Наименование: Арзерра
Действующее вещество
Офатумумаб* (Ofatumumab*)
АТХ
L01XC10 Офатумумаб
Фармакологическая группа
- Моноклональные антитела [Противоопухолевые средства— моноклональные антитела]
Состав и форма выпуска
во флаконах стеклянных по 5 мл; в пачке картонной 3 флакона.
Описание лекарственной формы
Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость. После фильтрации через прилагаемый встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм видимые частицы должны отсутствовать.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Механизм действия. Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 считается трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (зачастую сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в >90% опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).
Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплементзависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.
Фармакодинамические свойства
У заболевших с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У заболевших с рефрактерным ХЛЛ среднее снижение содержания В-клеток в крови после первого введения составляло 23%, а после 8-го введения— 92%. У большинства заболевших содержание В-клеток в крови оставалось низким в течении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (но и через 3 мес после окончания курса лечения офатумумабом среднее содержание В-клеток было на 68% ниже их концентрации до лечения).
Иммуногенность
Белковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ, но образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем зачастую, поскольку офатумумаб считается, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель В-клеток.
Как правило клиническом исследовании антитела к офатумумабу выявлены не были; кроме того, концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным.
Фармакокинетика
Всасывание
Cmax офатумумаба в сыворотке зачастую наблюдались к концу введения или сразу после него. Данные по фармакокинетике лекарства были получены на 146 заболевших с ХЛЛ, устойчивых к раньше проводимому лечению. Геометрическое среднее для Cmax в плазме крови после первого введения (300 мг) составило 63 мкг/мл, после 8-го еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для Cmax было равно 1482 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC0—∞ составило 674,463 мкг·ч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для Cmax было равно 881 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC0—∞ составило 265,707 мкг·ч/мл.
Распределение
Vd офатумумаба невелик. Среднее значение Vd в стационарном состоянии в зависимости от дозировки, номера введения и в разных исследованиях варьировало от 1,7 до 5,1 л.
Метаболизм
Офатумумаб— это белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. Поэтому принятые зачастую исследования биотрансформации лекарства не проводились.
Выведение
Офатумумаб удаляется из организма двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и обусловленным взаимодействием с мишенью, а именно— связыванием с В-клетками. Уже после первого введения офатумумаба наблюдается быстрое и стойкое снижение числа CD20+ В-клеток, поэтому при дальнейших введениях лекарства он будет связываться уже со существенно меньшим количеством CD20+ клеток. В результате при последующих введениях офатумумаба значения его Cl будут ниже, а величина T1/2— существенно выше, чем при первом его введении; при повторных еженедельных введениях значения AUC и Cmax увеличивались в существенно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.
В исследованиях, проведенных у заболевших с ХЛЛ, средние значения Cl и T1/2 составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3–1122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2–6 дней)— после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон 1,3–41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон 2,3–30,6 дня)— после четвертого введения, 9,5 мл/ч (диапазон 2,2–23,7 мл/ч) и 15,8 дня (диапазон 8,8–61,5 дня)— после восьмого введения и 10,1 мл/ч (диапазон 3,3–23,6 мл/ч) и 13,9 дня (диапазон 9–29,2 дня)— после двенадцатого введения.
Отдельные группы пациентов
Пациенты приклонного возраста (65 лет и старше): как было показано при перекрестном популяционном анализе фармакокинетики у заболевших в возрасте от 21 до 86 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.
Дети и подростки (до 18 лет включительно): данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.
Пол. При перекрестном анализе было показано, что пол оказывал умеренное воздействие (14–25%) на фармакокинетику офатумумаба— у женщин Cmax и AUC были несколько выше (в анализируемой группе 41% заболевших были мужчинами и 59%— женщинами). Эти различия были сочтены не имеющими клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола больного не предлогается.
