Наименование: Алкеран (Alkeran)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с клеймом «GX EH3» с одной стороны и «А» — с другой.
1 таб. мелфалан 2 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремний коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол. 25 шт. — флаконы темного стекла (1) — пачки картонные. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета; приложенный растворитель прозрачный, бесцветный раствор со спиртовым запахом; при растворении в 10 мл растворителя практически не содержит видимых частиц. 1 фл. мелфалан (в форме гидрохлорида) 50 мг
Вспомогательные вещества: повидон К12, хлороводородная кислота. Растворитель: натрия цитрат, пропиленгликоль, этанол, вода д/и. Флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем (10 мл — фл.) — пеналы пластиковые (1) — пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт, бифункциональное алкилирующее соединение. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. В/в введение Алкерана в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими продуктами также эффективно при множественной миеломе, как и пероральный прием Алкерана. В/в введение Алкерана в больших дозах (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) в качестве первой линии терапии или для консолидации ремиссии в последствии стандартной цитостатической химиотерапии приводит к полной ремиссии у 50% больных с множественной миеломой. Алкеран в больших дозах (с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток или без нее) применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими продуктами, для консолидации ремиссии в последствии стандартного лечения при распространенной нейробластоме у малышей. В/в введение Алкерана в виде монотерапии и в комбинации с другими цитотоксическими продуктами позволяет достичь объективного эффекта примерно у 50% пациенток с распространенной аденокарциномой яичника. Прием продукта в виде монотерапии или в комбинации с другими продуктами оказывает значительный терапевтический эффект у ряда пациенток с распространенной карциномой молочной железы; кроме того, мелфалан применялся в рамках адъювантной терапии в последствии операции по поводу карциномы молочной железы. Эффективен при лечении заболевших истинной полицитемией.
Фармакокинетика
Всасывание
У 13 больных, получавших мелфалан перорально в дозе 0.6 мг/кг массы тела, всасывание характеризовалось большой вариабельностью – как по времени до первого появления продукта в плазме (диапазон от 0 до 336 мин), так и по значению Cmax в плазме (диапазон от 70 до 63 нг/мл). У 5 больных, которым эквивалентную дозу мелфалана вводили в/в, средняя абсолютная биодоступность составляла была 56±27%. Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и больших дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели. .У 18 больных, получавших мелфалан перорально в дозах от 0.2 до 0.25 мг/кг массы тела, Cmax в плазме (диапазон от 87 до 350 нг/мл) достигалась в пределах 0.5–2.0 ч. При приеме таблеток мелфалана сразу же в последствии еды время до достижения Cmax в плазме увеличивалось, а AUC уменьшалась на 39- 45%.
Распределение
После введения продукта в виде двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м2 поверхности тела (в пределах 0.1– 0.6 мг/кг массы тела) 10 больным раком яичника или миеломной болезнью средний Vd в равновесном состоянии и центральный компартмент составили 29.1±13.6 л и 12.2±6.5 л соответственно. У 28 заболевших с различными злокачественными новообразованиями, получавших продукт в дозах от 70 до 200 мг/м2 поверхности тела в виде 2–20-минутных инфузий, средний Vdв равновесном состоянии и центральный компартмент равнялись соответственно 40.2±18.3 л и 18.2±11.7 л.
При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела у 11 больных с распространенной меланомой средний Vdв равновесном состоянии и центральный компартмент равнялись соответственно 2.87±0.8 л и 1.01±0.28 л.
Метаболизм
Данные, полученные in vivo и in vitro, позволяют предполагать, что главным фактором, определяющим T1/2 продукта у человека, является спонтанная деградация, а не ферментная.
