Наименование: ФРОМИЛИД® УНО, KRKA
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное воздействие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Таблетки пролонгированного действия являются однородной кристаллической основой, которая при прохождении через ЖКТ обеспечивает длительное высвобождение действующего вещества.
Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. МПК кларитромицина зачастую вдвое ниже МПК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не ферментируют лактозу, нечувствительны к кларитромицину.
Микробиология
Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellueare.
β-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.
Большая часть метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, но клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponemsa pallidum.
Кампилобактерии: Campylobacter jejuri.
Кларитромицин оказывает бактерицидное воздействие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. и H. Pylori.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека считается микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее материнской субстанции, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита вдвое выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, или синергический результат в отношении H. influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.
Фармакокинетика. Кинетика таблеток кларитромицина пролонгированного действия сравнивалась с таковой для таблеток немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентна при использовании эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме лекарства кумуляция не выявлена и характер метаболизма в организме человека не меняется.
Здоровые лица
После приема кларитромицина, таблеток пролонгированного действия, внутрь после еды по 500 мг/сут равновесные Cmax кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови составляли 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. T½ лекарства и его метаболита составляли соответственно 5,3 и 7,7 ч. После приема кларитромицина пролонгированного действия 1000 мг/сут (2 таблетки по 500 мг) равновесные Cmax кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина составляют в среднем 2,4 и 0,67 мкг/мл соответственно. T½ лекарства и его основного метаболита составляют соответственно 5,8 и 8,9 ч. Тmax при приеме доз по 500 мг и 1000 мг в сутки достигался через 6 ч. Равновесные концентрации 14-ОН-кларитромицина не повышаются пропорционально дозе кларитромицина, а T½ кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозировки. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при использовании более высоких доз. С мочой выводится около 40% дозировки кларитромицина, через кишечник — 30%.
Пациенты
Кларитромицин и его метаболит широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После перорального приема содержание кларитромицина в СМЖ остается невысоким (1–2% уровня в плазме крови при нормальном состоянии гематоэнцефалического барьера). Концентрация кларитромицина в тканях зачастую в несколько раз выше, чем в плазме крови.
Нарушение функции печени. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, но с сохраненной функцией почек коррекции дозировки кларитромицина не требуется.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек повышаются Cmin и Cmax в плазме крови, увеличиваются T½ и AUC кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от тяжести нарушения функции почек — чем тяжелее нарушение, тем более выражены изменения показателей.
Пациенты приклонного возраста. У пациентов приклонного возраста уровень кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови был выше, а выведение — медленнее по сравнению с таковым у лиц молодого возраста. Изменение фармакокинетики у пациентов приклонного возраста связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом.
Состав и форма выпуска
табл. с модиф. высвоб. 500 мг, №5, №7, №14
Прочие ингредиенты: натрия алгинат, натрия алгинат кальциевый, лактозы моногидрат, повидон, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, гидроксипропилметилцеллюлоза, краситель хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид, пропиленгликоль.
№ UA/9540/01/01 от 02.04.2014 до 02.04.2019
Показания
лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
- нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония и др.);
- верхних дыхательных путей (синусит, фарингит и др.);
- кожи и мягких тканей (фолликулит, рожа и др.).
Применение
внутрь во время приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
Рекомендованная дозировка кларитромицина для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет составляет 500 мг (1 таблетка) каждые 24 ч, при тяжелых инфекциях дозу возможно увеличить до 1000 мг (2 таблетки) через каждые 24 ч.
Обычная длительность терапии составляет 5–14 дней, за исключением лечения внегоспитальной пневмонии и синуситов, которые требуют 6–14 дней.
