Наименование: ФЕМАРА® , Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.
В случаях эстрогензависимой опухоли устранение опосредованных стимулирующих воздействий эстрогенов считается предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются в основном при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь — андростендион и тестостерон) в эстрон(Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы возможно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических и опухолевой тканях.
Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге уменьшает биосинтез эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузальный период однократная дозировка летрозола, составляющая 0,1; 0,5 и 2,5 мг, уменьшает уровень эстрона и эстрадиола в плазме крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное использование летрозола в дозе 0,1–5,0 мг приводит к снижению уровня эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% исходного уровня. При использовании лекарства в дозе ≥0,5 мг во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз лекарства достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течении лечения у всех пациенток.
Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. В постменопаузальный период у пациенток, которым проводили лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5,0 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в назначении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
У здоровых женщин в постменопаузальный период после однократного применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменения концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. В постменопаузальный период у пациенток, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5,0 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечено изменения концентрации ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также не выявлено изменения функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТТГ, T4 и T3.
Фармакокинетика
Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя биодоступность — 99,9%). Пища незначительно уменьшает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения Cmax летрозола в крови составляет 1 ч при приеме лекарства до еды и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение Cmax летрозола в крови — 129±20,3 нмоль/л при приеме до еды и 98,7±18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), но степень всасывания летрозола (при оценке по АUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расценивают как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол возможно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (в основном с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное влияние метаболитов летрозола незначительное. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87±0,47 л/кг массы тела.
Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование других, пока что не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного лекарства с мочой и калом не имеет большого значения в общей элиминации летрозола. В течение 2 нед после введения здоровым добровольцам в постменопаузальный период 2,5 мг 14C-меченного летрозола в моче выявлено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале — 3,8±0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, выявляющейся в моче за период до 216 ч (84,7±7,8% дозировки летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.
Кажущийся конечный T½ из плазмы крови составляет около 2 сут. После ежедневного применения 2,5 мг лекарства равновесная концентрация летрозола достигается в пределах 2–6 нед, при этом она где-то в 7 раз выше, чем после однократного приема лекарства в аналогичной дозе. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает прогнозируемое на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозировки лекарства. Это указывает на то, что при ежедневном использовании летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, возможно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние показатели AUC на 37% выше, чем у здоровых, но оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики при использовании однократной дозировки у 8 заболевших с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) отмечены увеличения AUC на 95% и T½ — на 187% соответственно, по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших 5–10 мг/сут, не наблюдалось повышения показателей токсичности, коррекция дозировки в плане ее снижения необоснована, хотя таким пациентам надлежит находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.
Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг, №30
Прочие ингредиенты: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).
№ UA/2721/01/01 от 17.03.2010 до 17.03.2015
Показания
- адъювантная терапия гормонпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период;
- расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном;
- терапия у женщин с гормонзависимым распространенным раком молочной железы І степени в постменопаузальный период;
- лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (естественный или вызванный искусственно), раньше получавших терапию антиэстрогенами;
- неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузальный период с локализованным гормонпозитивным раком молочной железы, которая дает способность дальнейшего хирургического лечения этих пациенток, которым до проведения терапии препаратом Фемара хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.
Применение
взрослые и пациенты приклонного возраста. Рекомендуемая дозировка Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара надлежит продолжать 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение заболевших и лечение препаратом Фемара должны длиться в течении 4 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У пациенток с метастазами терапию препаратом Фемара продолжают до возникновения признаков прогрессирования заболевания. Во время предоперационной подготовки рекомендовано регулярное наблюдение пациентки. У пациенток приклонного возраста коррекции дозировки лекарства не требуется.
Дети. У детей препарат не используется.
Нарушение функции печени и/или почек. У пациенток с поражением печени или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозировки лекарства не требуется. Но при использовании лекарства при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентка должна находиться под наблюдением врача.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или другому компоненту лекарства. Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода. Период беременности и кормления грудью. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью). Предоперационное использование при отрицательном или неизвестном статусе рецепторов.
