Наименование: Арикстра (Arixtra)
Форма выпуска, состав и пачка
Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный, без видимых механических включений.
1 шприц фондапаринукс натрия 2.5 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт прямого действия — селективный ингибитор фактора Xa.
Фармакологическое действие
Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов.
Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не оказывает влияние на тромбоциты. При использовании в дозе 2.5 мг Арикстра не оказывает влияние ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (AВC) или протромбиновое время/МНО в плазме крови, ни на время кровотечения или на фибринолитическую активность. Однако были получены редкие сообщения об удлинении АЧТВ при употреблении фондапаринукса в дозировке 2.5 мг.
Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа. Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Xa-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Xa активности можно использовать только фондапаринукс, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса в мг калибровочного фондапаринукса/л.
Фармакокинетика
Всасывание
После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После единоразового п/к введения продукта в дозе 2.5 мг молодым здоровым добровольцам Cmax в плазме крови достигалась через 2 ч в последствии введения и составляла примерно 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной Cmax, достигались через 25 мин в последствии введения. У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к.
При введении 1 раз/сут Css достигается через 3-4 дня, при всем этом значения Cmax и AUC увеличивались в 1.3 раза. Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса в состоянии равновесия у заболевших, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут были: Cmax — 0.39 мг/л (31%), Tmax — 2.8 ч (18%) и Cmin — 0.14 мг/л (56%). У больных пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут концентрации фондапаринукса в равновесном состоянии составляли: Cssmax — 0.50 мг/л (32%), Cssmin — 0.19 мг/л (58%).
У больных с симптомами тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии проводили коррекцию дозы Арикстры, в зависимости от массы тела: при массе тела менее 50 кг вводили дозу 5 мг, при массе тела 50-100 мг — 7.5 мг, при массе тела более 100 кг — 10 мг. Такая коррекция дозы обеспечивала сходные Cmax и Cmin во всех весовых группах.
Распределение
У здоровых взрослых людей в последствии п/к или в/в введения фондапаринукс распределяется таким образом, что большая часть его находится в крови и только небольшой объем — в экстравенозной жидкости. Vd составляет 7-11 л. In vitro фондапаринукс в высокой степени (не менее 94%) специфически связывается с белком АТIII. Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV и эритроцитами) некординально.
Метаболизм
In vivo метаболизм фондапаринукса не был изучен, т.к. у больных с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Выведение
Фондапаринукс выводится преимущественно почками в неизмененном виде. У здоровых людей 64-77% дозы выводится с мочой на протяжении 72 ч. T1/2 составляет в пределах 17 ч у молодых здоровых лиц и в пределах 21 ч — у пожилых здоровых лиц. У больных с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса составляет 7.82 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных с почечной недостаточностью выведение фондапаринукса происходит медленнее, т.к. он в основном выводится почками в неизмененном виде.
У больных, получавших профилактическое лечение в последствии операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса на 25% ниже у больных с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин), на 40% ниже у больных с почечной недостаточностью умеренной степени (КК 30-50 мл/мин) и на 55% ниже у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), по сравнению с показателями у больных с нормальной функцией почек. Значения конечного T1/2 составляли при почечной недостаточности умеренной степени 29 ч, тяжелой степени — 72 ч. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась при лечении больных с тромбозом глубоких вен. В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с КК менее 23.5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс.
В результате фармакокинетического моделирования было показано, что использование фондапаринукса у больных с КК от 20 до 30 мл/мин в дозе 1.5 мг каждый день или 2.5 мг через день соответствует таковому у больных с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (КК 30-80 мл/мин), получающих продукт в дозе 2.5 мг/сут. Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, Арикстра не обязана использоваться у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Считается, что концентрация свободного фондапаринукса в плазме не меняется при легкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозы у больных с нарушением функции печени нет надобности. После единоразового п/к введения фондапаринукса пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью),Cmax и AUC снижались на 22-39% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса в плазме объясняется уменьшением связывания с антитромбином III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у больных с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса почками.
Фармакокинетика фондапаринукса при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась. Исследований по применению фондапаринукс натрия у малышей и подростков в возрасте до 17 лет не проводилось. У больных в возрасте старше 75 лет выведение фондапаринукса замедляется. При введении фондапаринукса в дозе 2.5 мг с профилактической целью в последствии операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса был примерно на 25% меньше у больных в возрасте старше 75 лет, по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и возрастом наблюдалась у больных с тромбозом глубоких вен.
При коррекции дозы в соответствии с массой тела не было обнаружено различий фармакокинетике в зависимости от пола. Запланированных исследований фармакокинетических различий у лиц различной расовой принадлежности не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц белой расы. Не отмечено различий в клиренсе продукта между пациентами европиоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции. У больных с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса снижен примерно на 30%.
Показания
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у заболевших, подвергающихся большим ортопедическим операциям на нижних конечностях (в т.ч. при переломе костей тазобедренного сустава, включая длительную профилактику в в последствииоперационном периоде; операции по замещению коленного сустава; операции по замещению тазобедренного сустава);
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся операциям на брюшной полости и имеющих риски тромбоэмболических осложнений;
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, с повышенным риском таких осложнений, которым показан длительный постельный режим в период острой фазы заболевания;
лечение острого тромбоза глубоких вен;
лечение острой тромбоэмболии легочной артерии;
лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, с целью предотвращения сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии;
лечение острого коронарного синдрома, проявлением которого является инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у больных, получающих тромболитическую терапию или больных, первоначально не получавших реперфузионную терапию.
Режим дозирования
П/к продукт вводят поочередно в левую и правую переднелатеральную и левую и правую заднелатеральную стенки живота. Во избежание потери продукта не надлежит удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. Иглу надлежит вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают на протяжении всего введения. Препарат Арикстра надлежит использовать только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к инъекции, только если врач сочтет это необходимым, с обязательным в последствиидующим наблюдением у врача и только в последствии проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции.
При в/в введении (первая доза только у больных при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST) продукт вводят в катетер в исходной форме или с разведением в небольших объемах с 0.9% раствором натрия хлорида (25 мл или 50 мл). Во избежание потери продукта не надлежит удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. После инъекции катетер надлежит промыть достаточным количеством физиологического раствора для обеспечения доставки полной дозы продукта. При введении с использованием мини-контейнеров инфузию надлежит проводить на протяжении 1-2 мин. Препарат назначают взрослым.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений
Ортопедическая и полостная хирургия: рекомендуемая доза Арикстры составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут в последствии операции. Начальную дозу вводят не ранее, чем через 6 ч в последствии завершения операции, если соблюдать условие состоятельного гемостаза. Курс лечения продолжается на протяжении периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, обычно до перевода пациента на амбулаторный режим, не менее 5-9 дней.
Внимание!
Перед применением медикамента «Арикстра (Arixtra)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Арикстра (Arixtra)».
