Наименование: ФЕМОСТОН® , Abbott Lab.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Эстрадиол. Активный компонент 17β-эстрадиол химически ибиологически подобен эндогенному эстрадиолу человека. Эстрадиол замещает потерю продукции эстрогенов у женщин в менопаузальный период и понижает выраженность симптомов менопаузы.
Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.
Дидрогестерон. Дидрогестерон — это активный при пероральном использовании прогестаген, воздействие которого сопоставимо сдействием прогестерона, вводимого парентерально. Всвязи стем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами увеличивет риск развития гиперплазии ирака эндометрия. Добавление ктерапии прогестагена существенно понижает индуцированный эстрогенами риск развития гиперплазии эндометрия уженщин ссохраненной маткой.
Данные клинических исследований
Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов иулучшение профиля кровотечений. Регулярные менструальноподобные реакции (кровотечения отмены средней продолжительностью 5 дней) прииспользовании лекарства Фемостон, который содержит 2мгэстрадиола и10мгдидрогестерона, отмечали у89% женщин. Менструация зачастую начиналась в среднем на 28-й день цикла. Прорывные маточные кровотечения и/или кровянистые выделения регистрировали где-то у 22% женщин в первые 3 мес лечения и у 19% — в 10–12-й месяцы лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) выявлена в 12% циклов в течение первого года лечения.
Регулярные менструальноподобные реакции (кровотечения отмены средней продолжительностью 5 дней) при использовании лекарства Фемостон, содержащего 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, отмечали у 76% женщин. Менструация зачастую начиналась в среднем на 28-й день цикла. Прорывные маточные кровотечения и/или кровянистые выделения регистрировали где-то у 23% женщин в первые 3 мес лечения и у 15% — в 10–12-й месяцы лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) выявлена в 21% циклов во время первого года лечения.
Уменьшение связанных с климаксом жалоб достигалось в течение первых недель лечения.
Профилактика остеопороза. Дефицит эстрогенов в период менопаузы связан с повышенным обменом костной ткани и уменьшением костной массы. Воздействие эстрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) считается дозозависимым. Защитный результат эстрогенов воздействует только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы считается такой же, как у женщин, не получавших указанную терапию.
Данные исследования WHI (Women Health Initiative) и метаанализа исследований свидетельствуют о том, что проводимая ЗГТ в основном у здоровых женщин в роли монотерапии или в комбинации с прогестагеном понижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, возникающих вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой МПКТ и/или диагностированным остеопорозом, однако данные об этом ограничены.
После двух лет лечения препаратом Фемостон, содержащим 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 6,7±3,9% (среднее значение ± стандартное отклонение). Во время лечения Фемостоном 2/10 МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась или осталась неизменной у 94,5% женщин.
У женщин, принимавших препарат Фемостон, содержащий 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на5,2±3,8%. МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась или осталась неизменной при лечении Фемостоном 1/10 у 93,0% женщин.
Фемостон также влиял на МПКТ бедренной кости. После двух лет лечения Фемостоном 2/10 МПКТ увеличилась на 2,6±5,0% в шейке бедренной кости, на4,6±5,0% — в зоне вертела и на 4,1±7,4% — в зоне треугольника Уарда. МПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизменной после терапии Фемостоном 2/10 у 71–88% женщин соответственно.
После двух лет терапии Фемостоном 1/10 МПКТ в шейке бедренной кости увеличилась на 2,7±4,2%, на 3,5±5,0% — в зоне вертела и на 2,7±6,7% — в треугольнике Уарда. МПКТ в трех зонах бедренной кости увеличилась или осталась неизменной после терапии Фемостоном 1/10 у 67–78% женщин соответственно.
Фармакокинетика. Эстрадиол. Всасывание. Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: в отличие от перорально введенного кристаллического эстрадиола, который плохо всасывается, микронизированный эстрадиол быстро всасывается в ЖКТ.
