Наименование: Ацеллбия
Действующее вещество
Ритуксимаб* (Rituximab*)
АТХ
L01XC02 Ритуксимаб
Фармакологическая группа
- Противоопухолевое средство— антитела моноклональные [Противоопухолевые средства— моноклональные антитела]
Состав
Описание лекарственной формы
Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Активным компонентном лекарства Ацеллбия® считается ритуксимаб— химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза.
Ритуксимаб увеличивет чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения лекарства становится ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 12 мес после завершения терапии, но длительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.
Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных заболевших с неходжкинской лимфомой.
Антимышиные антитела у обследованных заболевших не выявлены.
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (Cl1), специфический клиренс (Cl2) (возможно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и Vd в плазме (Vd1) составляют 0,14 л/день, 0,59 л/день и 2,7 л соответственно.
Медиана терминального T1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на Cl2 ритуксимаба, вводимого в/в в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
Показатель Cl2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность Cl2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя Vd1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м2) и химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1 и 19% соответственно.
Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозировки ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.
Средняя Cmax возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии— 486 мкг/мл, после восьмой— 550 мкг/мл. Cmin и Cmax лекарства обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки.
При эффективном лечении медиана Css лекарства выше. Медиана Css лекарства выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба возможно обнаружить в организме в течение 3–6 мес после последней инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.
Хронический лимфолейкоз
Средняя Cmax после 5-й инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол. Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекция дозировки ритуксимаба не требуется.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у заболевших с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Показания препарата Ацеллбия®
неходжкинская лимфома:
— рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная, низкой степени злокачественности или фолликулярная;
— фолликулярная лимфома III–IV стадии в комбинации с химиотерапией у раньше нелеченых пациентов;
— фолликулярная лимфома в роли поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная, в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP;
хронический лимфолейкоз:
— в комбинации с химиотерапией у пациентов, раньше не получавших стандартную терапию;
— рецидивирующий или химиоустойчивый, в комбинации с химиотерапией.
Противопоказания
гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту лекарства Ацеллбия® или белкам мыши;
острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25000/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (<1500/мкл), тромбоцитопения (<75000/мкл); хронические инфекции.
Применение при беременности и кормлении грудью
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении лекарства Ацеллбия® женщинам во время беременности не изучался.
У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим ритуксимаб не надлежит назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения препаратом Ацеллбия® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли препарат Ацеллбия® с грудным молоком. Препарат Ацеллбия® не надлежит использовать в период кормления грудью.
Побочные действия
Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%); часто (≥1%— <10%); нечасто (≥0,1%— <1%).
Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной— монотерапия/поддерживающая терапия.
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 мес после монотерапии и до 1 мес после поддерживающей терапии ритуксимабом.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто— бактериальные и вирусные инфекции; часто— инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто— лейкопения, нейтропения; часто— тромбоцитопения, анемия; нечасто— лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто— ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто— гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Со стороны иммунной системы: очень часто— ангионевротический отек; часто— реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: часто— гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто— головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто— боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто— боли в месте инъекции.
Со стороны ЖКТ: очень часто— тошнота; часто— рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто— увеличение живота.
Со стороны ССС: часто— понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто— левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Со стороны нервной системы: часто— головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто— извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто— нервозность, депрессия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто— миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто— зуд, сыпь; часто— крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Со стороны органа зрения: часто— нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто— боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто— снижение уровня IgG.
* Частота указана только для побочных реакций ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто— бронхит; часто— острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто— нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто— панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто— алопеция; часто— кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто— утомляемость, озноб.
* Частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
** Длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC раньше нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам MCP, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации лекарства с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях
Инфузионные реакции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто— при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP— при неходжкинской лимфоме; R-CHOP— при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC— при хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% заболевших. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях— инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% заболевших и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у незначительного числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3— 4-й степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP— при неходжкинской лимфоме; R-CHOP— при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC— при хроническом лимфолейкозе
При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличение частоты инфекций или инвазий.
Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля заболевших с инфекциями 2–4-й степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2–4-й степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2–4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2–4-й степени тяжести была выше в группе R-СНОР, чем в группе СНОР и составила 4,5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3–4-й степени тяжести в группе R-FC составила 2%.
Со стороны системы крови
Монотерапия ритуксимабом (на протяжении 4 нед)
Тяжелая тромбоцитопения (3-й и 4-й степень тяжести) отмечена у 1,7% заболевших, тяжелая нейтропения— у 4,2% заболевших и анемия тяжелой степени тяжести (3-й и 4-й степень тяжести)— у 1,1% заболевших.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалась у 5% заболевших, а нейтропения (3-й и 4-й степени тяжести)— у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота появления тромбоцитопении (3–4-й степени тяжести) была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 мес и более для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP— при неходжкинской лимфоме; R-CHOP— при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC— при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88%— у пациентов, получавших R-CHOP, и 23%— у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24%— в группе R-CVP, 97%— в группе R-CHOP и 30%— в группе R-FC при раньше нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3-й и 4-й степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести— у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести— у 11% пациентов.
Со стороны ССС
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Побочные эффекты со стороны ССС отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение АД. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была сходной у заболевших, получавших ритуксимаб и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% заболевших, не получавших ритуксимаб, и у 3% заболевших, получавших препарат (мерцательная аритмия— у 1%, инфаркт миокарда— у 1%, левожелудочковая недостаточность— у <1%, ишемия миокарда— у <1%).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP— при неходжкинской лимфоме; R-CHOP— при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC— при хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной системы и ССС. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Нервная система
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
У заболевших (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).
Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории заболевших
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Сведения о пострегистрационном использовании ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны ССС: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, как правило у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко— васкулит, как правило кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко— тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко— невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У заболевших, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД.
Подтвердить диагноз PRES/PRLS возможно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко— сывороточная болезнь.
Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.
Со стороны ЖКТ: перфорация желудка и/или кишечника (вероятно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко— нейтропения, возникавшая через 4 нед после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес.
Взаимодействие
Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном использовании ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.
Отсутствуют данные клинических исследований о наличии синергического эффекта при использовании лекарства Ацеллбия® в комбинации с химиотерапией.
При назначении с иными моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
При введении лекарства Ацеллбия® могут использоваться ПВХ или ПЭ инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.
Способ применения и дозы
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество лекарства Ацеллбия® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением нужно осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования. Так как препарат Ацеллбия® не содержит консерванты, приготовленный раствор нужно применять срочно. Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8°C.
Приготовленный раствор лекарства Ацеллбия® вводят только в/в, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно запрещено!
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее возможно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии возможно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозировки в ходе терапии
Снижать дозу Ацеллбии® не предлогается. Если препарат Ацеллбия® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозировки химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Перед каждой инфузией лекарства Ацеллбия® нужно проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, в частности парацетамол; антигистаминный препарат, в частности дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не используется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
Первоначальная терапия:
— монотерапия у взрослых заболевших: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 нед;
— в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в роли компонента терапии, в течение:
а) 8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
б) 8 циклов (цикл 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
в) 8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4-го цикла вероятно ограничиться 6 циклами;
г) 6 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон + интерферон).
Повторное использование в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 нед.
Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):
— у раньше нелеченых пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 мес, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом надлежит прекратить;
— при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3 мес, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ацеллбия® надлежит прекратить.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Перед каждой инфузией лекарства Ацеллбия® нужно проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, в частности парацетамол; антигистаминный препарат, в частности дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не используется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения ГКС, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения лекарства Ацеллбия®.
Хронический лимфолейкоз
Перед каждой инфузией лекарства Ацеллбия® нужно проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, в частности парацетамол; антигистаминный препарат, в частности дифенгидрамин). Если ритуксимаб не используется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
В комбинации с химиотерапией (у пациентов, раньше не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем— 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения лекарства Ацеллбия®.
Для снижения риска появления синдрома лизиса опухоли предлогается профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 ч до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов >25000/мкл предлогается в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 ч до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст. У пациентов старше 65 лет коррекция дозировки не требуется.
Передозировка
Случаи передозировки у человека не наблюдались.
Разовые дозировки ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Наибольшая дозировка— 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов, надлежит отменить или понизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
Особые указания
Препарат Ацеллбия® вводят под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения лекарства. У большинства заболевших в пределах 30 мин— 2 ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение АД, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и в некоторых случаях— признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию возможно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (в частности 50 вместо 100 мг/ч). У большинства заболевших с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.
Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
В связи с потенциальной способностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при в/в введении белковых препаратов нужно иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и ГКС.
Побочное воздействие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Вероятно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Заболевших с легочной симптоматикой или иными тяжелыми инфузионными реакциями надлежит тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто выражается в первые 1–2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба надлежит срочно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, заболевших надлежит тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли. Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у заболевших с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25000/мкл), в частности с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию.
После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (в частности с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Ацеллбия® надлежит назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию лекарства таким больным надлежит вводить с меньшей скоростью или разделить дозу лекарства на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25000/мкл.
Побочное воздействие со стороны ССС. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с способностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии ритуксимаба надлежит отменить антигипертензивные ЛС.
Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия ритуксимабом не оказывает миелосупрессивное воздействие, нужно с осторожностью подходить к назначению лекарства при нейтропении менее 1500/мкл и/или тромбоцитопении менее 75000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких заболевших ограничен. Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения нужно регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции. Препарат Ацеллбия® не надлежит назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.
Гепатит В. При назначении комбинации ритуксимаба с химиотерапией отмечались обострение гепатита В или фульминантный гепатит (в т.ч. с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.
Перед назначением лекарства Ацеллбия® всем пациентам надлежит пройти скрининг на гепатит В в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Ацеллбия® не надлежит использовать у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В надлежит проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов нужно проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При использовании ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких заболевших нужно провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.
Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении подобных реакций препарат Ацеллбия® надлежит отменить. Вопрос о возобновлении применения ритуксимаба должен решаться индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для каждого конкретного пациента.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не предлогается. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, но частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL— гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16 против 81% и 4 против 69% (критерий оценки— более чем 2-кратное повышение титра антител) соответственно). Но средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 мес после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения).
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияет ли препарат Ацеллбия® на возможность к управлению транспортными средствами и работу с машинами и механизмами— неизвестно.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.
По 10 мл, 30 мл или 50 мл лекарства во флаконах бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками.
По 2 фл. (по 10 мл лекарства) в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке помещают в пачку из картона.
По 1 фл. (по 30 мл или 50 мл лекарства) помещают в пачку из картона.
Производитель
ЗАО «БИОКАД», Россия, 198515, Санкт-Петербург, Петродворцовый р-н, п. Стрельна, ул. Связи, 34, литер А.
Произведено: ЗАО «БИОКАД», Россия, 143422, Московская обл., Красногорский р-н, с. Петрово-Дальнее.
Тел.: (495) 992-66-28; факс: (495) 992-82-98.
e-mail: biocad@biocad.ru
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Ацеллбия®
В защищенном от света месте, при температуре 2–8°C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Ацеллбия®
2 года 6 мес.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
