Наименование: ФУЦИС® , Кусум
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол, противогрибковый препарат класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия считается подавление грибкового 14α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что считается неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активностью флуконазола. Флуконазол считается более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментам цитохрома Р450 млекопитающих.
Использование флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Обследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что использование 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, наиболее часто выявляемых (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei считается к нему резистентной.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакодинамика. Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между МПК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. По данным клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (где-то 1:1). Также существует прямая, однако недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, считается менее удовлетворительным.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, имеющих 1 или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., вызванной отличными от C. аlbicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу (в частности Candida кrusei). Для лечения таких пациентов надлежит использовать альтернативные противогрибковые средства.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном использовании.
Абсорбция. Флуконазол нормально всасывается при пероральном использовании, а уровень лекарства в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении лекарства. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание лекарства при его пероральном использовании. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема лекарства. Концентрация лекарства в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при использовании лекарства в 1-й день в нагрузочной дозе, что в 2 раза превышает обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол нормально проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации лекарства в плазме крови. У заболевших грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.
Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозировки, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол считается селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента 2С19.
Экскреция. Т½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть лекарства выделяеся почками, причем 80% дозировки выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный Т½ из плазмы крови позволяет разовое использование лекарства при вагинальном кандидозе, а также использование лекарства 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) Т½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов нужно понизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Пациенты приклонного возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов приклонного возраста зависят от параметров функций почек.
Состав и форма выпуска
?????®
табл. 50 мг блистер, №4
№ UA/7617/01/01 от 25.11.2013 до 25.11.2018
табл. 100 мг блистер, №4
№ UA/7617/01/02 от 25.11.2013 до 25.11.2018
табл. 150 мг блистер, №1, №4
№ UA/7617/01/03 от 25.11.2013 до 25.11.2018
табл. 200 мг блистер, №4
№ UA/7617/01/04 от 25.11.2013 до 25.11.2018
Показания
лечение у взрослых таких заболеваний, как:
- криптококковый менингит;
- кокцидиоидомикоз;
- инвазивные кандидозы;
- кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода;
- кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
- хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;
- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия считается неуместной;
- кандидозный баланит, когда местная терапия считается неуместной;
- дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз; разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия считается неуместной;
- дерматофитный онихомикоз, когда использование других лекарственных средств считается неуместным.
Профилактика у взрослых таких заболеваний, как:
- рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
- снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (≥4 случая в год);
- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (в частности пациенты со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Дети. Использовать препарат в форме таблеток у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, зачастую это вероятно в возрасте от 5 лет.
Препарат используют у детей для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат возможно использовать как поддерживающую терапию для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию возможно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию надлежит скорректировать соответствующим образом.
Применение
препарат использовать перорально. Прием лекарства не зависит от приема пищи.
Суточная дозировка флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения лекарства лечение инфекций надлежит продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность терапии может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Взрослые. Криптококкоз. Лечение криптококкового менингита: нагрузочная дозировка составляет 400 мг в 1-й день. Поддерживающая дозировка — 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения зачастую составляет не менее 6–8 нед. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу возможно увеличить до 800 мг.
Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая дозировка составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.
Кокцидиоидомикоз. Рекомендуемая дозировка составляет 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11–24 мес или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным использование дозировки 800 мг/сут.
Инвазивные кандидозы. Нагрузочная дозировка составляет 800 мг в 1-й день. Поддерживающая дозировка — 400 мг/сут. Зачастую рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 нед после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых оболочек:
- кандидоз ротоглотки: нагрузочная дозировка составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая дозировка — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
- кандидоз пищевода: нагрузочная дозировка составляет 200–400 мг в 1-й день, поддерживающая дозировка — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
- кандидурия: рекомендуемая дозировка составляет 200–400 мг/сут в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена;
- хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая дозировка составляет 50 мг/сут в течение 14 дней;
- хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая дозировка составляет 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения — до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.
Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития. Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая дозировка составляет 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения считается неограниченной у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая дозировка составляет 200–400 мг. Лечение надлежит начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения количества нейтрофилов >1000/мм3.
Генитальные кандидозы:
- острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая дозировка составляет 150 мг однократно;
- лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (≥4 эпизодов заболевания в год): рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего надлежит применить 3 дозировки (1-й, 4-й и 7-й день). После этого надлежит принимать препарат в поддерживающей дозе 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес.
Дерматомикозы:
- микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — 2–4 нед. Лечение микоза стоп может длиться до 6 нед;
- разноцветный лишай: рекомендуемая дозировка составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 нед;
- дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение надлежит продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног зачастую требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно. Но скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.
Дети. Использовать препарат в форме таблеток у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что зачастую вероятно в возрасте от 5 лет.
Не надлежит превышать максимальную суточную дозу 400 мг.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат использовать 1 раз в сутки.
Дозировка лекарства детям с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.
