Наименование: БЕТМИГА, Astellas Pharma Europe
Фармакологические свойства
фармакодинамика
Механизм действия. Мирабегрон является мощным селективным агонистом β3-адренорецепторов. Под воздействием мирабегрона происходит расслабление гладких мышц мочевого пузыря у животных и в изолированной ткани человека, повышение концентрации цАМФ в тканях мочевого пузыря животных и отмечается расслабляющее воздействие на мочевой пузырь на функционирующей модели мочевого пузыря у животных.
Мирабегрон повышает средний объем мочи при мочеиспускании и снижает частоту мочеиспускания без сокращения мышц мочевого пузыря вне мочеиспускания без влияния давления или остаточной мочи на полость мочевого пузыря на модели гиперактивного мочевого пузыря животных. В моделях на мочевом пузыре животных мирабегрон показал снижение частоты мочеиспускания. Эти результаты показывают, что мирабегрон повышает функцию удержания мочи путем стимуляции β3-адренорецепторов в мышцах мочевого пузыря.
Стимуляция рецепторов симпатической нервной системы преобладает на этапе удержания мочи, когда моча накапливается в мочевом пузыре. Норадреналин высвобождается из нервных окончаний, стимулируя преимущественно β-адренорецепторы в мышечной ткани мочевого пузыря, и, соответственно, расслабляет гладкие мышцы мочевого пузыря. В фазу накопления мочи мочевой пузырь в основном находится под контролем парасимпатической нервной системы. Ацетилхолин, который высвобождается в тазовых нервных окончаниях, стимулирует холинергические M2- и M3-рецепторы, вызывая сокращение мочевого пузыря. Активация M2-пути также подавляет β3-адренорецепторы, повышая цAMФ. Поэтому стимуляция β3-адренорецепторов не влияет на процесс накопления мочи. Это подтверждено на моделях с частичной уретральной обструкцией, где мирабегрон снижал частоту сокращения мочевого пузыря без сокращения мышц мочевого пузыря вне мочеиспускания без влияния давления или остаточной мочи на полость мочевого пузыря.
Фармакокинетика
Абсорбция
После перорального приема у здоровых добровольцев мирабегрон всасывается в кровяное русло и достигает в Cmax плазме крови через 3 или 4 ч после приема. Биодоступность повышается с 29 до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом средние значения Cmax и AUC повысились более чем пропорционально для указанного диапазона доз. В общей популяции мужчин и женщин при 2-кратном повышении дозы мирабегрона с 50 до 100 мг наблюдалось повышение Cmax и увеличение AUCtau примерно в 2,9 и 2,6 раза соответственно, тогда как 4-кратное повышение дозы мирабегрона с 50 до 200 мг индуцирует повышение Cmax и увеличение AUCtau примерно в 8,4 и 6,5 раза. Стойкая концентрация достигается в течение 7 дней (прием мирабегрона 1 раз в сутки). После этого, при введении 1 раз в сутки, уровень мирабегрона вплазме крови сохраняется в стабильном состоянии примерно в 2 раза выше, чем после однократной дозы.
Состав и форма выпуска
№UA/14532/01/01 от 04.08.2015 до 04.08.2020По рецепту
№UA/14532/01/02 от 04.08.2015 до 04.08.2020По рецепту
Показания
симптоматическое лечение присрочных позывах к мочеиспусканию, повышение частоты мочеиспускания и/или недержание мочи, которые могут возникнуть у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (СГМП).
Применение
взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста.
Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Почечная и печеночная недостаточность
Не исследовалось применение препарата Бетмига упациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2, или у пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа) или у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), поэтому препарат Бетмига нерекомендуется применять у данных категорий пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Фармакокинетика).
В табл.1 приведены рекомендации по ежедневному дозированию для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью в присутствии или без мощных ингибиторов CYP3A (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).
Таблица 1
1Умеренная: СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2; средняя: СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2; тяжелая: СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2.
2Умеренная: класс A по шкале Чайлд-Пью; средняя: класс B по шкале Чайлд-Пью.
3Мощные ингибиторы CYP3A см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Таблетки следует принимать 1 раз в сутки, запивая жидкостью; таблетку глотают целиком; таблетку не следует разжевывать, делить на части или измельчать.
Пол. Отсутствует необходимость изменения дозы.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Побочные эффекты
большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести.
