Наименование: ФОРКСИГА, AstraZeneca
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Дапаглифлозин — высокомощный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).
SGLT2 селективно экспрессируется в почках с отсутствием экспрессии в других тканях. SGLT2 является основным переносчиком, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата назад в круговорот. Несмотря на наличие гипергликемии при сахарном диабете ІІтипа, реабсорбция отфильтрованной глюкозы продолжается. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови с помощью уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Дапаглифлозин не затрагивает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях препарата Форксига наблюдается улучшение функции бета-клеток (бета-клетки HOMA).
Выведение глюкозы с мочой (глюкурез), индуцированное дапаглифлозином, ассоциировано с потерей калорий и уменьшением массы тела. Угнетение общей транспортировки глюкозы и натрия дапаглифлозином также ассоциируется с незначительным диурезом и временным выделением натрия с мочой, что несвязано с изменениями концентраций натрия в плазме крови. Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы (что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани) и в >1400 раз более селективный относительно SGLT2 по сравнению с SGLT1, главного переносчика в кишечнике, отвечающего за абсорбцию глюкозы.
Фармакодинамические эффекты. У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом ІІтипа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут пациентам с сахарным диабетом ІІтипа в течение 12 нед.
Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІтипа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом ІІтипа достигает ≈375 мл/сут.
Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
Клиническая эффективность и безопасность. Проведено 11 двойных замаскированных рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 5693 пациентов с сахарным диабетом ІІтипа для оценки эффективности и безопасности препарата Форксига; продолжительность периода лечения составляла от 24 до 102 нед. Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом варьировалась от 1,4 до 16,9 года.
Гликемический контроль в монотерапии. Лечение дапаглифлозином с применением препарата 1 раз в сутки привело к статистически значимому (р<0,0001) снижению уровня HbA1c по сравнению сплацебо. В период продления терапии сниженный уровень HbA1c поддерживался до 102-й недели.
У пациентов, получавших дапаглифлозин как дополнительное лечение к метформину, глимепириду или инсулину, отмечали статистически значимое снижение уровня HbA1c через 24 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р<0,0001).
В исследованиях с применением комбинаций дополнительного лечения (глимепирида и инсулина) и данных за 48 нед, снижение уровня HbA1c было устойчивым. Кроме того, в исследовании сочетанного лечения с метформином снижение уровня HbA1c было устойчивым до 102-й недели.
Уровни глюкозы в плазме крови натощак. Монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг или применение дапаглифлозина сочетанно с метформином, глимепиридом или инсулином привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак (от –1,64 до –1,20 ммоль/л) по сравнению с плацебо. Этот эффект наблюдался в 1-ю неделю терапии и поддерживался в ходе проведения исследований, которые были продлены до 102-й недели.
Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи. Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг сочетанно с лечением глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 нед с сохранением этих показателей до 48 нед по сравнению с глипизидом.
Изменение массы тела. Отмечено большее улучшение показателей массы тела и жировой массы тела, чем показателей мышечных тканей и потери жидкости. Продемонстрировано численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо при добавлении к метформину.
АД. Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг привело к изменению по сравнению с исходным уровнем показателей систолического АД (–4,4ммрт.ст.) и диастолического АД (–2,1ммрт.ст.) по сравнению с показателями систолического АД (–0,9ммрт.ст.) и диастолического АД (–0,5ммрт.ст.) в группе применения плацебо.
Безопасность применения препарата для сердечно-сосудистой системы. Независимый экспертный комитет рассмотрел случаи явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках клинической программы по исследованию препарата Форксига и пришел к выводу, что применение препарата Форксига не связано с повышением риска развития сердечно-сосудистых явлений у пациентов с сахарным диабетом ІІтипа.
Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек средней степени тяжести (расчетной СКФ (рСКФ) от ≥30 до <60 мл/мин/1,73 м2). Средние показатели изменения уровней HbA1c от исходного уровня у пациентов этой категории через 24 нед составляли –0,44 и –0,32% в группе дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно.
Пациенты с исходным уровнем HbA1c ≥9%. У лиц с исходным уровнем HbA1c ≥9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином привело к статистически значимому снижению уровней HbA1c на 24-й неделе.
