Наименование: АМЛОСТАТ® , Кусум
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Амлостат считается комбинированным препаратом, сочетающим 2 лекарственных средства: дигидропиридиновый антагонист кальция — S(-)амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — аторвастатин. В этой комбинации S(-)амлодипин считается блокатором медленных кальциевых каналов клеточных мембран в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин проявляет мощный селективный ингибирующий результат на ГМГ-КоА-редуктазу, ключевой фермент конвертации ГМГ-КоА в мевалонат — вещество, являющееся предшественником стиролов, в том числе и ХС.
Механизм антигипертензивного действия S(-)амлодипина заключается в расслаблении гладкомышечных волокон сосудов. S(-)амлодипин: а) расширяет периферические артериолы и за счет этого понижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребления энергии и надобности миокарда в кислороде; б) способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивет поступление кислорода к миокарду у заболевших вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.
У заболевших с АГ разовая дозировка S(-)амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД в течении 24ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия S(-)амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии. У пациентов со стенокардией S(-)амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, понижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.
S(-)амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат возможно назначать больным БА, сахарным диабетом или подагрой.
Аторвастатин— селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, регулирующей скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат— предшественник стиролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин понижает концентрацию общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина Б, концентрацию ХС ЛПОНП и ТГ и незначительно увеличивет уровень ХС ЛПВП. Также понижает уровни ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к повышению захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин понижает синтез ЛПНП и понижает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и устойчивое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин понижает уровень ЛПНП у заболевших с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.
У человека фармакологическую активность проявляют как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина считается печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП нормально коррелирует с дозой лекарства и концентрацией его в организме. Индивидуальное дозирование лекарства основывается на терапевтической эффективности.
Аторвастатин (10–80 мг) понижает уровень общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина Б (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат считается устойчивым у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая заболевших инсулинозависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин понижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС ЛПНП и увеличивет ХС ЛПВП. У заболевших дисбеталипопротеинемией аторвастатин понижает уровень ХС ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIб по Фредриксону средний процент повышения ХС ЛПВП при использовании 10–80 мг аторвастатина составляет 5,1–8,7% независимо от дозировки. Кроме того, отмечается значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП.
Воздействие аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 нед на возникновение ишемии и общую смертность у заболевших нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q выражается значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин понижает риск развития ишемии и летального исхода обратно пропорционально концентрации ХС ЛПНП, риск ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией в одинаковой степени у пациентов обоего пола в возрасте до 65 лет и старше.
Аторвастатин существенно понижает частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При использовании аторвастатина общая летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижалась. Результат терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС ЛПНП.
Фармакокинетика. Абсорбция. При пероральном использовании комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. Первый, в пределах 1–2 ч после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6–12 ч после приема, связанный с S(-)амлодипином. Скорость абсорбции (биодоступность) S(-)амлодипина и аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина не отличается от таковой S(-)амлодипина и аторвастатина, которые принимали отдельно в форме таблеток, о чем свидетельствуют показатели Сmах в плазме крови 101% и AUC 100% для S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина, и Сmах 94% и AUC 105% — для аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина.
Биодоступность S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипин/аторвастатина не ухудшается при использовании лекарства после приема пищи, что подтверждается Сmах — 105% и AUC — 101% по сравнению с показателями при приеме лекарства до еды. Хотя прием пищи понижает показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при использовании лекарства почти на 32 и 11% соответственно, что подтверждено Сmах — 68% и AUC — 89% по сравнению с показателями при приеме лекарства до еды. Подобное снижение концентрации в плазме крови при использовании аторвастатина после приема пищи отмечается и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождается уменьшением влияния на снижение ХС ЛПНП.
После приема внутрь в терапевтических дозах S(-)амлодипин нормально всасывается, достигая Сmах через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность достигает 64–80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Около 97,5% S(-)амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание S(-)амлодипина.
Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; концентрация его в плазме крови достигает максимума в течение 1–2 ч. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95–99% по сравнению с р-ром. Абсолютная биодоступность аторвастатина — около 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Тем не менее что доля и степень всасывания лекарства уменьшаются при приеме вместе с пищей приблизительно на 25 и 9% (по Сmах и AUC) соответственно, снижение уровня ХС ЛПНП не зависело от того, принимали аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (около 30% для Сmах и AUC), чем при приеме утром. Но снижение уровня XС ЛПНП не зависит от времени приема лекарства.
Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Более 98% лекарства связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови составляет около 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении лекарства в эритроциты.
Метаболизм и экскреция S(-)амлодипина. Устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней регулярного приема S(-)амлодипина. S(-)амлодипин экстенсивно трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой, 10% введенной дозировки — в неизмененном виде, 60% — в виде метаболитов. Т½ из плазмы крови составляет около 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.
Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и разные β-окисленные продукты. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов практически равняется действию аторвастатина. Ингибирующий результат лекарства в отношении ГМГ-КоА-редуктазы где-то на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие сочетанного применения с эритромицином, являющимся ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин — слабый ингибитор цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное использование аторвастатина и терфенадина — соединения, как правило метаболизирующегося цитохромом Р450 ЗА4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет существенно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Но препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний Т½ аторвастатина составляет около 14 ч, но средний период ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20–30 ч. Менее 2% дозировки аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.
Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (Сmах где-то в 16 раз, a AUC — в 11 раз) у заболевших алкогольным циррозом печени (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью, класс Б).
Почечная недостаточность. Изменения концентрации в плазме крови S(-)амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. S(-)амлодипин не выводится при гемодиализе.
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на липиды, поэтому изменения концентрации аторвастатина для заболевших с нарушением функции почек не требуется.
Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от такового в плазме крови у мужчин (где-то на 20% выше для Сmах и на 10% меньше для AUC). Но не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.
Больные приклонного возраста. Время достижения равновесных концентраций S(-)амлодипина в плазме крови схожее у пожилых пациентов и у взрослых.
Клиренс S(-)амлодипина. У заболевших приклонного возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса S(-)амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т½ лекарства. Одинаковые дозировки S(-)амлодипина нормально переносились как пациентами молодого, так и приклонного возраста.
Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых (старше 65 лет) выше (где-то на 40% для Сmах и на 30% — для AUC), чем у молодых.
Состав и форма выпуска
табл. п/о блистер, №14, №28
№UA/11500/01/01 от 11.05.2011 до 11.05.2016
Показания
для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с АГ с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска: с уровнем ХС от нормального до умеренно повышенного, без клинических проявлений ИБС, когда в соответствии с действующими указаниями по лечению является соответствующим комбинированное использование S(-)амлодипина и низкой дозировки аторвастатина.
В случае неэффективности диеты и других нефармакологических мероприятий.
Применение
препарат предназначен для перорального применения.
Начальная дозировка составляет 2,5 мг/10 мг 1 раз в сутки.
Препарат возможно принимать в любое время суток с пищей или без нее.
Амлостат возможно использовать как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, однако его запрещено использовать с другим блокатором кальциевых каналов или с иными статинами.
Нужно избегать комбинации лекарства с фибратами.
Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с нарушением функции почек коррекции дозировки не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.
Пациенты приклонного возраста. Коррекция дозировки не требуется.
Противопоказания
повышенная чувствительность к дигидропиридину, действующим веществам — S(-)амлодипину и аторвастатину или любому из вспомогательных веществ лекарства. Активные заболевания печени или постоянно повышенные по непонятным причинам уровни плазменных трансаминаз, в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы, комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином, тяжелая артериальная гипотензия, шок (включая кардиогенный), обструкция путей оттока левого желудочка (в частности аортальный стеноз высокой степени), гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Побочные эффекты
следующие нежелательные явления проявляются отдельно для S(-)амлодипина и аторвастатина: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/1000, <1/100), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Особые указания
воздействие на печень. Результаты печеночных тестов нужно получить перед началом лечения, периодически после него, а также у пациентов, у которых проявляются любые признаки или симптомы, свидетельствующие о поражении печени. В случае повышенных уровней трансаминаз нужно вести их мониторинг до нормализации показателей.
