Наименование: ГАЛЬВУСМЕТ® , Novartis Pharma
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Гальвусмет считается комбинацией двух антигликемических средств с разными механизмами действия, улучшающей контроль глюкозы у пациентов с сахарным диабетомII типа: вилдаглиптин— группа ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид— группа бигуанидов.
Вилдаглиптин — представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, считается мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин воздействует главным образом путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печени.
Вилдаглиптин воздействует главным образом путем угнетения ДПП-4, фермента, который отвечает за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к быстрому и полному повышению эндогенного уровня до еды ипосле приема пищи инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП.
Путем повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин увеличивет чувствительность β-клеток к глюкозе, в результате чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетомII типа вилдаглиптином в дозах 50–100мг/сут существенно улучшило маркеры функции β-клеток, включая НОМА-β (гомеостатическая модель оценки функции β-клеток), отношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности кпище. Улиц бездиабета (снормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секреции инсулина или снижения уровня глюкозы.
Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы кглюкозе, врезультате чего увеличивается секреция глюкозосоответствующего глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии обусловливает возрастание уровня инкретинового гормона, чтовызывает уменьшение продукции глюкозы впечени вусловиях до еды и после приема пищи, атакже снижение уровня глюкозы вкрови.
Известный результат повышенных уровней ГПП-1 сзадержкой секреции желудочного сока невыявляют прилечении вилдаглиптином.
Метформина гидрохлорид. Метформин считается бигуанидом сантигипергликемическими свойствами, уменьшает какбазальный уровень глюкозы вплазме крови, так и уровень после еды. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, неприводит кгипогликемии и неувеличивает массу тела. Метформин может вызвать снижение глюкозы с помощью трех механизмов:
- путем снижения печеночной продукции глюкозы за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
- в мышцах путем умеренного повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферического усвоения и утилизации глюкозы;
- путем задержки всасывания глюкозы вкишечнике.
Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия насинтез гликогена и увеличение транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У людей, независимо от влияния на гликемию метформина гидрохлорид проявляет благоприятный результат на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформина гидрохлорид уменьшает уровень общегоХС, ЛПНП и ТГ. Проспективное рандомизированное обследование UKPDS (Британское проспективное обследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы вкрови при диабетеII типа. Анализ результатов у пациентов сизбыточной массой тела, которые получали метформин после недостаточной эффективности исключительно диеты, показал:
- значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 события/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей только диету (43,3 события/1000 пациенто-лет), р=0,0023, и по сравнению с комбинированными группами, получавших сульфонилмочевину и инсулин в роли монотерапии (40,1 события/1000 пациенто-лет), р=0,0034;
- значительное снижение абсолютного риска смертности, связанной с диабетом: метформин (7,5 события/1000 пациенто-лет), исключительно диета (12,7 события/1000 пациенто-лет), р=0,017;
- значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин (13,5события/1000 пациенто-лет) по сравнению с исключительно диетой (20,6 события/1000 пациенто-лет), р=0,011, и по сравнению с комбинированными группами, получавших сульфонилмочевину и инсулин в роли монотерапии (18,9 событий/1000 пациенто-лет), р=0,021;
- значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин (11событий/1000 пациенто-лет), исключительно диета (18событий/1000 пациенто-лет), р=0,01.
Фармакокинетика. Всасывание. Гальвусмет. В исследовании биоэквивалентности лекарства Гальвусмет таблетки различной дозировки (50мг/500мг, 50мг/850мг и 50мг/1000мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина из лекарства Гальвусмет. Cmax и AUC метформина гидрохлорида при приеме лекарства Гальвусмет в дозе 50мг/1000мг вместе с пищей снижались на 26 и 7% соответственно, а Tmax удлинялось (с 2,0 до 4,0ч).
Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных влияющих веществ лекарства.
Вилдаглиптин. После перорального приема до еды вилдаглиптин быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1,7ч. Прием пищи несколько замедляет время достиженияCmax в плазме крови до 2,5ч, однако не изменяет общую экспозицию (AUC). Введение вместе с приемом пищи характеризуется снижением пиковых концентраций на 19% по сравнению с дозировкой до еды. Несмотря на это, величина изменений не считается клинически значимой, поэтому вилдаглиптин возможно назначать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85%.
