Наименование: ДУОДАРТ, GlaxoSmithKline Export
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Дуодарт представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 API), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α1a и α1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и снижается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ считается андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α1a и α1d в стромальных гладких мышцах предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1a.
Тамсулозин увеличивет максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняет обструкцию. Препарат также понижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой результат достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации существенно снижается.
Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать АД путем снижения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина не отмечали клинически значимого снижения АД.
Фармакокинетика. Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.
Исследования биоэквивалентности одноразовых доз были проведены как в состоянии до еды, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием до еды, после приема пищи отмечали 30% снижение Cmax ингредиента тамсулозин комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на AUC тамсулозина.
Всасывание
Дутастерид. После перорального введения однократной 0,5 мг дозировки дутастерида время достижения Cmax дутастерида в плазме крови составило 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляла около 60%. Прием пищи не влияет на биоэквивалентность дутастерида.
Тамсулозин. Тамсулозин всасывается в кишечнике и считается почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 мин после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарта в одно и то же время суток после приема похожей пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.
После приема однократной дозировки тамсулозина после еды Cmax в плазме крови достигается через 6 ч. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на ⅔ выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление отмечали у пациентов приклонного возраста, тот же результат возможно ожидать и у более молодых пациентов.
Распределение
Дутастерид. Дутастерид имеет большой объем распределения (300–500 л) и высокое связывание с белками плазмы крови (>99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в плазме крови составляет 65% равновесной концентрации через 1 мес и около 90% — через 3 мес.
Равновесная концентрация в плазме крови, составляющая около 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения в дозе 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость составляет 11,5%.
Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови где-то на 99%. Объем распределения считается малым (около 0,21/кг массы тела).
Метаболизм
Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.
После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации, 1,0–15,4% (среднее значение — 5,4%) введенной дозировки дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальные выводятся с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39; 21; 7 и 7% каждого из материалов, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (<5% каждый). В моче человека выявлено лишь незначительное количество неизмененного дутастерида (<0,1% дозировки).
Тамсулозин. Энантиомерной биоконверсии из тамсулозина гидрохлорида [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10% дозировки выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина привлекаются ферменты CYP 3A4 и CYP 2D6, а также незначительным считается участие других изоферментов CYP.
Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.
Выведение
Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозировки и характеризуется двумя параллельными процессами элиминации, один насыщаемый (зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (не зависящий от нее). При низких концентрациях в плазме крови (<3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как зависящим, так и не зависящим от концентрации путем. При использовании однократных доз ≤5 мг выявлены признаки быстрого клиренса и установлен T½, который длится от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях после повторного введения дозировки 0,5 мг/сут доминирует медленный, линейный путь выведения, а T½ составляет около 3–5 нед.
Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся в основном с мочой, в которой около 9% дозировки присутствуют в виде неизмененного активного вещества.
После в/в или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением T½ тамсулозина, содержащегося в плазме крови колеблется в диапазоне 5–7 ч. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий T½ тамсулозина, принятого после еды, составляет около 10 ч, а в равновесной концентрации у пациентов — около 13 ч.
Пациенты приклонного возраста
Дутастерид. Фармакокинетику дутастерида оценивали у 36 здоровых мужчин в возрасте 24–87 лет после введения однократной дозировки 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста не выявлено, однако T½ был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в T½ не отмечено при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой исследуемых в возрасте старше 70 лет.
Тамсулозин. Перекрестное сравнительное обследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и T½ указывает на то, что фармакокинетическое воздействие тамсулозина гидрохлорида может быть слегка продолжительнее у пациентов приклонного возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, однако снижается с возрастом, в результате чего общее воздействие на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 года.
Почечная недостаточность
Дутастерид. Воздействие почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Однако в моче человека оказывается <0,1% дозировки дутастерида (0,5 мг) в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не надлежит (см. Использование).
Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30≤CLcr<70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренной до тяжелой (10≤CLcr <30 мл/мин/1,73 м2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr<90 мл/мин/1,73 м2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали изменение в результате переменного связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс, оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозировки тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Однако пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr<10 мл/мин/1,73 м2) не исследовали.