Фармакокинетика. Всасывание. Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после перорального применения. Cmax дапаглифлозина в плазме крови обычно достигались в течение 2ч после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUC дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг∙ч/мл соответственно. Биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50% и увеличивало Тmax на ≈1 ч, но не меняло показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Дапаглифлозин связывается с белками на ≈91%. При различных заболеваниях связывание препарата с белками не менялось (например принарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.
Биотрансформация. Дапаглифлозин широко метаболизируется в печени и почках, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-О-глюкуронида, что является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают гипогликемизирующее действие, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей представлял незначительный путь для клиренса.
Выведение. Средний конечный T½ из плазмы крови для дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного приема внутрь дапаглифлозина в дозе 10 мг. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем <2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде.
Линейность. Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально повышению дозы дапаглифлозина, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке.
Особые популяции
Нарушение функции почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек. У участников исследования с сахарным диабетом ІІтипа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени выводилось глюкозы 85; 52; 18 и 11 г/сут соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.
Нарушение функции печени. Не было клинически значимых различий в средних показателях Cmax и AUC дапаглифлозина у участников исследования с нарушением функции печени легкой или умеренной степени и у здоровых участников исследования в контрольной группе. У участников исследования с нарушением функции печени тяжелой степени средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно выше, чем показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.
Пациенты пожилого возраста ≥65 лет. У лиц в возрасте <70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек.
Пол. Средний показатель AUC для дапаглифлозина у женщин оценивали на≈22% выше, чем у мужчин.
Расовая принадлежность. Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы ненаблюдалось.
Масса тела. При изучении экспозиции дапаглифлозина выявлена низкая экспозиция препарата при увеличенной массе тела. Итак, пациенты с недостаточной массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а лица с избыточной массой тела — несколько сниженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции не считаются клинически значимыми.
Состав и форма выпуска
№UA/13302/01/01 от 23.12.2013 до 23.12.2018По рецепту
№UA/13302/01/02 от 23.12.2013 до 23.12.2018По рецепту
Показания
сахарный диабет ІІтипа.
Монотерапия
Когда диета и физические упражнения не обеспечивают достаточного гликемического контроля у пациентов, для которых применение метформина считается невозможным из-за непереносимости препарата.
Дополнительная комбинированная терапия
В сочетании с другими гипогликемическими лекарственными средствами, включая инсулин, когда эти препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточного гликемического контроля.
Применение
дозировка
Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия
Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии и дополнительной комбинированной терапии в сочетании сдругими гипогликемическими лекарственными средствами, включая инсулин. При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения инсулина в низких дозах или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Особые популяции
Нарушение функции почек. Эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата снижается у пациентов сумеренными нарушениями функции почек и, вероятно, отсутствует у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек. Препарат Форксига не рекомендуется дляприменения у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин или рассчитанной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 — см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Пациентам с легким нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно повысить до 10 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекции дозы препарата в связи с возрастом пациента не требуется. Назначая препарат, следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Из-за ограниченного терапевтического опыта применения препарата у пациентов в возрасте >75 лет начинать лечение дапаглифлозином таких больных не рекомендуется.
Способ применения. Препарат Форксига можно принимать внутрь 1 раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.
Побочные эффекты
общая частота нежелательных явлений (кратковременное лечение) у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, была схожей с частотой при применении плацебо. Несколько случаев нежелательных явлений привели к прекращению терапии и имели схожий характер между исследуемыми группами. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, были повышение уровня креатинина в крови (0,4%), инфекции мочевыводящих путей (0,3%), тошнота (0,2% ), головокружение (0,2%) и сыпь (0,2%). У одного пациента, который принимал дапаглифлозин, выявили гепатит, индуцированный применением лекарственных средств и/или аутоиммунный гепатит.
Наиболее частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была гипогликемия, которая зависела от вида основной терапии, проводимой в каждом исследовании. Частота незначительных эпизодов гипогликемии была схожей между группами лечения, включая группу применения плацебо, за исключением исследований сочетанного лечения с сульфонилмочевиной и сочетанного лечения с инсулином. При проведении комбинированной терапии с применением сульфонилмочевины и сочетанного лечения с инсулином отмечали более высокие показатели развития гипогликемии (см. ниже Гипогликемия).
В ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований выявлены следующие побочные реакции. Ни одна из выявленных нежелательных реакций не связана с дозой препарата. Нижеприведенные нежелательные реакции классифицированы в зависимости от частоты и класса системы органов. Категории частоты определяют в соответствии с такими критериями: очень часто (≥1/10), часто (от≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Нежелательные реакции в плацебо-контролируемых иследованияха
aВ таблице приводятся данные до 24 нед (краткосрочного) исследования, независимо от сохранения уровней гликемии.
bСм. также соответствующий раздел ниже.
cВульвовагинит, баланит и инфекции, связанные с половой системой, включают, например, предварительно установленные сроки преимущественного использования: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, генитальную инфекцию, генитальную инфекцию у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.
dПолиурия включает сроки преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, повышенное выделение мочи.
eУменьшение объема межклеточной жидкости включает, например, предварительно установленные сроки преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.
fСреднее изменение доли по сравнению с исходным уровнем для дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо соответственно составляло: для общего ХС 1,4% по сравнению с 0,4%; для ХСЛПВП 5,5% по сравнению с 3,8%; для ХСЛПНП 2,7% по сравнению с 1,9%; для ТГ 5,4% по сравнению с 0,7%.
gСереднее изменение уровня гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляло 2,15% для дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с 0,40%— для плацебо.
*Наблюдалось у ≥2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и на ≥1% чаще, чем в группе применения плацебо.
**Наблюдалось у ≥0,2% пациентов и на ≥0,1% чаще и по крайней мере еще у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, независимо от сохранения уровня гликемии по сравнению с группой применения плацебо.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
Частота случаев гипогликемии зависела от вида основной терапии, применявшейся в каждом исследовании.
Частота незначительных эпизодов гипогликемии была похожей (<4%) между группами лечения, включая группу применения плацебо. Во всех исследованиях основные явления гипогликемии были нечастыми и сопоставимыми между группами, получавшими дапаглифлозин или плацебо. В исследованиях сочетанного лечения с сульфонилмочевиной и сочетанного лечения с инсулином наблюдалась более высокая частота случаев гипогликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В рамках проведения исследования сочетанного лечения с глимепиридом незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались чаще в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг вместе с глимепиридом (6,0%), чем в группе применения плацебо и глимепирида (2,1%).
В рамках проведения исследования сочетанного лечения с инсулином незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались чаще в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг вместе с инсулином (40,3%), чем в группе применения плацебо и инсулина (34,0%).
Уменьшение объема межклеточной жидкости. Реакции, связанные с развитием уменьшения объема межклеточной жидкости (в том числе сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии или артериальной гипотензии) зарегистрированы у 0,8 и 0,4% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные реакции наблюдались у <0,2% пациентов и носили сбалансированный характер между группами применения дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Вульвовагинит, баланит и инфекции, связанные с половой системой. Случаи вульвовагинита, баланита и инфекций, связанных с половой системой, отмечали у 4,8 и 0,9% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг иплацебо соответственно. Большинство инфекций носили легкий или умеренный характер выраженности; пациенты отвечали на начальный курс стандартного лечения, что в редких случаях приводило к прекращению лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще выявляли у женщин (9,7 и 3,4% в группе дапаглифлозина и плацебо соответственно); у пациентов с такими инфекциями в анамнезе эти инфекции, скорее всего, имели рецидивирующий характер.
Инфекции мочевыводящих путей. О случаях инфекций мочевыводящих путей чаще сообщалось при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с применением плацебо (4,3% против 3,7% соответственно — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Большинство инфекций носили легкий или умеренный характер выраженности; пациенты отвечали наначальный курс стандартного лечения, что в редких случаях приводило к прекращению лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще выявляли у женщин; упациентов с такими инфекциями в анамнезе эти инфекции, скорее всего, имели рецидивирующий характер.
Паратиреоидный гормон (ПТГ). Наблюдалось незначительное повышение уровня ПТГ в плазме крови, причем у пациентов, имевших более высокие концентрации ПТГ на исходном уровне, это повышение было больше. Результаты измерений минеральной плотности костной ткани, которые проводили у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек, не указывали на потерю костной массы в период лечения продолжительностью 1 год.
