Наименование: ВАЗОКЛИН-ДАРНИЦА, Дарница
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Аторвастатин представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА)-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — ранний этап биосинтеза ХС, который ограничивает скорость его образования.
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат, вещество — предшественник стеролов, в том числе ХС. ХС и ТГ циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП, ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП и ЛПОНП. ТГ и ХС в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В в плазме крови приводят к возникновению атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни ХС ЛПВП связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС, а также путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин уменьшает уровень ХС ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.
Имеются данные, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B (мембранный комплекс для ХС ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Таким образом, сниженные уровни ХС ЛПВП (и его транспортного комплекса — аполипопротеина A) связаны с развитием атеросклероза. Известно, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни ХС ЛПОНП и ТГ, а также вызывает неустойчивое повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные ХС и ТГ, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни ТГ в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими частицами ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС. Вместе с тем не доказано, что общий уровень ТГ в плазме крови как таковой является независимым фактором риска для развития ИБС. Кроме того, не установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижение уровня ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.
Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными в организме человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня ХС ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа.
Фармакокинетика. Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и его Cmax в плазме крови достигаются в течение 1–2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25 и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП сходно независимо от того, принимают препарат с едой или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30% для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма крови, что составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко.
Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента.
Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, по-видимому, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T½ препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 ч, но T½ ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 ч благодаря активным метаболитам. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.
Популяции больных. Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови выше (примерно 40% для Cmax и 30% — для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми.
Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.
Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентрации в плазме крови мужчин (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня ХС ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
Гемодиализ. Несмотря на то что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд — Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлд — Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16- и 11-кратно соответственно.
Таблица 1.Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина
&Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (то есть однократный = без изменения). Данные, указанные в процентных изменениях, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).
#Для получения информации о клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
*Сообщалось о значимом повышении AUC (в 2,5 раза) и/или Cmax (до 71%) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл/сут – 1,2 л/сут или более).
**Единичный образец, взятый через 8–16 ч после приема дозы препарата.
†Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
‡Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в наименьшей необходимой дозе.
Таблица 2.Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств
норэтистерон 1 мг;
этинилэстрадиол 35 мкг
28%
19%
23%
30%
#Для получения информации о клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Состав и форма выпуска
№UA/15437/01/01 от 15.09.2016 до 15.09.2021По рецепту
№UA/15437/01/02 от 15.09.2016 до 15.09.2021По рецепту
Показания
предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний. Для взрослых пациентов без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как возраст, курение, АГ, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:
- снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
- снижения риска возникновения инсульта;
- снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.
Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, табакокурение или АГ, препарат показан для:
- снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
- снижения риска возникновения инсульта.
- Для пациентов с клинически выраженной ИБС препарат показан для:
- снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
- снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
- снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
- снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
- снижения риска возникновения стенокардии.
Гиперлипидемия. Как дополнение к диете, для снижения повышенных уровней общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ, а также для повышения содержания ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями ТГ в плазме крови (тип IV по классификации Фредриксона).
Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
Для уменьшения общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.
Как дополнение к диете для снижения уровней общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:
a) ХС ЛПНП остается 190 мг/дл или
б) ХС ЛПНП составляет 160 мг/дл и:
- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
- два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.
Применение
гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые требуют значительного снижения уровня ХС ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в разовой дозе в любое время независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 нед и соответствующим образом откорректировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет). Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом в 4 нед или более.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны.
Одновременная гиполипидемическая терапия. Аторвастстатин можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует использовать с осторожностью (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата; следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Дозирование для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения препаратом у пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить до 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для применения аторвастатина в наименьшей необходимой дозе. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, дозу аторвастатина следует ограничить до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата.
Противопоказания
активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. Гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.
Побочные эффекты
клинически нежелательные реакции, возникавшие у 2% пациентов и более, которые получали лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).
*Нежелательная реакция >2% при любой дозе выше плацебо.
Другие нежелательные побочные реакции, о которых сообщалось во время исследований:
общие нарушения: болезненное состояние, пирексия;
со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;
со стороны костно-мышечной системи: мышечно-костная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилий);
со стороны метаболизма и пищеварения: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональних проб печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;
со стороны нервной системы: кошмарные сны;
со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;
со стороны кожы и ее придатков: кропивница;
со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;
со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах;
со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;
со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).
Нарушения функции нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко — периферические нейропатии.
Нарушения функции пищеварительной системы: часто — запор; нечасто — панкреатит, рвота.
Нарушения функции костно-мышечной системы и соединительной тканини: часто — боль в суставах, боль в спине; очень редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз.
Общие нарушения: нечасто — астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.
Нарушения метаболизма и пищеварения: нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Нарушение функции печении и желчного пузыря: очень редко — печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; нечасто — ангионевротический отек, булезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в горле и гортани.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.
Нарушения со стороны имунной системы: часто — аллергические реакции; очень редко — анафилаксия.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — помутнение зрения.
Изменения результатов лабораторных анализов: часто — отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; нечасто — положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз в плазме крови. Эти изменения, как правило, были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимые повышения активности трансаминаз в плазме крови (превышение верхней границы нормы (ВГН) более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8% пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.
У 2,5% пациентов, которые принимали аторвастатин, отмечали повышение активности КФК в плазме крови, которая более чем в 3 раза превышала ВГН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, которые получали аторвастатин, отмечены уровни, которые превышали ВГН более чем в 10 раз.
Побочные реакции, которые возникли во время исследований: инфекции мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.
Опыт пострегистрационного применения аторвастатина. На протяжении пострегистрационного применения атрвастатина выявлены нижеприведенные побочные реакции.
Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольном основании от популяции неизвестного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, розрыв сухожлий, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например потеря памяти, нарушение памяти, нарушение сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты в общем не относились к категории серьезных нежелательных реакций, но эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана длительности составляла 3 нед).
Во время применения некоторых статинов были описаны такие нежелательные реакции: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно долговременного лечения.
Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушения функции иммуной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактичний шок).
Нарушения метаболизма и пищеварения: увеличение массы тела.
Нарушения функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.
Нарушения со стороны ЖКТ: боль в животе.
Нарушение функции органа слуха и лабиринта: шум в ушах.
Кожа и подкожная ткань: крапивница.
Нарушение функции костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.
Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, болезненность, утомляемость.
Изменение результатов лабораторных анализов: повышение активности АлАТ, повышение активности КФК крови.
Дети (в возрасте 10–17 лет). Во время исследования у мальчиков и девочек (после начала менструаций) профиль безопастности и переносимости атовастатина в дозе от 10 до 20 мг/сут был в общем подобен профилю плацебо (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Особые указания
скелетные мышцы. Известны редкие случаи развития рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении препарата аторвастатин и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.
Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая проявляется болью в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей КФК более чем в 10 раз выше ВГН. Одновременное применение аторвастатина в высоких дозах с некоторыми лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.
Также известны редкие сообщения о случаях ИОНМ — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия показывает некротизурующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств отмечена положительная динамика.
Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры тела, или если признаки и симптомы заболевания мышц, которые сохраняются после прекращения приема препарата аторвастатин. Лечение препаратом следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностировании или подозрении на миопатию.
Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинации препарата аторвастатин и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинации саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавира, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в сторону повышения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.
Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью.
Терапию препаратом аторвастатин следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым серьезным состоянием, что указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска возникновения почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени. Показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. При приеме аторвастатина иногда наблюдается устойчивое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или более) уровней печеночных трансаминаз.
Известно о развитии желтухи при приеме аторвастатина, повышении показателей функциональных проб печени, которые не связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращаются к уровням до лечения или примерно к этим уровням без остаточных явлений.
Перед тем как начинать терапию препаратом аторвастатин, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и провести анализы повторно в случае клинической необходимости. Известно о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией, или желтухой во время применения препарата аторвастатин следует немедленно прекратить лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует начинать лечение препаратом.
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и препарата аторвастатин.
Статины препятствуют синтезу ХС и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных и/или гонадных стероидов. Известно, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось. Неизвестно, каким образом препарат влияет и вообще влияет ли на систему половые железы — гипофиз — гипоталамус у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Применение у пациентов с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. Исследование влияния аторвастатина на предотвращение инсульта путем резкого снижения уровней ХС показали бо´льшую частоту случаев геморрагического инсульта у пациентов, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо.
Неизвестно о каких-либо различиях в ответе на лечение у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин людям пожилого возраста.
Печеночная недостаточность. Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:
- нарушении функции почек;
- гипофункции щитовидной железы;
- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
- перенесенных в прошлом случаях токсического влияния статинов или фибратов на мышцы;
- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя.
Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.
Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении у особых популяций пациентов, в том числе у пациентов с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.
Измерение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может усложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.
Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК. Если уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.
Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц носят тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.
После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрении на развитие рабдомиолиза).
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеуказанных.
Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому следует рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой.
Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.
Наполнители. В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификационными препаратами должна быть одним из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и ХС, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ИБС или несколькими факторами риска развития ИБС прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.
Ограничения применения. Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Аторвастатин противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут причинять вред плоду при применении у беременных. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.
При нормальном течении беременности уровни плазменного ХС и ТГ повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку ХС и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом, не следует кормить грудью.
Дети. Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией изучали у мальчиков-подростков и девочек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином в дозе до 20 мг, имели в целом сходный профиль нежелательных реакций с пациентами, получавшими плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего возникали в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. Не выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек. Влияние аторвастатина у пациентов препубертатного возраста или в возрасте до 10 лет не исследовалось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления транспортными средствами или работе с другими механизмами.
Взаимодействия
риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола).
Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами цитохрома P450 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. табл. 3 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения аторвастатина в меньшей начальной и максимальной дозах. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.
Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.
Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (более 1,2 л/сут).
Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина. Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, необходимо с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг.
Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина существенно повышалось при одновременном применении с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром в сравнении с применением только препарата. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата не должна превышать 20 мг, следует применять их с осторожностью. При применении у пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.
Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Следовательно, у пациентов, принимающих итраконазол, требуется соблюдать осторожность, если доза превышает 20 мг аторвастатина.
Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут в сравнении с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина.
Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, суммированы в табл. 3.
Таблица 3.Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)
*Применять с осторожностью.
Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать сочетанного применения аторвастатина с гемфиброзилом.
Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при сочетанном использовании с другими фибратами.
Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может повышаться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина.
Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампицина не рекомендуется одновременное применение препарата с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменяется.
Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (приблизительно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.
Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.
Эзетимиб. Применение эзетимиба как монотерапии связывают с развитием негативных явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений повышается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. После выхода препарата на рынок, как и в случае с другими статинами, при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты возникали явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты требуют пристального наблюдения, поскольку может потребоваться временное приостановление лечения аторвастатином.
Дигоксин. При одновременном применении аторвастатина в многократных дозах и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20%. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола. Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, которые проходили длительное лечение варфарином.
Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Другие лекарственные средства. Известно, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами.
Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.
Передозировка
специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного увеличения клиренса препарата с помощью гемодиализа.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре до 25°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
