Наименование: Амарил М
Действующее вещество
Глимепирид* + Метформин* (Glimepiride*+ Metformin*)
АТХ
A10BD02 Метформин в комбинации с сульфонамидами
Фармакологическая группа
- Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях
Состав
Описание лекарственной формы
Таблетки 1+250 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «HD125» на одной стороне.
Таблетки 2+500 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «HD25» на одной стороне и риской— на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — гипогликемическое.
Фармакодинамика
Амарил® М считается комбинированным гипогликемическим препаратом, в состав которого входят глимепирид и метформин.
Фармакодинамика глимепирида
Глимепирид, одно из активных веществ лекарства Амарил® М, представляет собой гипогликемический препарат для приема внутрь, производное сульфонилмочевины третьего поколения.
Глимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы (пакреатическое воздействие), делает лучше чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое воздействие).
Воздействие на секрецию инсулина
Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию бета-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток.
Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка бета-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, однако отличается от места связывания обычных производных сулфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SUR1).
Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина существенно меньше, чем при действии обычных (традиционно применяющихся) производных сульфонилмочевины (в частности глибенкламида). Минимальное стимулирующее воздействие глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.
Экстрапанкреатическая активность
Как и традиционные производные сульфонилмочевины, однако в существенно большей степени глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное воздействие).
Утилизация глюкозы из крови периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете типа 2 считается ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), что приводит к увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.
Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее воздействие на АТФ-зависимые К+-каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется возможность метаболической адаптации миокарда к ишемии.
Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках могут коррелировать вызываемые препаратом липогенез и гликогенез.
Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.
Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и понижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.
Глимепирид способствует снижению содержания липидов, существенно понижает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное воздействие
Глимепирид увеличивет содержание эндогенного альфа-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете типа 2.
Фармакодинамика метформина
Гипогликемический препарат из группы бигуанидов. Его гипогликемическое воздействие вероятно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает действия на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина, в терапевтических дозах не вызывает гипогликемию у человека.
Механизм действия до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или увеличивать эти эффекты в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения количества инсулиновых рецепторов на поверхностных клеточных мембранах. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, понижает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, понижает концентрацию триглицеридов (ТГ) и ЛПНП и ЛПОНП в крови. Метформин незначительно понижает аппетит и понижает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он делает лучше фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.
Фармакокинетика
Фармакокинетика глимепирида
При многократном приеме в суточной дозе 4 мг Cmax в плазме крови достигается где-то через 2,5 ч после перорального применения и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и Cmax, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность считается полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением небольшого замедления его скорости. Для глимепирида характерен очень низкий Vd (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы крови (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
После однократного приема внутрь дозировки глимепирида почками выводится 58% лекарства (только в виде метаболитов) и 35%— через кишечник. T1/2 при плазменных концентрациях в сыворотке, соответствующих многократному приему, составляет 5–8 ч. После приема лекарства в высоких дозах отмечалось удлинение T1/2.
В моче и фекалиях выявляются 2 неактивных метаболита, образующиеся в результате метаболизма в печени, один из них считается гидрокси- , а второй— карбоксипроизводным. После перорального приема глимепирида терминальные T1/2 этих метаболитов составляли 3–5 и 5–6 ч соответственно.
Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Через ГЭБ проникает плохо. Сравнение однократного и многократного (2 раза в сутки) приема глимепирида не выявило убедительных различий в фармакокинетических показателях, их вариабельность у разных пациентов была различной. Значимое накопление глимепирида отсутствовало.
У пациентов разного пола и различных возрастных групп фармакокинетические показатели у глимепирида являются одинаковыми. У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением глимепирида вследствие более низкого связывания его с белками плазмы крови. Таким образом, у данной категории пациентов не есть дополнительного риска кумуляции глимепирида.
Фармакокинетика метформина
После перорального приема метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность метформина составляет около 50–60%. Cmax (где-то 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется.
Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. Клиренс у здоровых субъектов составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем у креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. После приема дозировки внутрь терминальный T1/2 составляет около 6,5 ч. При почечной недостаточности он возрастает, появляется риск кумуляции лекарства.
Фармакокинетика лекарства Амарил® М с фиксированными дозами глимепирида и метформина
Значения Cmax и AUC при приеме комбинированного лекарства с фиксированными дозами (таблетка, содержащая глимепирид 2 мг + метформин 500 мг) соответствуют критериям биоэквивалентности при сравнении с этими же показателями при приеме той же комбинации в виде отдельных препаратов (таблетка глимепирида 2 мг и таблетка метформина 500 мг).
Кроме этого, было показано дозопропорциональное увеличение Cmax и AUC глимепирида при увеличении его дозировки в комбинированных препаратах с фиксированными дозами с 1 до 2 мг при постоянной дозе метформина (500 мг) в составе этих препаратов.
Кроме этого не наблюдалось никаких значимых различий в отношении безопасности, включая профиль нежелательных эффектов, между пациентами, принимавшими препарат Амарил® M 1 мг/500 мг и пациентами, принимавшими препарат Амарил® M 2 мг/500 мг.
Показания препарата Амарил® М
Лечение сахарного диабета типа 2 (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела):
в случае, когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью сочетания диеты, физических нагрузок, снижения массы тела и монотерапии глимепиридом или метформином;
при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного лекарства.
Противопоказания
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз в анамнезе, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз;
гиперчувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфониламидным препаратам или бигуанидам, а также к любому из вспомогательных веществ лекарства;
тяжелое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; таким пациентам для обеспечения адекватного гликемического контроля нужно лечение инсулином);
пациенты на гемодиализе (отсутствие опыта применения);
почечная недостаточность и нарушение функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови: ≥1,5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1,2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин или снижение клиренса креатинина (увеличенный риск развития лактатацидоза и других побочных эффектов метформина);
острые состояния, при которых вероятно нарушение функции почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, см. раздел «Особые указания»);
острые и хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый и подострый инфаркт миокарда, шок);
склонность к развитию лактатацидоза, лактатацидоз в анамнезе;
стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические вмешательства, тяжелые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия);
истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут);
нарушение всасывания пищи и лекарственных препаратов в ЖКТ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника; диарее, рвоте);
нарушение всасывания пищи и ЛС в ЖКТ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте);
хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
беременность, планирование беременности;
период грудного вскармливания;
детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточный опыт клинического применения).
С осторожностью:
при состояниях, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные (чаще всего пациенты приклонного возраста) сотрудничать с врачом; плохо питающиеся, нерегулярно принимающие пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно, в комбинации с пропусками приемов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как некоторые нарушения функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников, оказывающих воздействие на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во время лечения или при изменении образа жизни) (у таких пациентов нужен более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоваться коррекция дозировки глимепирида или всей гипогликемической терапии);
при одновременном использовании некоторых лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»);
у пациентов приклонного возраста (у них часто есть бессимптомное снижение функции почек), в ситуациях, когда может ухудшиться функция почек, таких как начало приема ими гипотензивных препаратов или диуретиков, а также НПВС (увеличенный риск развития лактатацидоза и других побочных эффектов метформина);
при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактатацидоза при приеме метформина);
при стертости или отсутствии симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов приклонного возраста, при нейропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и иными симпатоликами) (у таких пациентов нужен более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови);
при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приеме производных сульфонилмочевины, вероятно развитие гемолитической анемии, поэтому надлежит рассмотреть вопрос о использовании у таких пациентов альтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сульфонилмочевины).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. Противопоказано при беременности из-за возможного неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие. Беременные женщины и женщины, планирующие беременность, должны сообщить об этом лечащему врачу. Во время беременности женщины с нарушениями углеводного обмена, некорректирующимися диетой и физическими нагрузками должны получать инсулинотерапию.