В таблице ниже представлены средние фармакокинетические показатели разовой дозировки эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой из доз микронизированного эстрадиола
Эстрадиол 1 мг
Эстрадиол 2 мг
Распределение. Эстрогены определяются в несвязанном или слабо связанном с альбуминами сыворотки крови состоянии с помощью неспецифических связей или специфически связанном состоянии с высокой аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ). Процент связывания с ГСПГ колеблется от 9 до 37% у женщин в пременопаузальный период и от 23 до 53% у женщин в период постменопаузы, принимающих конъюгированные эстрогены.
Метаболизм. После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут участвовать в эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может проходить через энтерогепатическую циркуляцию.
Выведение. В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. T½ составляет 10–16 ч. Эстрогены секретируются с молоком кормящих грудью.
Зависимость от дозировки и времени. При ежедневном приеме внутрь Фемостона концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния где-то через 5дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке с 8-го по 11-й день приема.
Дидрогестерон. Всасывание. После перорального приема дидрогестерон быстро всасывается с временем достижения Cmax в диапазоне между 0,5 и 2,5ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная дозировка 20 мг по сравнению с в/в инфузией 7,8 мг) составляет 28%.
В следующей таблице представлены средние фармакокинетические показатели разовой дозировки дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД) .
Дидрогестерон 10 мг
Распределение. После в/в введения дидрогестерона равновесный объем распределения составляет около 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90%.
Метаболизм. После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровень основного активного метаболита 20α-дигидродидрогестерона существенно выше по сравнению с исходным веществом. Отношение AUC и Cmax ДГД и дидрогестерона составляют порядка 40 и 25соответственно. Средний конечный T½ дидрогестерона и ДГД колеблется между 5–7 и 14–17 ч соответственно.
Общим свойством всех метаболитов считается сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.
Выведение. После перорального приема меченого радиоактивным изотопом дидрогестерона в среднем 63% дозировки выводится с мочой. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 ч. ДГД определяется в моче в основном в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.
Зависимость от дозировки и времени. Фармакокинетика при однократном и многократном использовании имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики одноразовой и многоразовой доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не меняется в результате повторного применения. Равновесное состояние достигалось после 3 дней лечения.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой комби-уп., 1мг/ 1 мг+10 мг, №28, №84
Комби-упаковка состоит: таблетка эстрадиола 1 мг (белого цвета) и таблетка эстрадиола и дидрогестерона 1 мг+10 мг (серого цвета).
Прочие ингредиенты:
таблетка эстрадиола: лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие — Опадри Y-1-7000 белый (гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (E171));
таблетка эстрадиола и дидрогестерона: лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие — Опадри II серый 85F27664 (полиэтиленгликоль 3350, тальк, спирт поливиниловый, железа оксид черный (E172), титана диоксид (E171 )).
№UA/4836/01/01 от 13.07.2011 до 13.07.2016
табл. п/плен. оболочкой комби-уп., 2 мг/ 2 мг + 10 мг, №28, №84
Комби-упаковка состоит: таблетка эстрадиола 2 мг (кирпично-красного цвета) и таблетка эстрадиола и дидрогестерона 2 мг+10 мг (желтого цвета).
Прочие ингредиенты:
таблетка эстрадиола: лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие — Опадри OY-6957 розовый (гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, тальк, железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172), железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171));
таблетка эстрадиола и дидрогестерона: лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие — Опадри желтый OY-02B22764 (гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, тальк, железа оксид желтый (E172), титана диоксид (E171)).
№UA/4836/01/02 от 13.07.2011 до 13.07.2016
Показания
ЗГТ для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов уженщин впостменопаузальный период не раньше, чем через 6 мес с момента последней менструации.
Профилактика остеопороза уженщин впостменопаузальный период привысоком риске переломов вслучае непереносимости илиналичии противопоказаний для применения других лекарственных препаратов для предупреждения остеопороза.
Применение
для приема внутрь.