Если удерживаются повышенные уровни АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), лечение нужно прекратить.
Ввиду наличия аторвастатинового компонента препарат нужно использовать с осторожностью у пациентов, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентов с печеночной недостаточностью и/или с заболеванием печени в анамнезе.
Воздействие на скелетные мышцы. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгии, миозит и миопатии, которые иногда могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенными уровнями КФК (более чем в 10 раз выше ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности и в нечастых случаях— к летальному исходу.
При отсутствии симптоматики у пациентов, которые принимают статины, не предлогается регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами риска острого некроза скелетных мышц и пациентов с мышечными симптомами перед началом любого лечения статинами, а также при лечении статинами предлогается мониторинг КФК (см. ниже).
Перед лечением. Пациентам со склонностью к острому некрозу скелетных мышц препарат нужно назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК нужно измерять в следующих случаях:
- лицам приклонного возраста (старше 70 лет);
- при почечной недостаточности;
- при гипотиреозе;
- при наследственных мышечных расстройствах в личном или семейном анамнезе;
- при мышечной токсичности, связанной с применением статинов или фибратов в анамнезе;
- при злоупотреблении алкоголем.
В таких случаях нужно проанализировать риск по сравнению с возможным положительным эффектом и провести клинический мониторинг.
Если на начальном этапе уровень КФК существенно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), начинать лечение запрещено.
Измерение КФК. Запрещено измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровень КФК на начальном этапе существенно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), его нужно систематически измерять через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если подтвержден уровень КФК, который в 5 раз превышает ВГН на начальном этапе, начинать лечение запрещено.
Во время лечения. Пациенты должны сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если эти симптомы сопровождаются слабостью или повышением температуры тела.
Если такие симптомы появляются во время лечения, нужно измерить уровень КФК. Если окажется, что он существенно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), лечение нужно прекратить.
Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают неудобства в повседневной жизни, нужно рассмотреть прекращение лечения, даже если повышенные уровни КФК не превышают ВГН меньше чем в 5 раз.
Если симптомы исчезли и уровень КФК возвратился к норме, возможно рассмотреть возможность повторного применения лекарства при тщательном мониторинге.
Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня ХС (SPARCL). Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе баланс риска и положительного эффекта при использовании 80 мг аторвастатина неизвестен, поэтому перед началом лечения нужно тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.
Интерстициальное заболевание легких. Для некоторых статинов сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении. Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, уменьшение массы тела и повышение температуры тела). Если имеется подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами нужно прекратить.
Препарат содержит лактозу, что надлежит иметь в виду при назначении его больным с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы/галактозы.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Поскольку при использовании лекарства возможны эффекты сонливости и головокружения, в этот период надлежит воздержаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами.
Использование в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей не установлены, поэтому его не предлогается назначать этой возрастной категории пациентов.
Взаимодействия
сопутствующее медикаментозное лечение. Не предлогается комбинация лекарства с дантроленом (инфузия), гемфиброзилом и иными фибратами.
Как и при использовании других лекарственных препаратов класса статинов, риск острого некроза мышц и миопатии возрастает при сочетанном приеме лекарства и определенных лекарственных средств, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких как иммуносупрессоры (в частности циклоспорин); макролидные антибиотики (в частности эритромицин, кларитромицин); азольные противогрибковые средства (в частности итраконазол, кетоконазол, нефазодон); липидомодифицирующей дозировки ниацина; гемфиброзил, другие производные фиброевой кислоты или ингибиторы протеазы ВИЧ.
Не предлогается комбинация аторвастатина и фузидовой кислоты. При лечении фузидовой кислотой, вероятно, целесообразно временно приостановить прием аторвастатина.
Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом. Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, которые включали прием 10 мг S(-)амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами, свидетельствуют, что фармакокинетика S(-)амлодипина не изменяется, когда эти препараты принимают сочетанно. Не продемонстрировано никакого влияния S(-)амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии S(-)амлодипина возрастала на 18% (ДИ 90% [109–127%]).