Печеночная недостаточность
Дутастерид. Воздействие печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поскольку дутастерид выводится в основном путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а T½ дутастерида будет длительным (см. Использование и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлд-Пью: степени A и B) и у 8 участников исследования с правильной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали в результате переменного связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпела значительных изменений, выявлено только умеренное (32%) изменение в собственном клиренсе несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не требует коррекции дозировки тамсулозина гидрохлорида. Воздействие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Состав и форма выпуска
капс. тверд. 0,5 мг + 0,4 мг фл., в карт. коробке, №30, №90
№UA/13330/01/01 от 20.11.2013 до 20.11.2018
Показания
лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска появления острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Применение
взрослые (включая пациентов приклонного возраста). Рекомендуемая дозировка Дуодарта — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки для перорального приема через 30 мин после еды. Капсулу надлежит глотать целиком, не открывая и не разжевывая, поскольку при контакте с содержанием капсулы вероятно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.
Дуодарт возможно использовать для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения.
Замена Дуодартом дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида-тамсулозина у заболевших с почечной недостаточностью не изучали. Изменять дозу лекарства для лечения таких заболевших не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида-тамсулозина у заболевших с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому препарат надлежит использовать с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Противопоказания
препарат не используют для лечения женщин и детей (см. Использование в период беременности и кормления грудью). Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отек), другим компонентам лекарства или к сое и арахису. Препарат противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую гипотензию. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Побочные эффекты
клинические исследования применения Дуодарта не проводили, но было продемонстрировано биоэквивалентность Дуодарта и сочетанного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном использовании получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинации дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет или монотерапии этими лекарствами.
Информация о профилях побочных эффектов для каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) приведена ниже.
Одновременное использование дутастерида и тамсулозина
Данные клинических исследований. По данным 4-летнего исследования CombAT, доля побочных реакций, определенных исследователями в течение 1; 2; 3 и 4-го года лечения, изменялся соответственно: 22; 6; 4 и 2% при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15; 6; 3 и 2% при монотерапии дутастеридом; 13; 5; 2 и 2% при монотерапии тамсулозином. Высокий процент побочных реакций в группе получавших комбинированную терапию в течение 1-го года лечения обусловлен высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушением эякуляции, выявленным в группе.
Следующие побочные реакции, определенные исследователями, отмечали (с частотой появления >1%) в ходе проведения исследования CombAT (в таблице приведена частота появления побочных реакций в течение 4 лет лечения):
aКомбинация — 0,5 мг дутастерида 1 раз в сутки и 0,4 мг тамсулозина 1 раз в сутки.
bКомбинированное понятие «сердечная недостаточность» включает сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, недостаточность желудочка, недостаточность левого желудочка, острую недостаточность левого желудочка, кардиогенный шок, недостаточность правого желудочка, острую недостаточности правого желудочка, кардиопульмональную недостаточность, конгестивную кардиопатию.
cВключая гиперестезию и увеличение грудных желез.
Монотерапия дутастеридом
Данные клинических исследований. В трех плацебо-контролируемых исследованиях применения дутастерида (n=2167) по сравнению с плацебо (n=2158) III фазы побочных реакций, которые отмечали через 1 или 2 года после лечения, были сходными по типу и частоте появления с выявленными при монотерапии дутастеридом в ходе исследования CombAT (см. таблицу выше).
В открытой дополнительной фазе этих исследований не отмечено изменений профиля побочных реакций в течение следующих 2 лет.
Данные постмаркетинговых исследований. В постмаркетинговом исследовании побочные реакции фиксировали из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.
Монотерапия тамсулозином
Данные клинических и постмаркетинговых исследований. Побочные реакции и частота их появления, приведенные в таблице ниже, основаны на общеизвестных данных. Реакции, которые отмечают часто и нечасто, соотносятся с выявленными в ходе клинического исследования, а категории частоты в целом отражают частоту появления по сравнению с плацебо. Реакции, отмечаемые редко и очень редко, сопоставимы с теми, которые приведены в отчетах постмаркетинговых наблюдений, а категории частоты отражают интенсивность отчетности.