Эстроген принимают постоянно. Прогестаген добавляют последовательно в течение последних 14 дней 28-дневного цикла.
Лечение начинается с приема одной таблетки, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14 дней 28-дневного цикла; после чего в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на28-дневной календарной упаковке. После окончания 28-дневного цикла надлежит сразу же начинать новый цикл.
Фемостон надлежит принимать без перерывов между упаковками.
Для начала и продолжения лечения постменопаузальных симптомов нужно назначать минимальные эффективные дозировки в течение минимального периода времени.
Зачастую начинать лечение надлежит с приема лекарства Фемостон, содержащего 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. В зависимости от клинического ответа дозу возможно подбирать индивидуально.
Пациентам, которые осуществляют переход с другого непрерывного последовательного или циклического лечения, надлежит завершить 28-дневный цикл лечения, после чего они могут получать Фемостон без перерыва в лечении. Пациенты, которые переходят с применения непрерывной комбинированной терапии, могут начать лечение Фемостоном в любое время.
Если прием дозировки пропущен, ее надлежит принять как возможно скорее. Если пропущено больше, чем 12 ч, лечение надлежит продолжать с приема следующей таблетки, не принимая пропущенную. В таких случаях вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений может быть повышена.
Фемостон возможно использовать независимо от приема пищи.
Противопоказания
диагностированный в прошлом или подозреваемый рак молочной железы; диагностированные в прошлом или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (в частности рак эндометрия); установленные или подозреваемые новообразования; вагинальные кровотечения невыясненного генеза; нелеченая гиперплазия эндометрия; венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий) в данный момент или в анамнезе; известные тромбофилические расстройства (в частности дефицит протеина C, протеина S или антитромбина); активные или недавние тромбоэмболические заболевания артерий (в частности стенокардия, инфаркт миокарда); острые заболевания печени, а также наличие заболеваний печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались; известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарства; порфирия.
Побочные эффекты
в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период сообщалось о побочных эффектах терапии со следующей частотой: часто >1/100, <1/10; нечасто >1/1000, <1/100; редко >1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000, в том числе отдельные сообщения.
Часто: головная боль, мигрень, тошнота, боль в животе, метеоризм, судороги в нижних конечностях, боль/чувствительность молочных желез, метроррагия и кровянистые выделения в период постменопаузы, боль в области таза, астения, уменьшение или увеличение массы тела.
Нечасто: вагинальный кандидоз, увеличение размеров лейомиомы матки, депрессия, изменения либидо, нервозность, головокружение, венозная тромбоэмболия, заболевания желчного пузыря, аллергические кожные реакции (включая сыпь, крапивницу, зуд), боль в спине, эрозии шейки матки, цервикальные выделения, дисменорея, периферические отеки.
Редко: непереносимость контактных линз, увеличение кривизны роговицы, нарушение функции печени, которые иногда могут сопровождаться астенией, недомоганием, желтухой и болью в животе, увеличение молочных желез, предменструальный синдром.
Очень редко: гемолитическая анемия, хорея, инфаркт миокарда, инсульт, рвота, хлоазма и меланоз кожи, которые могут сохраняться после отмены лекарства, полиморфная эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура, ангионевротический отек, ухудшение течения порфирии, реакции гиперчувствительности.
Риск рака молочной железы. Сообщается о повышенном до 2 раз риске диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет. Любое повышение риска у женщин, принимающих терапию только эстрогеном, значительно ниже, чем повышение риска у женщин, принимающих комбинации эстрогена и прогестагена. Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ниже представлены результаты крупнейшего эпидемиологического исследования (Million Women Study — MWS) и крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women’s Health Initiative (WHI):
Обследование «Миллион женщин» (WHI) — расчетный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
#Отношение общего риска. Отношение риска не считается постоянным и будет повышаться с увеличением продолжительности лечения.
Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.
1Взятые от базовых показателей заболеваемости в развитых странах.