Нарушение функции почек: в перекрестном популяционном анализе у заболевших с показателями Cl креатинина, варьирующими в диапазоне от 33 до 287 мл/мин, было показано, что клинически значимая взаимосвязь между значением Cl креатинина, определенным до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего отсутствовала. Как-либо корректировать дозу лекарства для заболевших с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин) не предлогается. Для заболевших с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба отсутствуют.
Нарушение функции печени. Данные по фармакокинетике лекарства у заболевших с нарушением функции печени отсутствуют. Несмотря на то, поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgG1, катаболизируется с помощью самых обычных протеолитических ферментов, распространенность которых отнюдь не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо воздействие на скорость удаления офатумумаба из организма.
Показания препарата Арзерра®
Лечение пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом при неэффективности раньше проводимой терапии с включением флударабина и/или алемтузумаба.
Противопоказания
гиперчувствительность к офатумумабу или другим компонентам лекарства;
тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
беременность и период кормления грудью;
детский и подростковый возраст (до 18 лет).
С осторожностью: гепатит В в анамнезе, нарушение функции легких и заболевания сердца в анамнезе.
Побочные действия
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований лекарства.
Со стороны органов кроветворения: очень часто— нейтропения, анемия; часто— фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; нечасто— агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.
Со стороны иммунной системы: часто— гиперчувствительность; нечасто— анафилактические реакции, включая анафилактический шок.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто— синдром лизиса опухоли.
Со стороны ССС: часто— тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто— боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия.
Со стороны ЖКТ: часто— тошнота, непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто— сыпь; часто— зуд, крапивница, приливы.
Общие реакции: часто— усталость, озноб, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине.
Вторичные инфекции: очень часто— бронхит, пневмония; часто— сепсис, септический шок, инфекция Herpes zoster, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна— прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМОЛЭП), гепатит В.
Взаимодействие
Каких-либо исследований лекарственных взаимодействий между офатумумабом и иными лекарствами не проводилось.
При совместном использовании офатумумаба с лекарствами, обладающими иммуносупрессивной активностью, вероятно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузий.
Офатумумаб нужно вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с потенциальной способностью развития анафилактоидных реакций, инфузию офатумумаба стоит проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.
Перед использованием препарат должен быть разведен. Концентрированный раствор надлежит смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введений (см. Способ использования). Не предлогается смешивать офатумумаб в емкости для введения с иными лекарствами.
Премедикация
За 30 мин— 2 ч до введения офатумумаба больным нужно провести премедикацию в соответствии со следующей схемой дозирования.
Таблица 1
* если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, дозировка, по усмотрению врача, может быть снижена;
** если девятое введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, дозировка, по усмотрению врача, может быть снижена до эквивалентной 50 мг преднизолона.
Дозировки
Рекомендованная дозировка составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2000 мг офатумумаба— для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4–5 нед спустя— 4 последовательных ежемесячных (т.е. через каждые 4 нед) введения.
Первое и второе введения. Начальная скорость введения лекарства при первом и втором введениях должна составлять 12 мл/ч (см. Способ использования). Во время введения его скорость надлежит постепенно увеличивать так, чтобы каждые 30 мин она удваивалась и возрастала до максимальной, равной 200 мл/ч (см. Способ использования).
Последующие введения. Если второе введение завершается без развития серьезных нежелательных реакций, связанных с введением, все остальные введения возможно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которая должна постепенно возрастать, удваиваясь каждые 30 мин до максимальной, равной 400 мл/ч (см. Способ использования).
Изменение дозировки и возобновление лечения. Развитие нежелательных реакций, связанных с введением офатумумаба, может вызвать необходимость снижения скорости введения.
В случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение надлежит прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения офатумумаба из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его надлежит проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения с учетом переносимости лекарства больным и по усмотрению врача возможно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее чем через каждые 30 мин).
В случае развития серьезных нежелательных реакций введение надлежит прекратить и, если состояние больного остается стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости лекарства больным и по усмотрению врача возможно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее чем через каждые 30 мин).