Дети в возрасте старше 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу надлежит оценить, какая дозировка (для взрослых или для детей) считается оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с взрослыми. Использование доз 100; 200 и 400 мг у взрослых и доз 3; 6 и 12 мг/кг у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.
Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Если существует настоятельная необходимость применения лекарства у подростков (в возрасте 12–17 лет), надлежит принимать обычные дозировки для взрослых.
Дети в возрасте от 5 до 11 лет. Кандидозы слизистых оболочек: начальная дозировка составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая дозировка — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу возможно использовать в 1-й день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.
Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: дозировка составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: дозировка лекарства составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: дозировка лекарства составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозировки для взрослых).
Пациенты приклонного возраста. Дозу нужно подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с почечной недостаточностью. При разовом использовании корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения лекарства в 1-й день лечения надлежит принимать начальную дозу 50–400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) надлежит рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей.
Пациенты, которые находятся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозировки после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, больной должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол надлежит использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени, поскольку информации о использовании флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ лекарства.
- Одновременное использование флуконазола и терфенадина у пациентов, которые принимают флуконазол многократно в дозе 400 мг/сут и выше.
- Одновременное использование флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (в частности цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).
Побочные эффекты
со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия.
Метаболические и алиментарные расстройства: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения: бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.
Со стороны сердца: пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАт, АсАТ, ЩФ, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярные поражения.
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов сопоставимы с таковыми у взрослых.
Особые указания
дерматофития. Известно, что при использовании флуконазола для лечении дерматофитии у детей последний не превышает гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет <20%. Поэтому флуконазол не надлежит использовать для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (в частности легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Почечная система. У пациентов с нарушением функции почек препарат надлежит использовать с осторожностью (см. Использование).
Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени препарат надлежит использовать с осторожностью. Использование флуконазола ассоциировалось с возникновением в нечастых случаях тяжелой гепатотоксичности, в том числе с развитием летальных исходов, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозировки лекарства, длительности терапии, пола или возраста пациента. Зачастую гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратимая, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентов, у которых при использовании флуконазола регистрируют отклонения результатов функциональных проб печени, надлежит тщательно наблюдать на предмет развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов надлежит проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае использование флуконазола надлежит срочно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень нечастых случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при использовании флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные болезни сердца, нарушение электролитного обмена, а также при одновременном использовании других лекарственных средств, действующих на интервал Q–T.
Флуконазол надлежит с осторожностью использовать у пациентов с риском развития аритмии. Одновременное использование с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин считается субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–Tс при использовании в рекомендуемых терапевтических дозах. Одновременное использование галофантрина и флуконазола не предлогается.
Дерматологические реакции. При использовании флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты, больные СПИДом, больше склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые возможно связать с приемом флуконазола, дальнейшее использование лекарства надлежит прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием надлежит тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы использование флуконазола надлежит прекратить.
Гиперчувствительность. В нечастых случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол считается мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол считается ингибитором фермента CYP 2C19. Надлежит наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются с участием CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Терфенадин. Надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном использовании терфенадина и флуконазола в дозе <400 мг/сут.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не надлежит принимать этот препарат.
Использование в период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при разовом или повторном использовании флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен женщин в I триместр беременности, не продемонстрировали нежелательных воздействий на плод. Сообщалось о многочисленной врожденной патологии у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течение не менее 3 мес для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не установлена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Не надлежит использовать флуконазол в обычных дозах и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Не надлежит использовать флуконазол в высоких дозах и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью возможно продолжать после разового применения флуконазола в обычной дозе, что составляет 200 мг или меньше.
Кормить грудью не предлогается при многократном использовании флуконазола или при использовании его в высоких дозах.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или иными механизмами. Исследований влияния флуконазола на возможность управлять автотранспортом или иными механизмами не проводили. Пациентов надлежит проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при использовании лекарства. При развитии таких симптомов не предлогается управлять автотранспортом или работать с иными механизмами.
Дети. Использовать препарат в форме таблеток у данной категории пациентов возможно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что зачастую вероятно в возрасте от 5 лет.
Взаимодействия
противопоказано сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт, у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Одновременное использование 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное использование флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин. Из-за развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc , у пациентов, которые используют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. Использование флуконазола в дозе 400 мг/сут или выше существенно увеличивет уровень терфенадина в плазме крови при одновременном использовании этих препаратов. Сочетанное использование флуконазола в дозе 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При использовании флуконазола в дозе <400 мг/сут одновременно с терфенадином надлежит проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол. Сочетанное использование флуконазола и астемизола может понизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в нечастых случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное использование флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин. Сочетанное использование флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в нечастых случаях — развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное использование флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин. Одновременное использование эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие — к внезапной сердечной смерти. Использование комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Не предлогается одновременное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное использование этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие — к внезапной сердечной смерти. Надлежит избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Сочетанное использование флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозировки.