Обследование WHI в США — дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения
*КЛЭ — конъюгированный лошадиный эстроген.
**МПА — медроксипрогестерона ацетат.
***При ограничении анализа женщинами, не применявшими ЗГТ в начале исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не выявлено: после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.
2WHI обследование у женщин с отсутствующей маткой, которое не показало повышения риска развития рака молочной железы.
Риск рака эндометрия. Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой. Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.
У женщин с сохраненной маткой не предлогается использование ЗГТ с использованием только эстрогена, поскольку это увеличивет риск рака эндометрия (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В зависимости от длительности приема только эстрогенов и дозировки эстрогена повышение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.
Добавление прогестагена к терапии только эстрогенами в течение минимум 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В исследовании «Миллион женщин» использование в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)).
Рак яичника. Длительное использование только эстрогена и комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском рака яичника. В исследовании «Миллион женщин» 5-летняя ЗГТ предопределяла 1 дополнительный случай на 2500 женщин, получавших терапию.
Риск венозной тромбоэмболии. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то имеется тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Возникновение такого явления более возможно в первый год применения ЗГТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ниже представлены результаты исследования WHI.
Обследование WHI — дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения
3Обследование с участием женщин с отсутствующей маткой
Риск ИБС. Риск ИБС несколько повышен у женщин, которые принимают комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Риск ишемического инсульта. Использование только эстрогена и эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не повышается на фоне применения ЗГТ.
Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, однако поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Объединенные данные исследований WHI — дополнительный риск ишемического инсульта4 в течение 5-летнего применения
4Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не выявлено.
Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген-прогестагеновой терапией:
- новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии: эстрогензависимые новообразования как доброкачественные, так и злокачественные, в частности рак эндометрия, рак яичника. Увеличение размера прогестагензависимых новообразований (в частности менингиомы);
- со стороны обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия;
- со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения в молочных железах, меноррагия;
- со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия, АГ, периферическая болезнь сосудов, варикозное расширение вен;
- со стороны пищеварительной системы: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией), диспепсия;
- отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: увеличенный общий уровень гормонов щитовидной железы;
- со стороны нервной системы: возможны деменция, обострение эпилепсии.
- со стороны иммунной системы: системная красная волчанка;
- со стороны почек и мочевыделительной системы: недержание мочи, циститоподобный синдром.
Особые указания
для устранения симптомов, связанных с периодом постменопаузы, ЗГТ надлежит начинать только приналичии таких симптомов, которые неблагоприятно влияют накачество жизни. Вовсех случаях нужно проводить тщательный анализ риска ипользы, как минимум ежегодно, иЗГТ целесообразно продолжать, только если польза превышает риск.
Доказательства относительно рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременного наступления менопаузы, ограничены. Но, благодаря низкому уровню абсолютного риска соотношение преимуществ и рисков у женщин молодого возраста может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.
Медицинское обследование/наблюдение. Перед началом или возобновлением ЗГТ нужно выяснить полный личный и семейный анамнез. Физикальное обследование (включая обследование органов таза и молочных желез) нужно проводить, учитывая данные анамнеза, противопоказания и предостережения к применению данного лекарства. Во время лечения предлогается проводить периодические осмотры, частота и объем которых определяются индивидуально. Женщин нужно проинформировать, о каких изменениях в молочных железах нужно сообщать врачу или медицинской сестре (см. Рак молочной железы). Обследование, включая соответствующие методы визуализации, в частности, маммографию, надлежит проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, модифицированной зависимости от индивидуальных потребностей.
Заболевания, при которых нужно наблюдать за состоянием пациенток. При наличии любого из указанных ниже заболеваний в данный момент, в прошлом и/или увеличении их выраженности в период беременности или предыдущей гормональной терапии пациенткам надлежит находиться под тщательным наблюдением. Нужно иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время лечения Фемостоном.
