Дакоген — инструкция по применению, цена

Наименование: Дакоген (Dacogen)

Форма выпуска, состав и пачка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета. 1 фл. децитабин 50 мг. Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Антиметаболит.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый продукт, антиметаболит. Децитабин — аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование локомоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК — метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Фармакокинетика

Всасывание

У заболевших с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 на протяжении 1 ч, концентрация продукта в плазме крови во время инфузии повышалась, а потом снижалась двухфазно; средняя Cmax в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC — 408±88 нг х ч/мл. У заболевших с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Распределение

Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг. Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Метаболизм

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Выведение

Менее 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что продукт выводится в основном в виде метаболитов. У заболевших с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 на протяжении 1 ч общий клиренс продукта составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика децитабина у больных с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Показания

• 
  миелодиспластический синдром (МДС) всех типов.

Режим дозирования

Первый цикл лечения Рекомендуемая доза составляет 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии через 8 ч на протяжении 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными продуктами в стандартных дозах. Последующие циклы лечения Циклы повторяют через 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение.

Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сберегается терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови. Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) в последствии предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 нед., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму: — для восстановления требуется более 6, но менее 8 нед.: введение Дакогена откладывают на период до 2 нед., в последствии этого лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 через 8 ч (33 мг/м2/сут, курсовая доза — 99 мг/м2). — для восстановления требуется более 8, но менее 10 нед.: надлежит провести обследование для выявления прогрессирования заболевания.

При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 нед., в последствии этого лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 через 8 ч (33 мг/м2/сут, курсовая доза — 99 мг/м2). В в последствиидующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только в последствии ее устранения: 1) креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) острая инфекция, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс. Пациентам пожилого возраста продукт назначают в такой же дозе, что и более молодым больным.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с продуктом

Дакоген — цитотоксический продукт и, как и для любого другого потенциально токсического продукта, надлежит проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним. В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу в последствии приготовления продукт разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 мин в последствии этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать на протяжении 15 мин в последствии приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и потом разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при 2°-8°С не более 7 ч. Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых продуктов.

Побочное действие

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фазы, также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного продукта, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других продуктов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения продуктов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением продукта, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Противопоказания

• 
  беременность;
  
• 
  период лактации;
  
• 
  высокая восприимчивость к децитабину.

С осторожностью использовать у больных с нарушениями функции печени и почек.

Беременность и лактация

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения Дакогеном, также партнершам мужчин, получающих Дакоген, надлежит избегать беременности.

При надобности назначения продукта при беременности, также, если беременность наступила в период лечения, женщин надлежит проинформировать о вреде продукта для плода.

Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие продукты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных малышей, при надобности применения продукта в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В период лечения Дакогеном и на протяжении 2 месяцев в последствии его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью использовать у больных с нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью использовать у больных с нарушениями функции почек.

Особые указания

Данные о использовании Дакогена у заболевших с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у больных с содержанием сывороточного креатинина >177 мкмоль/л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для в последствиидующих циклов дозу надлежит скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры. Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных продуктов для лечения предполагаемой инфекции у заболевших, имеющих ее признаки в период миелосупрессии.

Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании МДС. Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения надлежит оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина. Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность продукта у малышей не установлены.

Передозировка

Симптомы: введение продукта в больших дозах (например, 300 мг/м2/ сут на протяжении 3 дней, циклами по 6 недель) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению.

У больных, получавших Дакоген в больших дозах, также наблюдалось небольшое или умеренно выраженное обратимое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови.

Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Формальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными препаратами не проводилось. Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, т.к. Кm (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ).

Поскольку связывание продукта с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением продуктов из мест связывания с белками плазмы крови. Можно ожидать, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых продуктов.

Известно, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ мкл) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном использовании других противоопухолевых продуктов.

У одного заболевшего, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/мкл) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Условия и периоди хранения

Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 25°С в оригинальной пачке. Период годности – 3 года.

Присоединяйтесь к нам ВКонтакте, будьте здоровы!