Надлежит оценивать показатели липидного обмена через 4–8 нед после начала терапии Актемрой®. При ведении пациентов надлежит руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Воздействие на возможность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования по изучению влияния лекарства на возможность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Актемра® не обладает таким влиянием.
Условия хранения препарата Актемра®
В защищенном от света месте, при температуре 2–8°C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Актемра®
2,5года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