К ним относятся: лейомиома (миома матки) или эндометриоз; тромбоэмболические заболевания в анамнезе или наличие факторов риска тромбоэмболии (см. ниже); факторы риска появления эстрогензависимых опухолей, в частности первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы; АГ; заболевания печени (в частности аденома печени); сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них; желчнокаменная болезнь; мигрень или (сильная) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже); эпилепсия; БА; отосклероз.
Причины для немедленного прекращения терапии. Терапию нужно прекратить в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях: появление желтухи или нарушения функции печени; значительное повышение АД; появление впервые мигренеподобной головной боли; беременность.
Гиперплазия эндометрия и карцинома. У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при назначении только эстрогенов в течение длительного периода. Отмеченное повышение риска рака эндометрия среди женщин, принимающих только эстрогены, колеблется от 2до 12 раз по сравнению с теми, кто не принимает их, в зависимости от продолжительности лечения и дозировки эстрогена. После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение как минимум 10 лет.
Добавление прогестагена циклично в течение минимум 12 дней 28-дневного цикла или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия уженщин с сохраненной маткой может предотвращать чрезмерный риск, ассоциированный с ЗГТ только эстрогеном.
В первые месяцы лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они появляются при лечении спустя некоторое время или продолжаются после прекращения терапии, нужно установить их причину, что может потребовать проведения биопсии эндометрия для исключения злокачественных новообразований эндометрия.
Рак молочной железы. Общие данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую и, вероятно, только эстрогеновую ЗГТ, который зависит от продолжительности ЗГТ.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициативы ради здоровья женщин» (Women’s Health Initiative study — WHI) и эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске появления рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в роли ЗГТ, который становится очевидным где-то через 3 года.
Терапия только эстрогенами. Обследование WHI не выявило повышения риска рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, получающих ЗГТ с применением только эстрогена. В обсервационных исследованиях в основном сообщалось о незначительном повышении риска диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогена и прогестагена.
Увеличенный риск становится очевидным в течение нескольких лет применения, но возвращается к исходному уровню в течении нескольких лет (не более 5) после прекращения лечения.
ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, увеличивет плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять нарадиологическое выявление рака молочной железы.
Рак яичника. Рак яичника возникает существенно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5–10 лет) использование ЗГТ только лекарствами эстрогена связано с незначительным повышением риска рака яичника. Некоторые исследования, в том числе обследование WHI, свидетельствуют, что длительное использование комбинированной ЗГТ может предопределять такой же или несколько более низкий риск.
Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, то имеется тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такого события более вероятно в первый год применения ЗГТ, чем позже.
У пациенток с известными тромбофилическими состояниями отмечают увеличенный риск венозной тромбоэмболии, и ЗГТ может дополнительно повышать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток.
Общепризнанными факторами риска развития венозной тромбоэмболии являются использование эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ>30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии не существует.
Как и у всех послеоперационных пациентов, нужно принять профилактические меры для предотвращения венозной тромбоэмболии после хирургического вмешательства. Если длительная иммобилизация необходима после плановой операции, предлогается временное прекращение ЗГТ за 4–6 нед до вмешательства. Лечение не надлежит возобновлять, пока женщина полностью не восстановит свою двигательную активность.
Женщинам без венозной тромбоэмболии в анамнезе, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени родства тромбоза в молодом возрасте возможно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляют только часть тромбофилических расстройств).
ЗГТ противопоказана, если тромбофилические расстройства выявлены у членов семьи и/или если нарушения являются тяжелыми (в частности недостаточность антитромбина, протеина S или протеина C или комбинация расстройств).
У женщин, уже принимающих постоянную антикоагулянтную терапию, надлежит тщательно взвесить пользу и риск применения ЗГТ.
Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат нужно отменить. Пациенток надлежит предупредить о необходимости срочно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (в частности болезненной отечности ноги, внезапной боли в груди, одышки).