Метформина гидрохлорид. После перорального приема метформинаCmax вплазме крови достигается где-то через 2,5ч. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблеток по 500 мг, принятых до еды, составляет у здоровых добровольцев около 50–60%. После перорального приема неабсорбированная фракция, которая составляет 20–30%, выводится скалом.
После перорального приема абсорбция метформина такова, что может быть насыщенной и неполной. Полагают, что фармакокинетика абсорбции метформина считается нелинейной. При обычной дозировке и режиме приема метформина равновесные концентрации в плазме крови достигаются в пределах 24–48ч и зачастую менее 1мкг/мл. В контролируемых клинических исследованияхCmax вплазме крови непревышала 4мкг/мл даже при использовании в максимальных дозах.
Прием пищи уменьшает объем и слегка замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чем свидетельствуют снижение где-то на 40%Cmax, на 25% AUC, а также увеличение на 35мин времени достижения Тmax после применения таблетки метформина гидрохлорида 850мг. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Распределение
Вилдаглиптин. Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9,3%), вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой крови и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после в/в введения (Vss) составляет 71л, что указывает на внесосудистое распределение.
Метформина гидрохлорид. Метформин распределяется среди эритроцитов. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276л.
Метаболизм
Вилдаглиптин. Метаболизм считается основным путем выведения вилдаглиптина у людей, достигая 69% дозировки. Основной метаболит LAY151 фармакологически не активен и считается продуктом гидролиза цианового фрагмента, насчитывая 57% дозировки, за ним надлежит продукт гидролиза амидного фрагмента (4% дозировки). ДПП-4 частично причастна к гидролизу вилдаглиптина, что доказано на основании исследования в условиях in vivo на крысах с дефицитом ДПП-4. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 до количеств, которые возможно определить. Таким образом, не ожидается, что сопутствующий прием лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP, влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. В исследованиях in vitro показано, что вилдаглиптин не ингибируется и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Таким образом, вилдаглиптин, скорее всего, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 или CYPЗА4/5.
Метформина гидрохлорид. Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. У человека метаболиты не определены.
Выведение
Вилдаглиптин. После перорального введения [14С]-вилдаглиптина около 85% дозировки выводится с мочой и 15%— скалом. После перорального введения 23% дозировки выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс из плазмы крови и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13л/ч соответственно. Среднее значение Т½ после в/в введения составляет 2ч. Т½ после перорального приема составляет около 3 ч.
Метформина гидрохлорид. Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет >400мл/мин, что свидетельствует огломерулярной фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема конечный Т½ составляет около 6,5ч. При нарушениях функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, следовательно, Т½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Вилдаглиптин
Линейность/нелинейность. Cmax вилдаглиптина и AUC увеличивались почти пропорционально дозе вовсем диапазоне терапевтических доз.
Пол. Невыявлено разницы вфармакокинетитических параметрах вилдаглиптина уздоровых добровольцев мужского иженского пола с различным диапазоном возраста и индексом массы тела. Угнетение ДПП-4 вилдаглиптином не зависит отпола.
Возраст. У здоровых добровольцев приклонного возраста (≥70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг 1раз в сутки) снижалась на 32% с повышением на 18% Cmax в плазме крови по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (ввозрасте от 18 до 40лет). Эти различия несчитаются клинически значимыми. Возраст невлияет на подавление DPP-4 вилдаглиптином.
Печеночная недостаточность. Упациентов снарушением функции печени легкой, умеренной итяжелой степени на основании баллов поклассификации Чайлд-Пью (класс А–С) не отмечено клинически значимых изменений (максимум около 30%) экспозиции вилдаглиптина.
Почечная недостаточность. Упациентов слегкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, системная экспозиция вилдаглиптина возрастала (Cmax — с8 до 66%; AUC— с32 до 134%), асистемный клиренс снижался по сравнению со здоровыми добровольцами с правильной функцией почек.
Этнические группы. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина.