Использование для пациентов с почечной недостаточностью. Эту форму лекарства не используют у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), поскольку она не позволяет адекватно понизить дозу. Таким больным прописывают таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Фромилид, таблетки по 250 или 500 мг). У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) дозу понижают на 50% до максимальной дозировки кларитромицина — 1 таблетка пролонгированного действия в сутки.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к кларитромицину или другим макролидным антибиотикам или к любым компонентам лекарства;
- одновременное использование с любым из следующих лекарственных средств: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала Q–T и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию по типу пируэт (torsades de pointes); алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP 3A4 (ловастатин или симвастатин) из-за повышенного риска появления миопатии, включая рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
- одновременное использование кларитромицина и перорального мидазолама (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
- удлинение интервала Q–T или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая желудочковую тахикардию по типу пируэт (torsade de pointes) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
- гипокалиемия (риск удлинения интервала Q–T);
- тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность;
- одновременное использование кларитромицина (и других мощных ингибиторов CYP 3A4) с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
- порфирия;
- клиренс креатинина <30 мл/мин (поскольку эта форма не позволяет понизить дозу ниже 500 мг/сут).
Побочные эффекты
частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Кларитромицин может вызвать функциональные желудочно-кишечные нарушения.
Эти побочные реакции зачастую незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Не существует значительных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых были или отсутствовали микобактериальные инфекции.
С осторожностью используют кларитромицин с триазоламом из-за риска появления нарушений со стороны ЦНС (в частности сонливость и спутанность сознания).
Побочные эффекты, которые могут возникнуть при терапии кларитромицином, классифицированы по системам органов.
Инфекции и инвазии: целлюлит1, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит2, инфекции3, вагинальная инфекция; псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность.
Со стороны метаболизма и питания: анорексия, снижение аппетита, гипогликемия5.
Со стороны психики: бессонница, тревожность, нервозность3, вскрикивание3, психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.
Со стороны ЦНС: дизгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, извращение вкуса, потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезии.
Со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах, потеря слуха.
Со стороны сердца: остановка сердца1, фибрилляция предсердей1, удлинение интервала Q–T, экстрасистолы1, сердцебиение, желудочковая тахикардия по типу пируэт (torsades de pointes), желудочковая тахикардия.
Со стороны сосудов: вазодилатация1, кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: БА1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе, эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.
Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения от нормы функциональных тестов печени, холестаз4, гепатит4, повышение уровня АлАТ, АсАТ, гамма-глутамилтрансферазы4, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, гипергидроз; буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Геноха — Шенлейна.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2, рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли сочетанно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина в крови1, мочевины крови1, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: флебит в месте введения1, боль, воспаление в месте введения1, недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4.
Лабораторные исследования: изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение в крови4 уровня ЩФ, ЛДГ4, международного нормализованного отношения (МНО), увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.
1,2,3,4О данных побочных реакциях сообщалось только при использовании лекарства в форме:
1порошка лиофилизированного для приготовления р-ра для инфузий, 2таблеток пролонгированного действия, 3суспензии, 4таблеток немедленного высвобождения.
Описание отдельных побочных реакций
Сообщалось о артралгии, ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и парестезии.
Были очень редкие сообщения о увеите, в основном у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большая часть случаев была обратима.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности, особенно у пациентов приклонного возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушением иммунной системы
У заболевших СПИДом и с иными нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозировки кларитромицина дольше, чем предлогается для лечения микобактериальных инфекций, не всегда возможно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарства, и симптомы основного и сопутствующих заболеваний.
У взрослых, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровней АлАТ и АсАТ. Также возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту, значительное повышение уровней АлАТ и АсАТ и значительное уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, повышение содержания мочевины.
Тип и тяжесть побочных реакций у детей будут таким же, как и у взрослых.
Особые указания
назначать кларитромицин беременным, особенно в I триместр, вероятно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода (см. Использование в период беременности и кормления грудью).
Длительное или повторное использование антибиотиков может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции надлежит прекратить использование кларитромицина и начать соответствующую терапию.
С осторожностью надлежит использовать препарат пациентам с почечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При использовании кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая увеличенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и считается зачастую обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая как правило была ассоциирована с серьезным основным заболеванием и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Нужно срочно прекратить использование кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.
О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Надлежит помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, нужно тщательно собрать анамнез, поскольку о возникновении диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 мес после применения антибактериальных препаратов.
Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, принимавших кларитромицин.
Препарат выделяется печенью и почками. Надлежит соблюдать осторожность при его использовании у пациентов с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при сочетанном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у заболевших приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Если одновременное назначение колхицина и кларитромицина нужно, нужно наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина нужно понизить у всех заболевших, получающих одновременно колхицин и кларитромицин. Сочетанное использование кларитромицина с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
С осторожностью надлежит использовать одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, в частности триазолам, в/в мидазолам (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за риска удлинения интервала Q–T надлежит с осторожностью использовать кларитромицин у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 уд./мин) или при одновременном назначении с лекарствами, которые ассоциируются с удлинением интервала Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Кларитромицин запрещено использовать у пациентов с врожденными или имеющимися в анамнезе удлинением интервала Q–T или желудочковой аритмией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пневмония
Поскольку может существовать резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внегоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно использовать в комбинации с иными соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести
Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить β-лактамные антибиотики (в частности аллергия), в роли препаратов первого выбора возможно назначать другие антибиотики, в частности клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, в частности: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда противопоказано использовать терапию пенициллинами.
В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса— Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Геноха — Шенлейна, терапию кларитромицином надлежит срочно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.
Кларитромицин нужно использовать с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Надлежит обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и иными макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Использование любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к микробной резистентности.
Препарат содержит лактозу, поэтому у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не надлежит его использовать.
Пероральные гипогликемизирующие средства/инсулин
Комбинированная терапия кларитромицином и пероральными гипогликемизирующими средстами и/или инсулином может вызывать выраженную гипогликемию. При одновременном использовании с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать энзим СYP 3A, что способно вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты
При сочетанном использовании кларитромицина с варфарином существует риск появления серьезного кровотечения, повышения показателя МНО и протромбинового времени. Пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно регулярно контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Комбинированное использование кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются СYP 3A и одновременное использование с кларитромицином увеличивет их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивет риск появления миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном использовании кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином нужно прекратить на этот период. Надлежит с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, предлогается назначать наименьшую рекомендуемую дозу статина. Вероятно использование статина, который не зависит от метаболизма СYP 3A (в частности флувастатина).
Надлежит с осторожностью одновременно назначать с иными ототоксическими лекарственными средствами, особенно с аминогликозидами, и во время и после лечения осуществлять мониторинг вестибулярной и слуховой функции.
Использование в период беременности или кормления грудью. Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. Кларитромицин возможно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, особенно в І триместр беременности.
Кларитромицин противопоказан женщинам, которые кормят грудью.
Дети. Использование таблеток кларитромицина у детей до 12 лет не изучалось. Пациентам этого возраста надлежит назначать кларитромицин в форме суспензии.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Данные о влиянии отсутствуют. Но перед управлением автотранспортом и иными механизмами нужно учитывать возможность появления побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации.
Взаимодействия
кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Использование нижеприведенных препаратов строго противопоказано ввиду возможного развития тяжелых последствий взаимодействия
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин
Повышение уровней цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови наблюдалось при их сочетанном использовании с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала Q–T и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечали и при одновременном назначении астемизола и других макролидов.
Эрготамин/дигидроэрготамин
Одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.
Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина
Препараты, являющиеся индукторами CYP 3A (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это способно привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP 3A, которые могут быть повышены путем ингибирования CYP 3A кларитромицином (см. инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP 3A4). Одновременное использование рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению таковых кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска появления увеита.
Воздействие следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или разрешается, поэтому может потребоваться изменение дозировки или использование альтернативной терапии.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический результат может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Этравирин
Воздействие кларитромицина ослаблялось этравирином; но концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышалась. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность в отношении MAC, общая активность к этому патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАС надлежит рассмотреть использование альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол
Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при одновременном использовании с флуконазолом. Изменение дозировки кларитромицина не требуется.