По данным постмаркетингового наблюдения, во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, раньше получавших блокаторы α1-адренорецепторов, включая тамсулозин, отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие данные. В ходе клинического исследования REDUCE у мужчин, принимавших дутастерид, отмечали высокую частоту появления рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону не установлено.
По данным клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, получены сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин.
Особые указания
комбинированную терапию прописывают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.
Сердечная недостаточность. По данным двух 4-летних клинических исследований, частота появления сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди пациентов, получавших комбинацию дутастерида с блокатором α-адренорецепторов, главным образом тамсулозином, по сравнению с субъектами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤1%) и вариабельной в пределах этих исследований (см. Фармакодинамика).
Воздействие на простатспецифический антиген (PSA) и выявление рака предстательной железы. Перед началом курса лечения Дуодартом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы нужно проводить пальцевое ректальное исследование, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.
Концентрация PSA считается важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дуодарт способен снижать уровень сывороточного PSA у пациентов где-то на 50% через 6 мес лечения.
Пациенты, которые принимают Дуодарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 мес после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень предлогается проверять регулярно. Любое подтвержденное повышение уровня PSA от минимального уровня при использовании Дуодарта может быть свидетельством наличия рака предстательной железы (особенно рака высокой градации) или несоблюдения режима лечения Дуодартом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, которые не принимали ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у заболевших, применяющих Дуодарт, надлежит учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Использование Дуодарта не влияет на уровень PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень сывороточного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 мес после прекращения лечения.
Соотношение же свободного PSA и общего его уровня остается постоянным даже при лечении Дуодартом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процент свободного PSA у больного, который лечится Дуодартом, никакой коррекции значения свободного PSA проводить не требуется.
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли. В ходе клинического исследования REDUCE у мужчин из группы повышенного риска появления рака предстательной железы, которые принимали Дуодарт, отмечали более высокую частоту появления рака предстательной железы с дифференцированием 8–10 баллов по шкале Глисона, по сравнению с группой плацебо. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы не установлено.
Мужчины, которые используют Дуодарт, должны регулярно проходить исследование по определению риска развития рака предстательной железы, включая тест на PSA.
Почечная недостаточность. Лечение заболевших с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) надлежит проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетику дутастерида у таких заболевших не изучали.
Ортостатическая артериальная гипотензия. Подобно другим блокаторам α1-адренорецепторов, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, лечившихся тамсулозином, которая в нечастых случаях может привести к синкопе.
При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуодартом, надлежит посадить на стул или уложить на кровать, пока симптомы не исчезнут.
Интраоперационный синдром атонической радужки. Во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, раньше получавших тамсулозин, отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению количества осложнений во время операции. Поэтому лечение Дуодартом не предлогается пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.
При предоперационном обследовании хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали пациенту раньше или принимает ли он сейчас Дуодарт, что позволит прогнозировать возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.
Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 нед до операции по поводу катаракты, но преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты не установлены.
Негерметичные капсулы. Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами (см. Использование в период беременности и кормления грудью). Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее надлежит срочно смыть водой с мылом.
Печеночная недостаточность. Воздействие Дуодарта на пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. Лечение Дуодартом заболевших с легкой или средней печеночной недостаточностью надлежит проводить с осторожностью (см. Использование, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Фармакокинетика).
Вспомогательные вещества. Дуодарт содержит краситель Sunset Yellow (E110), что может вызвать аллергические реакции.
Рак молочной железы. Сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период. Врачи должны предупредить пациентов о необходимости срочно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, в частности выделения из соска или припухлости. На сегодня остается невыясненной причинная взаимосвязь между случаями рака молочной железы и длительным применением дутастерида.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Исследования по изучению влияния Дуодарта на возможность управлять транспортными средствами или иными механизмами не проводили. Но пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артерильной гипотензией, а именно — головокружении при использовании лекарства.