Злокачественные новообразования. При проведении клинических исследований общее количество пациентов со злокачественными опухолями или опухолями неопределенной этиологии было одинаковым в случае применения дапаглифлозина (1,47%) и плацебо/препарата сравнения (1,35%); данные, полученные в ходе проведения исследований наживотных, не указывали на канцерогенный или мутагенный эффект препарата. При оценке случаев появления опухолей, которые наблюдались в различных системах органов, относительный риск, связанный с применением дапаглифлозина, составлял >1 по некоторым опухолям (мочевого пузыря, предстательной железы, молочных желез) и <1 относительно других опухолей (например крови и лимфатической системы, яичников, почек), при этом общий риск появления опухолей, связанных с применением дапаглифлозина, не был повышен. Повышение/снижение риска не было статистически значимым в любой из систем органов. Учитывая отсутствие данных о появлении опухолей в доклинических исследованиях, а также короткий латентный период между первой экспозицией препарата иустановлением диагноза опухоли, причинно-следственная связь считается маловероятной. Поскольку имеется существенный дисбаланс в сторону риска опухолей молочных желез, мочевого пузыря и предстательной железы, это будет предметом дальнейшего изучения при проведении пострегистрационных исследований.
Особые популяции
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Среди пациентов в возрасте ≥65 лет нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, зарегистрированы у 2,5% участников исследования, получавших лечение дапаглифлозином, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Наиболее частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с функцией почек, было повышение уровня креатинина в плазме крови. Большинство из этих реакций были преходящими и обратимыми. У пациентов в возрасте ≥65 лет нежелательные реакции, которые были связаны с уменьшением объема межклеточной жидкости и наиболее часто регистрировались как артериальная гипотензия, отмечены в 1,5 и 0,4% случаев при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Особые указания
общие. Препарат Форксига не следует применять пациентам с сахарным диабетом Ітипа или для лечения при диабетическом кетоацидозе.
Применение у пациентов с нарушением функции почек. Эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек. Эффективность препарата снижается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и, вероятно, отсутствует у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У большинства пациентов с умеренным нарушением функции почек (пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин или рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2), которые получали дапаглифлозин, наблюдались нежелательные реакции в виде повышения уровня креатинина, фосфора, ПТГ и появления артериальной гипотензии. Препарат Форксига не рекомендуется для применения у лиц с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин или рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Применение препарата Форксига не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией заболевания почек. Мониторинг функции почек рекомендуется в следующих случаях:
- перед началом лечения дапаглифлозином и по крайней мере 1 раз в год после начала лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
- перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут ухудшить функцию почек, а также периодически после начала применения препаратов;
- в случае такой почечной функции, которая приближается к нарушению функции почек средней степени тяжести по крайней мере от 2 до 4 раз в год. В случае, если показатели функции почек опускаются ниже уровней клиренса креатинина <60 мл/мин или рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, применение дапаглифлозина следует прекратить.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Применение у пациентов с риском развития уменьшения объема межклеточной жидкости, артериальной гипотензии и/или электролитного дисбаланса. Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин повышает уровень диуреза, что сопровождается умеренным снижением АД (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), что может быть более выражено у пациентов с очень высоким уровнем глюкозы в крови.
Дапаглифлозин не рекомендуется для применения у пациентов, получающих петлевые диуретики, или лиц с уменьшением объема межклеточной жидкости, например в связи с острыми заболеваниями (такими как заболевания ЖКТ). Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых резкое снижение АД, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например лицам с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, пациентам сартериальной гипотензией в анамнезе, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, или у лиц пожилого возраста. Пациентам, получающим дапаглифлозин и имеющим сопутствующие заболевания, которые могут привести к развитию уменьшения объема межклеточной жидкости, рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например физическое обследование, измерение АД, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых развивается реакция уменьшения объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока не будет устранено влияние истощения на состояние пациента (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Инфекции мочевыводящих путей. Развитие инфекций мочевыводящих путей чаще отмечали в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в объединенном анализе до 24 нед (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пиелонефрит был редким явлением и возникал с такой же частотой, как и в контрольной группе пациентов. Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при пиелонефрите или уросепсисе может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.
Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения функции почек и/или проходят терапию антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызвать изменения почек, такими как ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1. Для лиц пожилого возраста предоставляются те же рекомендации относительно почек, что и для всех пациентов (см.ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Среди пациентов в возрасте ≥65 лет, получавших лечение дапаглифлозином, чаще в группе плацебо наблюдались нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось и которая была связана с функцией почек, было повышение уровня креатинина в плазме крови; большинство из этих реакций были преходящими и обратимыми (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками. У лиц в возрасте ≥65 лет, получавших лечение дапаглифлозином, чаще отмечали нежелательные реакции, связанные с развитием уменьшения объема межклеточной жидкости (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Терапевтический опыт применения препарата у пациентов в возрасте >75 лет ограничен, поэтому начинать лечение дапаглифлозином в этой популяции не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Сердечная недостаточность. Опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью I–II класса по классификации NYHA ограничен, а опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV класса по классификации NYHA отсутствует.
Применение у пациентов, получавших лечение пиоглитазоном. Хотя причинно-следственная связь между применением дапаглифлозина и развитием рака мочевого пузыря маловероятна (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), в качестве меры предосторожности дапаглифлозин не рекомендуется для применения у пациентов, одновременно принимающих пиоглитазон. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном риске развития рака мочевого пузыря у лиц с сахарным диабетом, получавших лечение пиоглитазоном.
Повышение уровня гематокрита. При лечении дапаглифлозином отмечали случаи повышенного уровня гематокрита (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), поэтому соблюдение осторожности при применении препарата у пациентов с уже повышенными уровнями гематокрита является оправданным.
Комбинации препаратов, которые не изучались. Применение дапаглифлозина не изучали в сочетании с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 или аналогами глюкагоноподобного пептида-1.
Оценка лабораторных анализов мочи. Из-за механизма действия препарата пациенты, получающие препарат Форксига, будут иметь положительные результаты анализа глюкозы в моче.
Лактоза. Таблетки содержат лактозу безводную (1 таблетка по 5 мг содержит 25 мг лактозы, 10 мг содержит 50 мг лактозы). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данных по применению дапаглифлозина у беременных нет. Исследования на животных показали токсическое воздействие препарата на почки в ходе их развития в период, который соответствует ІІ и ІІІ триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во ІІ и ІІІ триместр беременности. При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.
Кормление грудью. На сегодняшний день остается неизвестным, выделяется ли дапаглифлозин и/или его метаболиты в грудное молоко. Фармакодинамические/токсикологические исследования выявили проникновение дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства в период грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять впериод кормления грудью.
Фертильность. Влияние дапаглифлозина на фертильность у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло нафертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе.
Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина для детей (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены. Данные отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе сдругими механизмами. Препарат Форксига может невлиять или незначительно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.
Взаимодействия
фармакодинамические взаимодействия
Диуретики
Применение дапаглифлозина может повышать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина
Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином может быть целесообразным применение более в низких дозах инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Фармакокинетические взаимодействия
Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1А9).
В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не подавлял изоферменты цитохрома Р450 (CYP): CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, но не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, предполагается, что дапаглифлозин будет менять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются этими ферментами.
Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин
Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не меняется под влиянием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина.
После одновременного применения дапаглифлозина и рифампицина (индуктора различных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении препарата с другими индукторами (например карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
После сочетанного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется.
Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства
В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не менял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP2C19) или антикоагулянтые эффекты варфарина, которые оценивали с помощью международного нормализованного отношения. Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению на 19% AUC симвастатина и увеличению на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Другие взаимодействия
Влияние курения, диеты, продуктов растительного происхождения и употребления алкоголя на фармакокинетику дапаглифлозина не изучали.
Передозировка
дапаглифлозин не выявил никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении одноразовых доз до 500 мг (в50 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека). У этих участников исследования выявляли глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал Q–Tc. Частота развития гипогликемии была подобна частоте в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применяли дозы до 100 мг 1 раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2нед здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом ІІтипа, частота гипогликемии была несколько выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частота нежелательных явлений, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобна частоте в группе применения плацебо; клинически значимые дозозависимые изменения лабораторных показателей, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в плазме крови, не отмечались. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучали.
Условия хранения
при температуре до 25°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