Способ использования
1. Перед разведением офатумумаба
Перед разведением проверить концентрат офатумумаба на предмет наличия в нем частиц и изменения цвета. Не применять офатумумаб, если его цвет изменен. Концентрат может содержать небольшое количество видимых (прозрачных или беловатых) аморфных частиц офатумумаба. Эти частицы будут удалены фильтрами, входящими в комплект для введения.
Не встряхивать флакон с офатумумабом перед проведением описанной проверки.
2. Как приготовить раствор для в/в введения
Перед введением концентрат офатумумаба нужно развести в 0,9% растворе натрия хлорида для в/в введения в асептических условиях.
Дозировка 300 мг— применять 3 флакона, по 5 мл во флаконе (суммарно 15 мл):
— из емкости с 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения объемом 1000 мл отобрать и удалить 15 мл;
— из каждого из 3 флаконов с офатумумабом отобрать по 5 мл концентрата (всего 15 мл) и ввести их в емкость объемом 1000 мл;
— не встряхивать емкость, перемешать содержимое путем осторожного переворачивания.
Дозировка 2000 мг
Дозировка 2000 мг из флаконов по 5 мл— применять 20 флаконов, по 5 мл во флаконе (суммарно— 100 мл)
Дозировка 2000 мг из флаконов по 50 мл— применять 2 флакона по 50 мл во флаконе (суммарно— 100 мл):
Для получения дозировки 2000 мг:
— из емкости с 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения объемом 1000 мл отобрать и удалить 100 мл;
— из каждого из 20 флаконов с офатумумабом отобрать по 5 мл концентрата (всего 100 мл) или из каждого из 2 флаконов с офатумумабом отобрать по 50 мл концентрата (всего— 100 мл) и ввести их в емкость объемом 1000 мл;
— не встряхивать емкость, перемешать содержимое путем осторожного переворачивания.
3. Введение
Офатумумаб не надлежит вводить в/в быстро или болюсно. Для в/в введения используются прилагаемые к препарату инфузионные системы со встроенными фильтрами.
Концентрат офатумумаба для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение надлежит проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий нужно хранить при температуре не выше 25°C и применять в течение 24 ч после приготовления. По истечении этого срока остатки раствора надлежит уничтожить.
Офатумумаб не надлежит смешивать или вводить одновременно с иными лекарствами или растворами для в/в введения. Чтобы этого избежать, перед и после введения офатумумаба нужно промыть систему для введения 0,9% раствором натрия хлорида.
При первом и втором введении препарат надлежит вводить в течение 6,5 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.
Таблица 2
Схема 1-го и 2-го введений офатумумаба
Если второе введение прошло без развития серьезных нежелательных реакций, остальные введения (3–12) надлежит проводить в течение 4 ч через инфузионную систему или через постоянный катетер в соответствии со следующей схемой.
Таблица 3
Схема введений офатумумаба с 3-го по 12-е
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность офатумумаба у детей младше 18 лет не исследовалась.
Пациенты приклонного возраста. Какого-либо заметного влияния возраста на эффективность и безопасность лекарства отмечено не было. Учитывая имеющиеся данные по эффективности и безопасности лекарства у пожилых лиц, никакой корректировки дозировки в этой группе не требуется.
Нарушение функции почек. Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у заболевших с нарушением функции почек не проводилось. Несмотря на то, маловероятно, что для заболевших с нарушением функции почек потребуется корректировать дозу лекарства.
Нарушение функции печени. Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у заболевших с нарушением функции печени не проводилось. Несмотря на то, маловероятно, что для заболевших с нарушением функции печени потребуется корректировать дозу лекарства.
Передозировка
Результаты клинических испытаний не содержат каких-либо данных о случаях передозировки офатумумаба.