Использование в период беременности или кормления грудью. Дуодарт не предназначен для лечения женщин. Исследования по изучению влияния Дуодарта на беременность, лактацию и фертильность не проводили. Далее предоставляется информация о использовании каждого компонента отдельно.
Фертильность. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.
Оценку влияния тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не проводили.
Беременность. Как и в случае с иными ингибиторами 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Незначительное количество дутастерида выявлено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенем мужчины, который лечится Дуодартом, на плод мужского пола.
Как и в случае с иными ингибиторами 5α-редуктазы, предлогается пользоваться презервативом во время полового контакта, в случае если женщина беременна, а муж принимает Дуодарт, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины.
Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли дутастерид в грудное молоко женщины.
Дети. Использование противопоказано.
Взаимодействия
исследований по взаимодействию лекарства Дуодарт с иными лекарственными средствами не проводили. Ниже представлена имеющаяся информация об отдельных ингредиентах.
Дутастерид. Для ознакомления с информацией о снижении уровней PSA в плазме крови при лечении дутастеридом и рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида
Использование одновременно с ингибиторами CYP 3A4 и/или P-гликопротеином. Дутастерид в основном выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP 3A4 и CYP 3A5. Официальных исследований взаимодействия с активными ингибиторами CYP 3A4 не проводили. Но в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в плазме крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у незначительного количества пациентов, которые одновременно принимали верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP 3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов.
При длительном использовании комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами фермента CYP 3A4 (в частности ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрации дутастерида могут повышаться в плазме крови. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но вероятно снижение частоты введения доз дутастерида в том случае, если выявлены побочные эффекты. Надлежит отметить, что в случае подавления активности фермента длительный T½ может стать еще длиннее, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 мес до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.
Введение 12 г колестирамина через час после однократного дозировки 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.
Воздействие дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств. В небольшом исследовании (n=24) продолжительностью в 2 нед с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг/сут) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.
Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибируется/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибируется ферменты CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2CI9 или CYP 3A4.
Тамсулозин. Одновременное использование тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать АД, в том числе вместе с обезболивающими лекарствами и иными α1-адренорецепторами, может приводить к усилению гипотензивного действия. Дутастерид-тамсулозин не надлежит использовать в комбинации с иными α1-адренорецепторами.
Одновременное использование тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26%) и увеличению AUC (44%) тамсулозина гидрохлорида. Дутастерид-тамсулозин надлежит с осторожностью использовать в комбинации с циметидином.
Исчерпывающих исследований взаимодействия лекарственных средств тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводили. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном лечении варфарином и тамсулозина гидрохлоридом.
Не выявлено взаимодействия при введении тамсулозина гидрохлорида одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное использование фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в плазме крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормы, коррекции дозировки не требуется.
В условиях in vitro диазепам, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.
Влияния на уровне печеночного метаболизма не отмечено во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромом P450 ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Но диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.
Передозировка
данных о случаях передозировки препаратом нет. Далее предоставляется информация о использовании каждого компонента отдельно.
Дутастерид. По данным клинических исследований, у волонтеров разовые дозировки дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической) в течение 7 дней не вызвали беспокойства с точки зрения безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозировки дутастерида по 5 мг/сут в течение 6 мес без возникновения дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сут.
Специфического антидота нет, поэтому в случае вероятной передозировки надлежит проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Тамсулозин. Поступали сообщения об острой передозировке тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которой зафиксирована острая артериальная гипотензия (систолическое АД 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего больной почувствовал облегчение в тот же день. При острой артериальной гипотензии, которая возникает после передозировки тамсулозина гидрохлорида, надлежит обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. В таком случае пациенту надлежит принять горизонтальное положение, чтобы восстановить АД и нормализовать ЧСС. Если это не поможет, надлежит назначить плазмозамещающие средства, а в случае необходимости — сосудосуживающие средства. Нужно следить за функцией почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови.
При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента нужно вызвать рвоту. Если препарат принят в высоких дозах, нужно провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, в частности сульфат натрия.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °C.
UA/ISG/0035/14.10.09