Наиболее частыми побочными реакциями были тахикардия и инфекции мочевыводящих путей. Частота тахикардии составляла 1,2% и привела к прекращению лечения в 0,1% пациентов. Частота инфекций мочевыводящих путей составляла 2,9%. Инфекции мочевыводящих путей не приводили к прекращению лечения ни у одного из пациентов. Серьезные побочные реакции включали фибрилляцию предсердий (0,2%).
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе представлены побочные реакции в порядке убывания серьезности.
Таблица 2
Класс органов/ системы
Цистит
Фибрилляция предсердий
Гастрит
Сыпь
Макулезная сыпь
Папулезная сыпь
Зуд
Пурпура
Ангионевротический отек*
*Отмечали в пострегистрационный период.
Особые указания
почечная недостаточность. Не исследовали применения препарата Бетмига у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2, или у лиц, нуждающихся в проведении гемодиализа), поэтому препарат Бетмига не рекомендуется применять уэтой категории пациентов. Существуют ограниченные данные по применению лекарственного средства Бетмига улиц с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) сучетом исследований фармакокинетики (см. Фармакокинетика), данным пациентам рекомендуется снижение дозы до 25 мг. Препарат Бетмига не рекомендуется применять улиц с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см.ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Печеночная недостаточность. Не исследовали применения препарата Бетмига у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (классC по шкале Чайлд-Пью), поэтому не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Препарат Бетмига не рекомендуется применять у лиц с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) при одновременном использовании с мощными ингибиторами CYP3A (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
АГ. Не оценивали влияния лекарственного средства Бетмига на состояние пациентов с тяжелой неконтролируемой АГ (систолическое АД≥180ммрт.ст. и/или диастолическое АД≥110ммрт.ст.), поэтому не рекомендуется применять препарат уданной категории пациентов. Существуют ограниченные данные поприменению препарата пациентам с АГ 2-й степени (систолическое АД≥160ммрт.cт. или диастолическое АД≥100ммрт.ст.).
Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала Q–T
При применении мирабегрона в терапевтических дозах в ходе клинических исследований не отмечалось клинически значимого удлиненного интервала Q–T на ЭКГ. Поскольку не исследовано применения мирабегрона у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут пролонгировать интервал Q–T, или пациентам с наличием в анамнезе удлиненного интервала Q–T, влияние мирабегрона на состояние данных пациентов неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении мирабегрона у данной категории пациентов.
Пациенты с обструкцией мочевого пузыря и лица, принимающие антимускариновые препараты для лечения при СГМП
При применении мирабегрона в постмаркетинговый период сообщалось о задержке мочи у пациентов с обструкцией мочевого пузыря и у лиц, применявших антимускариновые препараты для лечения при СГМП. Контролируемые клинические исследования по безопасности для пациентов с обструкцией мочевого пузыря не показали увеличения количества случаев задержки мочи у пациентов, принимавших препарат Бетмига; хотя следует с осторожностью применять препарат Бетмига у лиц с клинически значимой обструкцией мочевого пузыря. Препарат Бетмига следует применять с осторожностью пациентам, принимающим антимускариновые препараты для лечения при СГМП.
Применение в период беременности и кормления грудью. Существуют ограниченные данные применения мирабегрона в период беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется принимать препарат Бетмига в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся противозачаточными средствами.
У грызунов мирабегрон выводится с грудным молоком, поэтому существует риск проникновения препарата в грудное молоко. Не исследовали влияния мирабегрона на выработку грудного молока в организме человека или его воздействия на ребенка при грудном вскармливании. Мирабегрон не следует назначать женщинам в период кормления грудью.
Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния при применении мирабегрона в нетерапевтических дозах. Не оценивали воздействия мирабегрона на фертильность человека.
Дети. Безопасность и эффективность применения мирабегрона у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовались.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе сдругими механизмами
Бетмига не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.
Взаимодействия
данные исследования in vitro.
Мирабегрон транспортируется и метаболизируется различными путями. Мирабегрон является субстратом для цитохрома Р450 (CYP) 3A4, CYP2D6, бутирилхолинэстеразы, уридин дифосфо-глюкуроносил-трансферазы (UGT), транспортера Р-гликопротеин (P-gp) и транспортеров органических катионов (OCT) OCT1, OCT2, и OCТ3. Исследование мирабегрона с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP человека показали, что мирабегрон является умеренным и зависимым от времени ингибитором CYP2D6 и слабым ингибитором CYP3A. Мирабегрон в высоких концентрациях ингибировал транспортировку лекарственных средств, опосредованную Р-гликопротеином.