Воздействие других лекарственных средств на флуконазол. Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном использовании не имеют: одновременный прием пищи, использование циметидина, антацидов, а также лучевой терапии всего тела (при пересадке костного мозга).
Рифампицин. Одновременное использование флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и сокращению Т½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, надлежит рассмотреть целесообразность повышения дозировки флуконазола.
Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол считается мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол считается ингибитором изофермента CYP 2С19. Кроме зафиксированных и описанных взаимодействий, приведенных ниже, существует риск повышения в плазме крови концентрации других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP3A4 при одновременном использовании их с флуконазолом. Поэтому использовать такие комбинации препаратов надлежит с осторожностью; при этом нужно тщательно наблюдать за состоянием пациентов. В связи с длительным Т½ флуконазола его угнетающее воздействие на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут.
Альфентанил. Одновременное использование флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг сопровождается двукратным увеличением AUC10 (вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4). Это обусловливает необходимость в коррекции дозировки альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает воздействие амитриптилина и нортриптилина. Предлогается измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед после ее начала. В случае необходимости надлежит откорректировать дозу амитриптилина или нортриптилина.
Амфотерицин В. Одновременное использование флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый результат при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм 2 препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Антикоагулянты. Как и при использовании других азольных противогрибковых средств, при одновременном использовании флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) на фоне удлинения протромбинового времени. При одновременном использовании флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2С9. Надлежит тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозировки варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, в частности мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное использование флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и Т½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Использование флуконазола в дозе 200 мг/сут и триазолама 0,25 мг перорально вызывало увеличение AUC и Т½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном использовании флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.
Если пациенту, который протекает курс лечения флуконазолом, нужно одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних надлежит понизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозировки карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарства.
Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Предлогается тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб. При одновременном использовании флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При сочетанном использовании целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозировки целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид. Одновременное использование циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты возможно использовать одновременно, учитывая возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол существенно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому надлежит тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозировки фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Одновременное использование флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), увеличивет риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. При повышении уровня КФК, а также подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы надлежит прекратить.
Иммуносупрессоры (в частности циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин. Флуконазол существенно увеличивет концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии снижения дозировки циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус. Флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови за счет угнетения CYP 3А4.
Сиролимус. Флуконазол увеличивет концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты возможно использовать одновременно при условии коррекции дозировки сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема лекарства.
Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном использовании путем угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в использовании такролимуса не отмечено значительных изменений фармакокинетики. Увеличенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения надлежит снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан. Флуконазол угнетает превращение лозартана в его активный метаболит (E3174). Предлогается осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном использовании метадона и флуконазола может понадобиться коррекция дозировки метадона.
НПВП. При одновременном использовании с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при использовании только флурбипрофена. Также при одновременном использовании флуконазола и рацемического ибупрофена (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при использовании только рацемического ибупрофена.
Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (в частности напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Предлогается периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может понадобиться коррекция дозировки НПВП.
Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное использование 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к увеличению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin — на 128%. При одновременном использовании этих лекарственных средств надлежит осуществлять мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.
Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Завершение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Надлежит тщательно наблюдать за состоянием пациентов, которые в течение длительного времени одновременно используют флуконазол и преднизон, с целью профилактики развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин. Флуконазол увеличивет концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном использовании флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При использовании такой комбинации лекарственных средств надлежит учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир. Флуконазол увеличивет AUC и Cmax саквинавира где-то на 50 и 55% соответственно за счет угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может понадобиться коррекция дозировки саквинавира.
Производные сульфонилмочевины. Одновременное использование флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) приводило к пролонгации их Т½. Предлогается проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном использовании с флуконазолом.
Теофиллин. Использование флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах или имеющих увеличенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, надлежит наблюдать на предмет выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию надлежит изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка. Флуконазол, вероятно, в связи с ингибированием CYP 3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (в частности винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечены побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, которые исчезали после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства возможно использовать одновременно, однако надлежит помнить о риске появления побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2С9 и CYP 3A4). Одновременное использование вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола внутрь (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% доверительный интервал (ДИ) 20–107%) и 79% (90% ДИ 40–128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозировки и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При использовании вориконазола после флуконазола надлежит осуществлять наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол увеличивет Сmax и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина где-то на 45% при его пероральном использовании. Т½ зидовудина был также продлен где-то на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациенты, принимающие такую комбинацию лекарственных средств, должны находиться под наблюдением, по причине развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Возможно рассмотреть целесообразность снижения дозировки зидовудина.
Азитромицин. При одновременном пероральном разовом использовании азитромицина и флуконазола в дозах 1200 и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы. При использовании флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при использовании флуконазола в дозе 200 мг/сут регистрировали увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное использование флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Передозировка
симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое (в том числе промывание желудка и поддерживающая терапия). Флуконазол выводится как правило с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение лекарства. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