Побочные эффекты
отмечали хорошую переносимость лекарства Фемара во всех исследованиях в роли терапии I и II степени при лечении распространенного рака молочной железы, адъювантной терапии при раке молочной железы на ранних стадиях и расширенной адъювантной терапии рака молочной железы у пациенток, раньше получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, получавших лечение препаратом Фемара при метастатических и неоадъювантных состояниях, у около 75% заболевших при адъювантном назначении (обе группы принимали препарат Фемара и тамоксифен) и почти у 80% — при расширенной адъювантной терапии (Фемара и плацебо) отмечали побочные реакции. Побочные реакции носили в основном слабый или умеренный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, артралгии, тошноты и утомляемости.
При оценке частоты появления разных побочных реакций использовали такие градации: очень часто — ≥10%, часто — от ≥1% до <10%, иногда — от ≥0,1% до <1%, редко — от ≥0,01% до <0,1%, очень редко — <0,01%, включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: иногда — инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: иногда — боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неоадъювантная терапия).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда — лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко — ангиоэдема, анафилактические реакции.
Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда — генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов.
Со стороны психики: часто — депрессия; иногда — тревожность (в том числе нервозность, раздражительность).
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; иногда — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкуса, инсульт.
Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение слизистой оболочки глаз, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслойка сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), АГ, случаи сердечной ишемии (при адъювантной терапии независимо от причинной связи). В группах, где пациенты принимали Фемару и тамоксифен, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (2,1% по сравнению с 3,6%), стенокардия (1,1% по сравнению с 1,0%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,5%) и сердечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,5%). При расширенной адъювантной терапии с медианой продолжительности лечения 60 мес для лекарства Фемара и 37 мес — для плацебо отмечали следующие побочные реакции: впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% по сравнению с 1,0%), стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве (0,8% по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9% по сравнению с 0,3%), ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения (1,5% по сравнению с 0,8%); редко — легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.
Со стороны системы дыхания: иногда — одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — боль в области живота, стоматит, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — гепатит.
Со стороны кожи: часто — алопеция, увеличение потоотделения, высыпания, в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные; иногда — зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда — артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение частоты мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения, сухость влагалища, боль в области молочных желез.
Общие нарушения: очень часто — приливы крови; часто — утомляемость, в том числе астения и тревожность, периферические отеки; иногда — повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды.
Исследования: часто — увеличение массы тела; иногда — уменьшение массы тела.
Особые указания
нарушение функции почек. Нет данных о использовании лекарства Фемара у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением лекарства Фемара таким больным надлежит тщательно взвесить соотношение риск/польза лечения.
Нарушение функции печени. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и Т½ летрозола приблизительно в 2 раза больше, чем у заболевших с правильной функцией печени. Такие пациентки требуют более внимательного наблюдения.
Воздействие на кости. Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломов костей при использовании лекарства Фемара. В связи с этим в течении терапии рекомендован мониторинг состояния костной ткани.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны использовать препарат.
Женщины репродуктивного возраста. Врачу надлежит обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, вступивших в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.
В период беременности и кормления грудью препарат противопоказан.
Дети. Препарат не используют в педиатрической практике.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с иными механизмами. Поскольку при лечении препаратом отмечали общую слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, пациенток надлежит предупреждать о том, что при возникновении данных симптомов нужно отказаться от управления транспортными средствами и работы с иными механизмами.
Взаимодействия
в клинических исследованиях показано, что при одновременном использовании лекарства Фемара с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не определяют.
Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимого взаимодействия Фемары с иными, часто применяемыми лекарствами, не установлено (в частности бензодиазепин, барбитураты, фуросемид, омепразол, НПВП — такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол).
Клинического опыта по применению лекарства Фемара в комбинации с иными противоопухолевыми средствами в настоящее время нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего умеренно). Изофермент CYP 2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментах in vitro показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает возможностью значительно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Несмотря на то, надлежит соблюдать осторожность при сочетанном использовании летрозола и препаратов, метаболизирующихся в основном при участии вышеназванных изоферментов и с небольшим диапазоном терапевтической концентрации.
Передозировка
зафиксированы некоторые случаи передозировки. Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей. В клинических исследованиях самые высокие однократная дозировка и дозировка при многоразовом приеме лекарства, испытанные на здоровых добровольцах, составляли 30 и 5 мг соответственно; последняя была проверена также в постменопаузальный период у заболевших раком молочной железы. Каждая из этих доз нормально переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозировки лекарства Фемара, которая бы приводила к опасным для жизни симптомам.
Условия хранения
в сухом месте при температуре не выше 30 °C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