Лактация. Во избежание попадания лекарства с грудным молоком в организм ребенка, женщинам, кормящим грудью, запрещено принимать данный препарат. В случае необходимости больную надлежит перевести на инсулинотерапию либо прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Глимепирид
Исходя из опыта применения глимепирида и известных данных о других производных сульфонилмочевины, вероятно развитие перечисленных ниже побочных действий лекарства.
Со стороны обмена веществ и режима питания: развитие гипогликемии, которая может носить затяжной характер (как и при применении других производных сульфонилмочевины). К симптомам развивающейся гипогликемии относятся: головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, заторможенность, вялость, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности, замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание, брадикардия. Кроме того, могут отмечаться признаки развития адренергической реакции на гипогликемию: повышенное потоотделение, липкость кожных покровов, повышенная тревожность, тахикардия, повышение АД, ощущение усиленного сердцебиения, стенокардия и аритмия. Клиническая картина приступа тяжелой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гликемии.
Со стороны органа зрения: ухудшение зрения (особенно в начале лечения из-за колебания концентрации глюкозы в крови).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боль в животе и диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (в частности холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения; в отдельных случаях— лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. Нужен тщательный контроль состояния больного, поскольку во время лечения лекарствами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием лекарства надлежит прекратить и начать соответствующее лечение.
Со стороны иммунной системы: аллергические или псевдоаллергические реакции (в частности зуд, крапивница или высыпания). Такие реакции почти всегда протекают в легкой форме, однако могут переходить в тяжелую форму, с одышкой или понижением АД, вплоть до развития анафилактического шока. При возникновении крапивницы надлежит срочно обратиться к врачу. Возможна перекрестная аллергия с иными производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами или подобными веществами. Аллергический васкулит.
Прочие: фотосенсибилизация, гипонатриемия.
Метформин
Со стороны обмена веществ и питания: лактоацидоз (см. «Особые указания»), гипогликемия.
Со стороны органов ЖКТ: диарея, тошнота, боли в животе, рвота, повышенное газообразование, отсутствие аппетита— самые частые реакции при монотерапии метформином. Эти симптомы встречаются почти на 30% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы в основном являются транзиторными и проходят самостоятельно. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозировки. Во время клинических исследований метформин был отменен у почти 4% заболевших из-за появления реакций со стороны ЖКТ.
Поскольку развитие симптомов со стороны ЖКТ в начале лечения было дозозависимым, их проявления возможно уменьшить путем постепенного повышения дозировки и приема лекарства во время еды.
Поскольку диарея и/или рвота могут привести к дегидратации и преренальной почечной недостаточности, при их появлении прием лекарства надлежит временно прекратить.
В начале лечения метформином где-то у 3% заболевших вероятно появление неприятного или металлического вкуса во рту, который зачастую протекает самостоятельно.
Со стороны кожи: эритема, зуд, сыпь.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. Где-то у 9% заболевших, которые получали монотерапию препаратом Амарил® М, и у 6% пациентов, которые получали лечение метформином или метформином/препаратом из группы сульфонилмочевины, имеет место бессимптомное снижение уровня витамина В12 в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови значительно не снижался). Несмотря на это, во время приема лекарства Амарил® М была зарегистрирована только мегалобластная анемия, повышения частоты случаев нейропатии не выявлено. Следовательно, нужно проводить соответствующий контроль уровня витамина В12 в плазме крови (может потребоваться периодическое парентеральное введение витамина В12).
Со стороны печени: нарушение функции печени.
О всех случаях появления вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций больной должен незамедлительно сообщить врачу. В связи с тем, что некоторые нежелательные реакции, в т.ч. гипогликемия, гематологические нарушения, тяжелые аллергические и псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность могут угрожать жизни пациента, при их развитии больному надлежит незамедлительно сообщить о них врачу и прекратить дальнейший прием лекарства до получения инструкций от врача. Неожиданных побочных реакций на Амарил® М, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, во время клинических исследований I фазы и открытых исследований III фазы не наблюдалось.