ИБС. Нет полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые принимали комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Относительный риск появления ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС во многом зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень незначительное у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет увеличиваться в старшем возрасте.
Только эстроген. Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, принимающих терапию с применением только эстрогена.
Ишемический инсульт. Комбинированная эстроген-прогестагеновая и только эстрогеновая терапия ассоциируются с повышением до 1,5 раза риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Но, поскольку базовый риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.
Другие состояния. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому нужно внимательно следить за состоянием пациентов с нарушениями функции сердца или почек.
Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе должны тщательно наблюдаться врачом во время проведения заместительной терапии эстрогенами или ЗГТ, так как у таких пациенток при лечении эстрогенами отмечали редкие случаи значительного повышения уровня ТГ в плазме крови, которое приводило к панкреатиту.
Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к повышению концентрации циркулирующих общих гормонов щитовидной железы, которую определяют по уровню связанного с белком йода, тироксина (при анализе с использованием колонок или радиоиммунном анализе) или трийодтиронина (с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина снижен, что указывает на увеличенный уровень ТСГ. Концентрации свободных трийодтиронина и тироксина не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови — кортикостероидсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, могут повышаться, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Вероятно повышении концентрации других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).
Не существует достоверных доказательств улучшения когнитивной функции. Получены некоторые данные о повышенном риске развития возможной деменции у женщин, начинающих использование длительной комбинированной или только эстрогеновой ЗГТ в возрасте старше 65 лет.
Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями — непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы — не надлежит принимать данный препарат.
Фемостон не относится к средствам контрацепции.
Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.
Использование впериод беременности икормления грудью. Препарат не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила вовремя лечения Фемостоном, прием лекарства надлежит срочно прекратить. На сегодня результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного воздействия на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического эффектов. Достаточных данных о использовании эстрадиола/дидрогестерона у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность лекарства. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Фемостон не показан для применения в период кормления грудью.
Дети. В связи с недостаточным количеством данных о безопасности и эффективности применения Фемостона у детей препарат не предлогается для применения у этой категории пациентов.
Возможность влиять наскорость реакции приуправлении транспортными средствами иработе сиными механизмами. Фемостон не влияет или незначительно влияет на возможность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Взаимодействия
исследования лекарственных взаимодействий не проводили.
Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться
- Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может усиливаться при одновременном использовании веществ с известной возможностью индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственного средства, особенно ферменты 2B6, 3A4, 3A5, 3A7 системы цитохрома P450. К таким веществам относятся противосудорожные средства (в частности фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробные средства (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
- Тем не менее что ритонавир и нелвинавир известны как мощные ингибиторы CYP 3A4, A5, A7, при одновременном использовании со стероидными гормонами они, наоборот, активируют указанные ферменты.
- Растительные препараты, компонентом которых считается зверобой перфорированный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов благодаря влиянию на CYP 3A4.
- Клинически доказано, что увеличенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к уменьшению выраженности их эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.
Эстрогены могут препятствовать метаболизму других лекарственных средств
Эстрогены могут подавлять ферменты системы цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственного средства, путем конкурентной ингибиции. Это особенно надлежит учитывать относительно лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как:
- такролимус и циклоспорин А (CYP 3A4, 3A3);
- фентанил (CYP 3A4);
- теофиллин (CYP 1A2).
Клинически это может привести к повышению плазменных уровней таких веществ до токсических концентраций. Таким образом, могут потребоваться тщательный мониторинг лекарственного средства в течение длительного периода, а также снижение дозировки такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.
Передозировка
не получено сообщений о случаях передозировки Фемостона.
И эстрадиол, и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью. Теоретически при передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, сонливость и головокружение. Маловероятно, что при передозировке потребуется любое специфическое симптоматическое лечение. Это также относится к случаям передозировки у детей.
Условия хранения
воригинальной упаковке притемпературе невыше30°C. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.
PR-UA-Fem-30 (09/14)