Данные исследования in vivo
Полиморфизм CYP2D6
Генетический полиморфизм CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови (см. Фармакокинетика). Непредполагается и не исследовали взаимодействие мирабегрона с известным ингибитором CYP2D6. У пациентов, принимающих ингибиторы CYP2D6, или сзамедленным метаболизмом CYP2D6 необходимость в коррекции дозы мирабегрона отсутствует.
Взаимодействия с лекарственными средствами
Влияние сочетанного применения лекарственных средств на фармакокинетику мирабегрона и воздействие мирабегрона на фармакокинетику других препаратов исследовали при приеме разовой и многоразовых доз. Большую часть лекарственных взаимодействий изучали при применении мирабегрона в дозе 100 мг, при применении в форме пероральных таблеток с контролируемым высвобождением (OCAS). В исследованиях взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, индуцируют или являются субстратом или транспортером одного из ферментов CYP, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов CYP2D6.
Влияние на ингибиторы ферментов
У здоровых добровольцев при наличии кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A/P-гликопротеина показатели экспозиции мирабегрона (AUC) повышались в 1,8 раза. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A и/или Р-гликопротеина коррекции дозы препарата Бетмига не требуется. Однако для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м2) или умеренной печеночной недостаточностью (классА поЧайлд-Пью) при одновременном применении с такими мощными ингибиторами CYP3A, как итраконазол, кетоконазол ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. ПРИМЕНЕНИЕ). При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A не рекомендуется применять препарат Бетмига пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2) или лицам с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс B) ( см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние на индукторы ферментов
Вещества, которые являются индукторами CYP3А или P-гликопротеина, снижают концентрацию мирабегрона в плазме крови. При применении рифампицина или других индукторов CYP3A в терапевтических дозах или P-гликопротеинов коррекции дозы мирабегрона не требуется.
Влияние мирабегрона на субстраты CYP 2D6
У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15дней после отмены мирабегрона. Ежедневный однократный прием мирабегрона немедленного высвобождения приводил к повышению Cmax на 90% и увеличению AUC на 229% при приеме разовой дозы метопролола. Ежедневный однократный прием мирабегрона приводил к повышению Cmax на 79% и увеличению AUC на 241% при приеме разовой дозы дезипрамина.
Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме мирабегрона с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом и мощным влиянием на метаболизм CYP2D6, такими как тиоридазин, антиаритмическими средствами типа 1С (например с флекаинидом, пропафеноном) и трициклическими антидепрессантами (например с имипрамином, дезипрамином). Также следует с осторожностью применять мирабегрон одновременно с субстратами CYP2D6, для которых необходимо индивидуально титровать дозу.
Влияние мирабегрона на транспортеры ферментов
Мирабегрон является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-GP). При приеме дигоксина у здоровых добровольцев мирабегрон может повысить показатели Cmax и AUC на 29 и 27% соответственно. Для пациентов, одновременно начинающих принимать препарат Бетмига и дигоксин, следует назначать самую низкую дозу дигоксина. Для получения желаемого клинического эффекта необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови и титровать дозу дигоксина. Следует принимать во внимание потенциал ингибирования Р-гликопротеина мирабегроном при применении препарата Бетмига одновременно с лекарственными средствами, чувствительными субстратами P-GP, например с дабигатраном.
Другие взаимодействия. Не отмечено никаких клинически значимых взаимодействий мирабегрона при одновременном применении в терапевтических дозах с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Не требуется коррекции дозы.
Усиление влияния мирабегрона при одновременном применении с другими лекарственными средствами может выражаться в повышении ЧСС.
Передозировка
мирабегрон применяли в разовой дозе 400 мг уздоровых добровольцев; отмечали ощущение сердцебиение (у 1 из 6 добровольцев) и повышение ЧСС >100уд./мин (у 3 из 6 добровольцев). При ежедневном приеме мирабегрона в дозе 300 мг в течение 10 дней отмечали повышение ЧСС и систолического АД.
Лечение при передозировке симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контролировать ЧСС, АД и проводить ЭКГ-контроль.
Условия хранения
при температуре не выше 30°С.
ALL/2016/0001/UA