Глимепирид + метформин
Прием комбинации этих двух препаратов, как в виде свободной комбинации, составленной из отдельных препаратов глимепирида и метформина, так и в виде комбинированного лекарства с фиксированными дозами глимепирида и метформина, ассоциируется с такими же характеристиками безопасности, что и использование каждого из этих препаратов в отдельности.
Взаимодействие
Глимепирид
Если больному, который принимает глимепирид, одновременно прописывают или отменяют другие лекарственные средства вероятно как нежелательное усиление, так и ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения глимепирида и других производных сульфонилмочевины, нужно учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействия.
С лекарствами, являющимися индукторами или ингибиторами CYP2C9
Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP2C9. Известно, что на его метаболизм влияет одновременное использование индукторов CYP2C9, в частности рифампицина (риск уменьшения гипогликемического действия глимепирида при одновременном использовании с индукторами CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае отмены индукторов CYP2C9 без коррекции дозировки глимепирида) и ингибиторов CYP2C9, в частности флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с этими лекарствами и риск уменьшения гипогликемического действия глимепирида при отмене ингибиторов CYP2C9 без коррекции дозировки глимепирида).
С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемический результат
Инсулин и пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, кумариновые антикоагулянты, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, противомикробные средства группы хинолонов, салицилаты, сульфинпиразон, производные сульфонамида, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон.
Повышается риск развития гипогликемии при одновременном использовании вышеперечисленных лекарственных средств с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозировки глимепирида.
С лекарственными средствами, снижающими гипогликемический результат
Ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при продолжительном использовании), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестогены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы.
Повышается риск ухудшения гликемического контроля при совместном использовании глимепирида с перечисленными лекарствами и риск гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозировки глимепирида.
С лекарственными средствами, которые могут как усиливать, так и снижать гипогликемический результат
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.
При одновременном использовании вероятно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Нужен тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
С бета-адреноблокаторами
Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее появления.
С симпатолитическими средствами
Они способны уменьшать или блокировать реакции симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию, что может сделать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее появления.
С этанолом
Острое и хроническое потребление этанола может непредсказуемо либо ослаблять, либо усиливать гипогликемический результат глимепирида.
С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина
Глимепирид может, как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.
Метформин
Нерекомендуемые комбинации
С этанолом
При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактатацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Надлежит избегать приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов
С йодсодержащими контрастными веществами
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактатацидоза. Прием метформина надлежит прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина вероятно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек (см. «Особые указания»).
С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин)
Увеличение риска развития лактатацидоза (см. «Особые указания»).
Сочетания препаратов с метформином, которые требуют соблюдения осторожности
С ГКС (системными и для местного применения), бета2-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность. Надлежит проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.
С ингибиторами АПФ
Ингибиторы АПФ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ.
С лекарствами, усиливающими гипогликемическое воздействие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и т.д.), бета-адреноблокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы МАО
В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. вероятно усиление гипогликемического действия глимепирида.
С лекарствами, ослабляющими гипогликемическое воздействие метформина: эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов
В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. вероятно ослабление гипогликемического действия.
Взаимодействия, которые надлежит принимать во внимание
С фуросемидом
В клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме на здоровых добровольцах было показано, что одновременное использование этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал Cmax метформина в плазме крови на 22%, а АUС— на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При использовании с метформином Cmax и АUС фуросемида снижались на 31 и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а период окончательного полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном использовании отсутствует.
С нифедипином
В клиническом исследовании взаимодействий метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное использование нифедипина увеличивет Cmax и АUС метформина в плазме крови на 20 и 9%, соответственно, а также увеличивет количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минимальный результат на фармакокинетику нифедипина.
С катионными лекарствами (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин)
Катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном использовании, где отмечалось 60%-ное увеличение максимальной плазменной концентрации и общей концентрации метформина в крови и 40%-ное увеличение плазменного и общего АUС метформина. При однократном приеме изменений в периоде полувыведения не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Тем не менее, что такие взаимодействия остаются чисто теоретическими (за исключением циметидина), надлежит обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозировки метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного лекарства в случае одновременного приема катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.