Исследования лекарственного взаимодействия комбинации S(-)амлодипин/аторвастатин с иными лекарствами не проводились, хотя были проведены исследования с отдельно взятыми S(-)амлодипиновым и аторвастатиновым компонентами, как описано ниже.
Взаимодействия, связанные с S(-)амлодипином
Нежелательная комбинация. Дантролен (инфузия): при введении верапамила и дантролена существует риск развития летальной фибрилляции желудочков.
Экстраполируя результаты, нужно избегать комбинации S(-)амлодипина и дантролена.
Комбинации, требующие осторожности. Баклофен: усиливает гипотензивное воздействие. Нужно вести мониторинг АД и корректировать при необходимости дозу гипотензивного лекарства.
Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин): риск снижения уровня блокаторов кальциевых каналов в плазме крови вследствие усиления этими индукторами печеночного метаболизма. Нужно вести клинический мониторинг. Коррекция дозировки S(-)амлодипина в случае необходимости возможна при лечении такими индукторами и после прекращения их приема.
Комбинация, которую надлежит учитывать. Блокаторы α1-адренорецепторов в урологии (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия; риск тяжелой ортостатической гипотензии.
Амифостин: усиление гипотензивного действия вследствие добавления нежелательных эффектов.
Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: гипотензивное воздействие и риск усиления ортостатической гипотензии (аддитивный результат).
Блокаторы β-адренорецепторов при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): риск артериальной гипотензии и сердечной недостаточности у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью (отрицательный инотропный результат дигидропиридонов in vitro изменяется в зависимости от препаратов, которые могут усилить негативный инотропный результат блокаторов β-адренорецепторов). Лечение при наличии блокаторов β-адренорецепторов может минимизировать действующую группу симпатических рефлексивных реакций в случае чрезмерной гемодинамической реперкусии.
ГКС, тетракозактид: уменьшение выраженности гипотензивного действия (результат удержания воды и натрия кортикостероидов).
Другие гипотензивные препараты: одновременное использование S(-)амлодипина с другим гипотензивным препаратом (блокатором β-адренорецепторов, блокатором ангиотензина II, диуретиками, ингибиторами АПФ) может усилить гипотензивное воздействие S(-)амлодипина. Нужно с осторожностью рассматривать лечение тринитратом, нитратами или иными вазодилататорами.
Силденафил: однократная дозировка силденафила 100 мг не влияла на фармакокинетические параметры S(-)амлодипина у пациентов с идиопатической гипертензией. При использовании комбинации S(-)амлодипина и силденафила каждый препарат влиял на снижение АД независимо.
В исследованиях взаимодействия показано также, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияли на фармакокинетику S(-)амлодипина.
Взаимодействие, связанное с аторвастатином
Противопоказанные комбинации. Итраконазол, кетоконазол: увеличенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц (сниженный метаболизм аторвастатина).
Телитромицин: увеличенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц (сниженный метаболизм аторвастатина).
Нежелательная комбинация. Гемфиброзил и другие фибраты: увеличенный риск нежелательных эффектов (дозозависимых), таких как острый некроз скелетных мышц.
Комбинации, требующие осторожности. Ингибиторы цитохрома P450 3A4: аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Взаимодействие вероятно, когда аторвастатин принимают с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (в частности иммуносупрессорами, такими как циклоспорин, макролидными антибиотиками, в частности эритромицин и кларитромицин, нефазодоном, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы ВИЧ). Сочетанный прием может привести к повышению плазменных концентраций аторвастатина. Поэтому, если аторвастатин используется в сочетании с такими лекарственными средствами, нужно принимать специальные меры.
В случае, когда является необходимым сочетанный прием этих лекарственных средств одновременно с аторвастатином, нужно проанализировать соотношение польза/риск такого сопутствующего лечения. Поэтому при приеме с указанными выше лекарствами рекомендуются сниженные начальные и поддерживающие дозировки аторвастатина.