Состав и форма выпуска
табл. п/о 50 мг + 500 мг блистер, №30
№UA/12339/01/01 от 09.07.2012 до 09.07.2017
табл. п/о 50 мг + 850 мг блистер, №30
№UA/12339/01/02 от 09.07.2012 до 09.07.2017
табл. п/о 50 мг + 1000 мг блистер, №30
№UA/12339/01/03 от 09.07.2012 до 09.07.2017
Показания
Гальвусмет показан для лечения пациентов ссахарным диабетомIIтипа:
- взрослых пациентов, укоторых надлежащий контроль уровня глюкозы неможет быть обеспечен пероральным приемом метформина как монопрепарата вмаксимально переносимых дозах, или упациентов, которые ужеполучали лечение комбинацией вилдаглиптина иметформина ввиде отдельных препаратов;
- в сочетании ссульфонилмочевиной (трехкомпонентная комбинированная терапия) как дополнительное кдиете иупражнениям средство при лечении пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при использовании метформина и сульфонилмочевины;
- для проведения трехкомпонентной комбинированной терапии синсулином как дополнительное кдиете иупражнениям средство дляулучшения контроля уровня глюкозы при лечении пациентов, укоторых использование стабильной дозировки инсулина и метформина в роли монотерапии не обеспечивает надлежащего контроля уровня глюкозы.
Применение
противогипергликемическое лечение в контроле сахарного диабетаII типа должно быть индивидуализировано на основании текущего режима, эффективности и переносимости. При использовании лекарства Гальвусмет ненадлежит превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100мг). Лечение препаратом Гальвусмет возможно начать с приема таблеток 50мг/500мг 2 раза в сутки с постепенным титрованием после достижения адекватного клинического ответа или приема таблеток 50мг/850мг или 50мг/1000мг 2 раза в сутки (1таблетка утром и 1таблетка вечером).
Для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при использовании монотерапии метформина гидрохлоридом в максимально переносимых пациентами дозах. Начальная дозировка лекарства Гальвусмет должна состоять извилдаглиптина 50мг 2 раза в сутки (общая суточная дозировка 100мг) и метформина в дозе, которую больной уже принимает.
Начальная дозировка для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при использовании монотерапии вилдаглиптином. На основании обычных начальных доз метформина гидрохлорида (500мг 2 раза в сутки или 850мг 1 раз в сутки) лечение препаратом Гальвусмет возможно начать сприема таблеток 50мг/500 мг 2 раза в сутки, постепенно титруя дозировки после оценки адекватности ответа на лечение.
Для пациентов, которые переходят содновременного приема вилдаглиптина иметформина какотдельных препаратов. Начальная дозировка лекарства Гальвусмет должна соответствовать раньше применяемым дозам вилдаглиптина и метформина.
Для пациентов, укоторых состояние неконтролируется должным образом при комбинированном лечении двумя лекарствами, метформином и сульфонилмочевиной. Дозировка лекарства Гальвусмет должна состоять из вилдаглиптина 50мг 2 раза в сутки (общая суточная дозировка 100мг) и метформина в дозе, которую больной уже принимает. Если Гальвусмет используют вкомбинации спроизводным сульфонилмочевины, надлежит рассмотреть целесообразность снижения дозировки сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.
Для пациентов, у которых состояние не контролируется должным образом при комбинированном лечении двумя лекарствами, инсулином и максимально переносимой дозой метформина. Дозировка лекарства Гальвусмет должна состоять из вилдаглиптина 50мг 2 раза в сутки (общая суточная дозировка 100мг) и метформина вдозе, которую больной уже принимает.
Безопасность иэффективность применения вилдаглиптина иметформина втрехкомпонентной пероральной терапии, включающей также тиазолидиндионы, не установлена.
Особые группы пациентов
Пациенты приклонного возраста (старше 65лет). Поскольку метформин выделяется почками, а пациенты приклонного возраста имеют тенденцию к снижению функции почек, во время приема лекарства Гальвусмет им требуется регулярный контроль функции почек.
Нарушение функции почек. Гальвусмет ненадлежит использовать длялечения пациентов с клиренсом креатинина <60мл/мин.