С пропранололом, ибупрофеном
У здоровых добровольцев в исследованиях по однократному приему метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.
Способ применения и дозы
В основном, дозировка лекарства Амарил® М должна определяться целевой концентрацией глюкозы в крови пациента. Надлежит использовать наименьшую дозу, достаточную для достижения необходимого метаболического контроля.
Во время лечения препаратом Амарил® M нужно регулярно определять концентрацию глюкозы в крови и моче. Кроме этого, предлогается регулярный контроль процентного содержания гликозилированного гемоглобина в крови.
Неправильный прием лекарства, в частности пропуск приема очередной дозировки, никогда не должен восполняться путем последующего приема более высокой дозировки.
Действия пациента при ошибках при приеме лекарства (в частности при пропуске приема очередной дозировки или при пропуске приема пищи), или в ситуациях, когда нет возможности принять препарат, должны обговариваться пациентом и врачом заблаговременно.
Так как улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности тканей к инсулину, то в ходе лечения препаратом Амарил® М может уменьшиться потребность в глимепириде. Для того, чтобы избежать развития гипогликемии нужно своевременно снижать дозировки или прекращать прием лекарства Амарил® М.
Препарат надлежит принимать 1 или 2 раза в сутки во время приема пищи.
Наибольшая дозировка метформина на один прием составляет 1000 мг.
Наибольшая суточная дозировка: для глимепирида— 8 мг, для метформина— 2000 мг.
Только у незначительного количества пациентов более эффективна суточная дозировка глимепирида более 6 мг.
Для того, чтобы избежать развития гипогликемии, начальная дозировка лекарства Амарил® М не должна превышать суточные дозировки глимепирида и метформина, которые уже принимает больной. При переводе пациентов с приема комбинации отдельных препаратов глимепирида и метформина на препарат Амарил® М его дозировка определяется на основании уже принимаемых доз глимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.
При необходимости увеличения дозировки суточная дозировка лекарства Амарил® М должна титроваться с шагом только в 1 табл. лекарства Амарил® М 1 мг/250 мг или 1/2 табл. лекарства Амарил®М 2 мг/500 мг.
Длительность лечения. Зачастую лечение препаратом Амарил® М проводится длительно.
Особые указания
Лактатацидоз
Лактатацидоз считается редким, однако тяжелым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Случаи лактатацидоза при приеме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частота развития лактатацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактатацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное потребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей.
Диагноз лактатацидоза
Лактатацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и отношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактатацидоза считается метформин, плазменная концентрация метформина, в основном, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактатацидоза прием метформина должен быть срочно прекращен, и больной должен быть срочно госпитализирован.
Частота зарегистрированных случаев лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет).
Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч., с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения.
Риск развития лактатацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактатацидоза при приеме метформина возможно существенно понизить при регулярном контроле почечной функции и использовании минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, нужно избегать приема данного лекарственного лекарства.
В основном, в связи с тем, что нарушение функции печени может существенно ограничить выведение лактата, надлежит избегать применения данного лекарства пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.
Кроме того, прием лекарства надлежит временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами.
Часто лактатацидоз развивается постепенно и выражается только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе вероятно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как больной, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Надлежит проинструктировать пациента, чтобы он в случае появления таких симптомов срочно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактатацидоза нужно провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови до еды, превышающая верхний предел нормы, однако ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывает на лактатацидоз, ее повышение может быть объяснено иными механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.
Надлежит предположить наличие лактатацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).
Лактатацидоз считается критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактатацидоза надлежит срочно отменить прием данного лекарства и приступить к общим поддерживающим мерам. В связи с тем, что метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, предлогается, при условии отсутствия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.
Контроль эффективности лечения
Эффективность любой гипогликемической терапии надлежит контролировать путем периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения считается нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.
Гипогликемия
На первой неделе лечения нужен тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пациенты приклонного возраста; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при передозировке лекарства Амарил® М; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (напримеренекоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном использовании некоторых других лекарственных препаратов, действующих на углеводный обмен (см. «Взаимодействие»).