Выведение
У 13 больных в последствии перорального приема мелфалана в дозе 0.6 мг/кг массы тела средний T1/2 конечной фазы равнялся 90±57 мин, при всем этом за 24 ч в моче обнаруживалось 11% продукта. У 8 больных в последствии единоразового болюсного введения Алкерана в дозе 0.5-0.6 мг/кг T1/2 в изначальной и терминальной фазе составляли соответственно 7.7±3.3 и 108±20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты — моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60 и 105 мин соответственно. T1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке больных in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126±6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность T1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм. После введения продукта в виде двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м2 поверхности тела (в пределах 0.1–0.6 мг/кг массы тела) 10 больным раком яичника или миеломной болезнью T1/2 в изначальной и терминальной фазе составляли соответственно 8.1±6.6 и 76.9±40.7 минут, а средний клиренс – 342.7±96.8 мл/мин. У 15 малышей и 11 взрослых, получавших высокодозную (140 мг/м2 поверхности тела) в/в терапию мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний T1/2 в изначальной и терминальной фазе составляли соответственно 6.5±3.6 и 41.4±16.5 мин. У 28 заболевших различными злокачественными новообразованиями, получавших продукт в дозах от 70 до 200 мг/м2 поверхности тела в виде 2–20-мин инфузий средний T1/2 в изначальной и терминальной фазе составляли соответственно 8.8±.6 и 73.1±45.9 мин, а средний клиренс – 564.6±159.1 мл/мин. При гипертермической (39оС) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела у 11 больных с распространенной меланомой средний T1/2 в изначальной и терминальной фазе составляли соответственно 3.6±1.5 и 465±17.2 мин соответственно, а средний клиренс – 55.0±9.4 мл/мин. У 18 заболевших, получавших мелфалан перорально в дозе 0.2–0.25 мг/кг массы тела, средний T1/2 оставил 1.12±0.15 ч.
Показания
Для парентерального применения
Регионарная артериальная перфузия показана при:
локализованной меланоме конечностей;
локализованной саркоме мягких тканей конечностей. В/в введение в стандартных дозах применяется при:
множественной миеломе;
распространенном раке яичника В/в введение в больших дозах применяется для лечения: — множественной миеломы;
распространенной нейробластомы у малышей.
Для приема внутрь
Показан при:
множественной миеломе;
распространенной аденокарциноме яичника.
Может использоваться при:
карциноме молочной железы;
истинной полицитемии.
Режим дозирования
Алкеран должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения цитостатической терапии злокачественных новообразований.
Взрослым при множественной миеломе для парентерального введения раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м2 поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель.
В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе.
При в/в монотерапии обычный режим дозирования Алкерана составляет 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м2) с повторным введением с соответствующими интервалами (например единоразово через 4 недели) если соблюдать условие восстановления за этот период показателей периферической крови.
При использовании в режиме высокодозной терапии Алкеран вводят единоразово в/в в дозе от 100 до 200 мг/м2 (примерно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела).
При использовании продукта в дозах более 140 мг/м2 поверхности тела очень важно проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
При нарушении функции почек дозу продукта надлежит уменьшить на 50. С учетом выраженного миелосупрессивного действия при в/в терапии в больших дозах эта терапия обязана проводиться только в специализированных центрах под наблюдением опытных специалистов.
Взрослым при множественной миеломе для приема внутрь обычно назначают по 0.15 мг/кг массы тела в несколько приемов на протяжении 4 дней, повторяя циклы с интервалами 6 недель. Однако использовались и многие другие режимы, с которыми можно подробно ознакомиться в специальной литературе.
Прием мелфалана внутрь с одновременным назначением преднизолона может быть более эффективным, чем монотерапия мелфаланом. Комбинированная терапия обычно назначается по прерывистой схеме. Терапия длительностью более 1 года у больных, отвечающих на терапию, по-видимому, не сопровождается более высокой эффективностью.
При распространенной аденокарциноме яичников при в/в введении в режиме монотерапии Алкеран обычно применяются в дозе 1 мг/кг массы тела (примерно 40 мг/м2) с интервалом в 4 недели.
При использовании в комбинации с другими цитотоксическими препаратами рекомендуемые дозы Алкерана составляет от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м2) с интервалом в 4–6 недель.
При приеме внутрь обычно назначают по 0.2 мг/кг массы тела в день на протяжении 5 дней, повторяя циклы через 4 – 8 недель или в последствии восстановления картины периферической крови.
При меланоме гипертермическая регионарная перфузия раствором Алкерана применяется в качестве адьювантной терапии в последствии удаления меланомы на ранней стадии заболевания, также в качестве паллиативного лечения местно-распространенной стадии.
При саркоме мягких тканей гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. Алкеран также назначается в сочетании с актиномицином D.
При карциноме молочной железы Алкеран назначают внутрь в дозе 0.15 мг/кг массы тела или 6 мг/м2 поверхности тела в день на протяжении 5 дней, повторяя циклы через 6 недель.
При токсическом действии на костномозговое кроветворение дозу снижают.
При истинной полицитемии для индукции ремиссии продукт назначают внутрь в дозах от 6 до 10 мг в день на протяжении 5-7 дней, в последствии чего переходят на прием в дозе от 2 до 4 мг в день до достижения достаточного контроля заболевания.
Внимание!
Перед применением медикамента «Алкеран (Alkeran)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Алкеран (Alkeran)».