Ритонавир
Использование ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31%, Cmin — на 182% и AUC увеличивалась на 77%. Определялось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозировки кларитромицина у пациентов с правильной функцией почек не требуется. У заболевших с почечной недостаточностью необходима коррекция дозировки: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина нужно понизить на 50% до максимальной дозировки — 1 таблетка в сутки. Дозировки кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не надлежит использовать одновременно с ритонавиром.
Такую же коррекцию дозировки надлежит проводить у пациентов с ослабленной функцией почек при использовании ритонавира в роли фармакокинетического усилителя вместе с иными ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Воздействие кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические препараты
Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном использовании кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Предлогается проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином надлежит контролировать концентрации этих препаратов в плазме крови.
CYP 3A-связанные взаимодействия
Одновременное использование кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP 3A, и лекарства, который метаболизируется CYP 3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, способно усилить или пролонгировать его терапевтический результат и увеличить риск появления побочных реакций. Надлежит соблюдать осторожность при использовании кларитромицина у пациентов, которые получают терапию лекарственными средствами — субстратами CYP 3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (в частности карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Может потребоваться изменение дозировки и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарства, который метаболизируется CYP 3A у пациентов, которые одновременно используют кларитромицин.
Известно (или предполагается), что следующие лекарственные средства или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP 3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (в частности варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не считается полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при использовании фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол
Использование кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При использовании только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном использовании омепразола с кларитромицином — 5,7.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Существует вероятность повышения плазменных концентраций ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалафила и варденафила) при их сочетанном использовании с кларитромицином, что может потребовать снижения дозировки ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном использовании с кларитромицином.
Толтеродин
Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP 2D6). Но в популяции пациентов без CYP 2D6 метаболизм происходит через CYP 3А. В этой популяции угнетение CYP 3А приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких заболевших снижение дозировки толтеродина может потребоваться при его использовании с ингибиторами CYP 3А, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (в частности альпразолам, мидазолам, триазолам)
Надлежит избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При использовании мидазолама с кларитромицином нужно проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозировки.
Надлежит соблюдать такие же меры безопасности при использовании других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Существуют постмаркетинговые сообщения о взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при сочетанном использовании кларитромицина и триазолама. Надлежит наблюдать за пациентом, учитывая способность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин
Колхицин считается субстратом CYP 3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP 3A и Pgp. При одновременном использовании кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP 3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Нужно наблюдать за состоянием пациентов для выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозировка колхицина должна быть снижена при одновременном использовании с кларитромицином у пациентов с правильной почечной и печеночной функцией. Сочетанное использование кларитромицина с колхицином у заболевших с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин
При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых заболевших развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Надлежит тщательно контролировать концентрации дигоксина в плазме крови при его использовании с кларитромицином.
Зидовудин
Одновременное использование таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Этого возможно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при использовании суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина у детей не сообщалось. Исследований взаимодействия таблеток кларитромицина пролонгированного действия и зидовудина не проводили.
Фенитоин и вальпроат
Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP 3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые, как считают, не метаболизируются CYP 3A (в частности фенитоин и вальпроат). Предлогается определение уровней этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир
Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к повышению экспозиции кларитромицина в 2 раза и снижению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% при увеличении AUC атазавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозировки у пациентов с правильной функцией почек. Дозу кларитромицина нужно понизить на 50% у заболевших с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозировки кларитромицина >1 мг/сут не надлежит использовать вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов
Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью надлежит назначать кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP 3A4 (в частности верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов.
У пациентов, получавших кларитромицин одновременно с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и инраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При использовании итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного эффекта.
Саквинавир
Использование кларитромицина с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и повышению Сmax на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC увеличивалась и Сmax кларитромицина повышалась где-то на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарства использовать одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования взаимодействия при использовании мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при использовании саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир использовать одновременно с ритонавиром, нужно учесть возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Верапамил
Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидозе при сочетанном использовании кларитромицина и верапамила.
Передозировка
симптомы: рвота, боль в животе, головная боль и головокружение. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: промывание желудка и симптоматическая терапия.
Условия хранения
в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