В таких случаях нужен тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Больной должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозировки данного лекарства либо всей терапии. Такой подход применяется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию (см. «Побочные действия»), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов приклонного возраста, при нейропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и иными симпатолитиками.
Почти всегда гипогликемию возможно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, в частности, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью больной должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.
По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях— стационарного лечения.
Общие указания
Нужно поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если нужно, то и регулярного приема гипогликемических препаратов. Пациентов надлежит информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.
К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.
Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (в частности госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т.д.), больной должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.
В стрессовых ситуациях (в частности травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с температурой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.
Мониторинг функции почек
Известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактатацидоза. Следовательно, при концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данный препарат не предлогается. Для пациентов приклонного возраста нужно тщательное титрование дозировки метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, т.к. с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов приклонного возраста надлежит регулярно контролировать, и, в основном, не надлежит повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозировки.
Одновременный прием других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики.
Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (в частности внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением контрастного вещества): контрастные внутривенные йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их использование ассоциируется с развитием лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин (см. «Противопоказания»).
Следовательно, если планируется проведение такого исследования, Амарил® М нужно отменить до проведения процедуры и не возобновлять его прием в последующие после процедуры 48 ч. Возобновить лечение этим препаратом возможно только после контроля и получения нормальных показателей почечной функции.
Состояния, при которых вероятно развитие гипоксии
Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактатацидоза. Если у пациентов, принимающих данный препарат, возникнут такие состояния, надлежит срочно отменить препарат.
Хирургические вмешательства
При любом плановом хирургическом вмешательстве нужно за 48 ч прекратить терапию данным препаратом (за исключением незначительных процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию запрещено возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи и почечная функция не будет признана правильной.
Прием алкоголя (напитков, содержащих этанол)
Известно, что этанол усиливает воздействие метформина на метаболизм лактата. Следовательно, надлежит предостерегать пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приема данного лекарства.
Нарушение функции печени
Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактатацидоз, то, в основном, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени надлежит избегать применения данного лекарства.
Изменение в клиническом состоянии пациента с раньше контролируемым сахарным диабетом
Больной сахарным диабетом, раньше нормально контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактатацидоза. В обследование должно включаться: определение электролитов и кетоновых тел сыворотки крови, концентрация глюкозы в крови и, если нужно, рН крови, концентрации в крови лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза данный препарат надлежит срочно отменить и назначить другие препараты для поддержания гликемического контроля.
Информация для пациентов
Надлежит проинформировать пациентов о возможном риске и о достоинствах данного лекарства, а также об альтернативных способах лечения. Нужно также нормально разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете, выполнения регулярной физической нагрузки и регулярного контроля концентрации глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей, а также о риске развития гипогликемии, о ее симптомах и лечении, а также о состояниях, предрасполагающих к ее развитию.
Концентрация витамина В12 в крови
Снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, где-то, у 7% пациентов, принимавших Амарил® М, несмотря на то, оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного лекарства или при введении витамина В12 быстро было обратимо. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина В12) предрасположены к снижению концентрации витамина В12. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2–3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В12.
Лабораторный контроль безопасности лечения
Надлежит периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с правильной функцией почек, и как минимум 2–4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина сыворотке крови на верхней границе нормы и у пациентов приклонного возраста. При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее надлежит провести обследование для исключения дефицита витамина В12.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами. Скорость реакций пациента могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно, в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме лекарства. Это может повлиять на способности, необходимые для управления автотранспортными средствами и иными механизмами. Надлежит предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг + 250 мг и 2 мг + 500 мг. По 10 табл. в ПВХ/алюминиевый блистер.
По 3 блистера помещают в картонную пачку.
Производитель
Хэндок Фармасьютикалс Ко., Лтд.
Ымсон, Корея.
Претензии потребителей направлять по адресу: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.
Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Амарил® М
При температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Амарил® М
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