Ингибиторы транспортеров: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортеров, которые могут подавляться сопутствующими лекарственными лекарствами, такими как циклоспорин, что в результате увеличивет биодоступность аторвастатина. Сочетанный прием 10 мг аторвастатина и 5,2 мг/кг/сут циклоспорина ведет к повышению в 7,7 раза экспозиции аторвастатина. В случае, когда сочетанный прием аторвастатина и циклоспорина является необходимым, дозировка аторвастатина не должна превышать 10 мг.
Индукторы цитохрома P450 3A4: сочетанный прием аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (в частности эфавиренц, рифампин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифабутин или зверобой) может привести к переменному снижению плазменных концентраций аторвастатина. Это снижение может достигать максимального значения 80% при использовании рифампина. Для обеспечения эффективности нужно вести мониторинг уровней ХС.
Ингибиторы протеазы: сочетанный прием аторвастатина и ингибиторов протеазы, известных ингибиторов цитохрома P450 3A4, был связан с повышенными плазменными концентрациями аторвастатина.
Варфарин: одновременный прием аторвастатина может усилить антикоагулянтный результат варфарина, что ведет к риску кровотечения. Пациентам нужно часто проводить мониторинг, поскольку может возникнуть потребность в коррекции дозировки перорального антикоагулянта.
Фузидовая кислота: сообщалось о связанных с мышцами явлениях, включая острый некроз скелетных мышц, как и для других статинов. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентам должны проводить тщательный мониторинг и, вероятно, будет целесообразным временное прекращение лечения.
Ниацин: риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном приеме липидомодифицирующей дозировки ниацина возрастает, и в нечастых случаях результатом становится острый некроз скелетных мышц с почечной дисфункцией, вторичной относительно миоглобинурии. Поэтому нужно всесторонне оценить соотношение польза/риск сопутствующего лечения.
Комбинации, которые надлежит учитывать. Антацид: сочетанный прием аторвастатина с пероральной суспензией антацида (гидроксиды алюминия и магния) уменьшает плазменные концентрации аторвастатина и его активного метаболита где-то на 35%. Но снижение ХС ЛПНП не изменялось.
Грейпфрутовый сок: повышение плазменных концентраций гиполипидемических препаратов с риском развития нежелательных явлений, таких как мышечные нарушения.
Пероральные контрацептивы: сочетанный прием аторвастатина с пероральным контрацептивом вызывает повышение плазменных концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола. При выборе доз пероральных контрацептивов нужно рассмотреть эти повышенные концентрации.
Колестипол: при сочетанном приеме колестипола с аторвастатином плазменные концентрации аторвастатина и его активного метаболита были ниже (где-то на 25%). Но липидные эффекты были более выражены при сочетанном использовании аторвастатина и колестипола, нежели при их отдельном приеме.
Другие взаимодействия. Дилтиазем HCl: сочетанный прием 40 мг аторвастатина с 240 мг дилтиазема приводит к 51% повышению экспозиции аторвастатина.
Феназон
сочетанный прием многократных доз аторвастатина и феназона продемонстрировал незначительное или незаметное воздействие на клиренс феназона.
Не выявлено взаимодействия с НПВП, антибиотиками, гипогликемическими средствами, циметидином и дигоксином.
Передозировка
информация о передозировке комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина отсутствует.
Для S(-)амлодипина опыт по умышленной передозировке у людей ограничен. Значительная передозировка может привести к чрезмерной вазодилатации с последующей заметной и, возможно, длительной системной артериальной гипотензией. Любая артериальная гипотензия, обусловленная передозировкой S(-)амлодипина, требует мониторинга в отделении интенсивной кардиологической терапии. Для восстановления сосудистого тонуса и АД возможно использовать вазоконстриктор. S(-)амлодипин не выводится с помощью диализа.
Специфическое лечение передозировки аторвастатина отсутствует. В случае передозировки лечение симптоматическое и, при необходимости, поддерживающие мероприятия. Нужно вести мониторинг функции печени и уровней КФК. Учитывая существенное связывание лекарства белками плазмы крови, не ожидается, что гемодиализ значительно улучшит клиренс аторвастатина.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света месте.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
