Наименование: ДИФОРС 160, Фарма Старт
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный результат, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшению ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозировки пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови при продолжительном использовании.
Результат коррелирует с концентрацией в плазме крови у пациентов молодого и приклонного возраста.
У пациентов с правильной функцией почек терапевтические дозировки амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с правильной функцией желудочков, получавших терапию амлодипином, вцелом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при использовании в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при одновременном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. При использовании амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, которые подтверждены ангиографическим исследованием.
Валсартан
Валсартан считается активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для приема внутрь. Он воздействует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, малораспространенные и являются ответственными за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает результат АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (в≈20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Использование лекарства у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозировки лекарства начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч.
Антигипертензивный результат сохраняется >24 ч после приема разовой дозировки. При повторных назначениях лекарства максимальный терапевтический результат зачастую достигается через 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет восстановления АГ или других побочных эффектов.
Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный результат в течение где-то 24 ч. Внезапная отмена лекарства не приводит к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипина Cmax в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища значительно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет ≈21 л/кг. У заболевших эссенциальной АГ ≈97,5% циркулирующего лекарства связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (≈90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с Т½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводится с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина биодоступности лекарства составляет 23%. AUC валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т½a <1ч и Т½b ≈9 ч). Еда уменьшает экспозицию AUC валсартана на ≈40%, а Сmax — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат до еды, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан возможно прменять независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбумином.
Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозировки переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (≈83% дозировки) и мочой (≈13% дозировки). После введения клиренс валсартана вплазме крови составляет ≈2 л/ч, а его ренальный клиренс — ≈0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). Т½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин. После перорального применения Дифорс Сmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек значительно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (клиренс креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при использовании валсартана у пациентов с нарушениями функции почек различной степени. Поэтому пациенты с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC на ≈40–60%. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести хронического заболевания печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем в 2 раза превышает таковую у здоровых добровольцев. Лицам с заболеванием печени требуется соблюдать осторожность при использовании лекарства.
Состав и форма выпуска
?????? 80
табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 80 мг блистер, №10, №30
№UA/12365/01/02 от 09.07.2012 до 09.07.2017
?????? 160
табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер, №10, №30
№UA/12365/01/01 от 09.07.2012 до 09.07.2017
?????? XL
табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 160 мг блистер, №10, №30
№UA/12365/01/03 от 09.07.2012 до 09.07.2017
Показания
эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируюется монопрепаратами.
Применение
пациенты, у которых АД неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендуемая дозировка — 1 таблетка в сутки. Предлогается принимать Дифорс, запивая его водой.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, возможно перевести на Дифорс, который содержит те же дозировки компонентов.
Для пациентов приклонного возраста рекомендованы обычные дозировки.
Наибольшая суточная дозировка — 1 таблетка Дифорс 80 или 1 таблетка Дифорс 160 или 1 таблетка Дифорс XL (максимально допустимые дозировки компонентов лекарства — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана)
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарства. Период беременности и кормления грудью.
Побочные эффекты
нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте появления, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты появления побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.
Инфекции: часто — назофарингит, гриппоподобные симптомы.
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения.
Со стороны психики: редко — возбуждение.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — головокружение; редко — шум в ушах.
Со стороны сердца: редко — тахикардия; редко — обморок.
Со стороны сосудов: редко — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: редко — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительной системы: редко — боль в животе, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, эритема; редко — повышенное потоотделение, крапивница, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: редко — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины.
Со стороны репродуктивной системы: редко — нарушение эректильной функции.
Общие нарушения: редко — отеки, отек лица, отек нижних конечностей, повышенная утомляемость, приливы, астения.
Дифорс может вызывать побочные реакции, раньше отмеченные для одного из компонентов лекарства (см. соответствующие инструкции по применению монопрепаратов).
Особые указания
пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК и получающих высокие дозировки диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Предлогается коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при использовании Дифорс пациенту надлежит придать горизонтальное положение и, если нужно, провести инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия. Надлежит с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или иными лекарствами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также предусмотреть регулярный контроль уровня калия крови.
Отмена блокаторов β-адренорецепторов. Амлодипин не считается блокатором β-адренорецепторов и не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов β-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов данной группы нужно снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о использовании Дифорса у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки. Опыт безопасного применения Дифорса у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при использовании Дифорса у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчного пузыря.
Нарушение функции почек. Для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости в коррекции дозировки Дифорса. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) данные о использовании лекарства отсутствуют, поэтому надлежит соблюдать осторожность.
Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при лечении иными вазодилататорами, с особой осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов, у которых диагностирован стеноз аорты или митрального клапана или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
С осторожностью надлежит использовать препарат при нестабильной стенокардии.
Использование в период беременности или кормления грудью. Как и любой препарат, который напрямую влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Дифорс не используется в период беременности или у женщин, планирующих беременность.
Врачи должны предупредить женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске для плода при приеме лекарства. Если в процессе терапии установлена беременность, прием Дифорса нужно срочно прекратить.
Неизвестно, проникает валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не предлогается использовать препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью надлежит прекратить.
Дети. Препарат не предлогается назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Исследования относительно влияния лекарства на возможность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Но пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема лекарства, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
Взаимодействия
амлодипин. При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими лекарствами: тиазидные диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемизирующие средства.
Валсартан. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими лекарствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное использование с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или иными лекарствами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Надлежит предусмотреть частый контроль уровня содержания калия в крови.
Передозировка
к настоящему времени отсутствует опыт по изучению передозировки Дифорса. Далее приведена информация, касающаяся влияющих веществ лекарства.
Симптомы. Основным симптомом передозировки валсартана, возможно, считается выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода при передозировке амлодипина.
Лечение. Если препарат принят недавно, надлежит вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина существенно снижается при использовании активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть применен сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении АД, которое считается следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным введение кальция глюконата.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