Особые указания
Реакции на введение
При применении офатумумаба могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, но даже в этом случае реакции могут развиваться, как правило, во время первого введения. Реакции на введение могут включать: анафилактические реакции, нежелательные явления со стороны ССС, озноб, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, «приливы», повышение или снижение АД, тошноту, боль, повышение температуры, сыпь и крапивницу. Случаи развития серьезных реакций на введение офатумумаба, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при применении премедикации. В случае развития серьезных реакций на введение надлежит срочно приостановить введение лекарства и провести симптоматическое лечение (рекомендации по изменению скорости введения лекарства после развития реакций на введение приведены в разделе «Способ применения и дозировки»). Чаще всего реакции на введение развиваются в день первого введения, а при последующих введениях их выраженность уменьшается. У заболевших с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьезных реакций на введение, поэтому во время введения офатумумаба за функцией дыхания нужно тщательно следить.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
У заболевших с ХЛЛ при введении офатумумаба может развиваться СЛО. Лечебные мероприятия при СЛО включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
У заболевших с ХЛЛ, получаюших лечение цитотоксическими лекарствами, может развиваться ПМОЛЭП, в т.ч. приводящая к летальному исходу. Диагноз ПМОЛЭП надлежит исключать у всех заболевших, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших раньше. При подозрении на ПМОЛЭП лечение офатумумабом надлежит прекратить и обратиться за консультацией к неврологу.
Вакцинация
Безопасность вакцинации живыми ослабленными или инактивированными вакцинами и возможность к развитию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения офатумумабом не исследовались. Поскольку количественное содержание В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией заболевших, проходящих курс лечения офатумумабом, нужно оценить соотношение рисков и пользы вакцинации для этих заболевших. В связи с наличием риска развития инфекции надлежит избегать введения живых ослабленных вакцин в течении или по окончании терапии офатумумабом до нормализации количества В-лимфоцитов.
Гепатит В
У заболевших, получающих офатумумаб, вследствие иммуносупрессивного эффекта терапии есть увеличенный риск инфицирования вирусом гепатита B (HBV) и его реактивации, которые могут, в т.ч. приводить к летальному исходу. Перед началом лечения офатумумабом надлежит выявить заболевших с высоким риском развития заболевания, вызванного HBV. У носителей HBV во время лечения офатутумабом и в течение 6— 12 мес после его окончания нужно тщательно следить за лабораторными и клиническими признаками развития активной инфекции HBV. Лечение офатумумабом тех заболевших, у которых развивается вирусный гепатит, надлежит прекратить и провести им соответствующую противовирусную терапию. Данных, касающихся безопасности применения офатумумаба у заболевших с активным гепатитом, недостаточно для того, чтобы сделать определенный вывод.
Сердечно-сосудистые заболевания
За состоянием заболевших с заболеваниями сердца в анамнезе надлежит тщательно следить. Если у заболевших развиваются серьезные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение офатумумабом надлежит прекратить.
Непроходимость кишечника
У заболевших, получавших лечение анти-CD20 моноклональными антителами, например офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника.
Заболевших с жалобами на боли в животе, в особенности развивающимися в начале курса лечения офатумумабом, нужно обследовать и назначить им соответствующую терапию.
Лабораторное обследование
Поскольку офатумумаб связывается со всеми CD20-положительными лимфоцитами (как опухолевыми, так и нормальными), во время лечения офатумумабом нужно через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы; если у заболевших развивается цитопения, обследование надлежит делать чаще. При развитии цитопении нужно проводить соответствующую терапию.
Воздействие на возможность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Исследований влияния офатумумаба на возможность управлять автомобилем или работать на автоматическом оборудовании не проводилось. Исходя из фармакологии офатумумаба, оснований подозревать неблагоприятное воздействие лекарства на эти виды активности нет. При рассмотрении возможности больного выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, надлежит принимать во внимание его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций офатумумаба.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Арзерра®
При температуре 2–8°C (не замораживать). Транспортировать при температуре 2–8°C (не замораживать)
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Арзерра®
2года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