Нарушение функции печени. Гальвусмет ненадлежит использовать для лечения пациентов с нарушением функции печени, включая заболевших, у которых уровни АлАТ или АсАТ до начала лечения превышают верхнюю границу нормы более чем в 3раза
Способ применения. Для перорального применения. Прием лекарства Гальвусмет одновременно с пищей или сразу после нее может понизить желудочно-кишечные нарушения, связанные с применением метформина.
Противопоказания
повышенная чувствительность квилдаглиптину или метформина гидрохлориду или любым другим компонентам лекарства; диабетический кетоацидоз или диабетическая кома; почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина <60мл/мин); острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ; острые или хронические заболевания, которые могут привести ктканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок; нарушение функции печени; острая алкогольная интоксикация, алкоголизм; период кормления грудью.
Побочные эффекты
клинических исследований терапии препаратом Гальвусмет не проводили. Представленные данные касаются комбинированного применения вилдаглиптина и метформина, что считается биоэквивалентным препарату Гальвусмет илиприменения вилдаглиптина и метформина врежиме монотерапии. Исследований, когда метформин добавляется к вилдаглиптину, не проводили.
Резюме профиля безопасности. Большинство побочных реакций в этих исследованиях были легкими и транзиторными и не требовали прекращения лечения. Не выявлено связи между нежелательными реакциями и возрастом, этническим происхождением, продолжительностью экспозиции или суточной дозой. При использовании вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). Вэтих случаях у пациентов, в основном, неотмечали симптомов и клинических осложнений, и функция печени возвращалась кнорме после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии до 24нед, частота повышения уровней АлАТ или АсАТ в 3 раза и выше верхней границы нормы (определена по крайней мере в двух последовательных измерениях или при заключительном визите) составила 0,2; 0,3 и 0,2% для вилдаглиптина в дозе 50мг 1 раз в сутки, 50мг 2 раза в сутки и для всех препаратов сравнения соответственно. Такие повышения уровня трансаминаз были, в основном, бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и несвязанными схолестазом и желтухой. При использовании вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи ангионевротического отека с такой же частой, как и в контрольных группах. Большая доля случаев выявлена при назначении вилдаглиптина в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство явлений были легкими и проходили на фоне продолжения применения вилдаглиптина. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин качестве монотерапии и дополнительной терапии входе двойных слепых исследований, перечислены ниже по классу системы органов и абсолютной частоте.
Нежелательные гастроинтестинальные реакции, включая диарею итошноту, выявлены у пациентов, получавших вилдаглиптин вкачестве монотерапии в дозе 50мг 1 раз всутки, 50мг 2 раза в сутки или 100мг 1 раз в сутки.
При оценке частоты появления побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить наосновании имеющихся данных). В каждой объединенной по частоте группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Побочные реакции, зарегистрированные упациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100мг/сут дополнительно к метформину, по сравнению с плацебо + метформин в двойных слепых исследованиях (n=208)
Со стороны метаболизма и трофики: часто — гипогликемия.
Со стороны нервной системы: часто— тремор, головокружение, головная боль; нечасто— утомляемость.
Со стороны ЖКТ: часто— тошнота.
Описание отдельных побочных реакций: вконтролируемых клинических исследованиях комбинации вилдаглиптин 100мг/сут + метформин, в группе вилдаглиптин 100мг/сут + метформин и в группе плацебо + метформин прекращения лечения вследствие появления нежелательных реакций неотмечено.
Вклинических исследованиях гипогликемию отмечали часто у пациентов, получавших вилдаглиптин вкомбинации с метформином (1%), и нечасто у пациентов, получавших плацебо + метформин (0,4%). Тяжелых гипогликемических явлений в группах вилдаглиптина неотмечено. В клинических исследованиях невыявлено изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем, когда вилдаглиптин 100мг добавлялся кметформину (+0,2кг и –1,0кг в группе вилдаглиптина и плацебо соответственно).
Клинические исследования продолжительностью до 2лет и больше не отметили дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков в случае добавления вилдаглиптина к метформину.
Комбинация с сульфонилмочевиной
Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50мг 2 раза в сутки вкомбинации с метформином ипроизводным сульфонилмочевины (n=157)
Со стороны метаболизма и трофики: часто — гипогликемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гипергидроз.
Общие нарушения и состояние в месте применения: часто — астения.
Описание отдельных побочных реакций: в группе вилдаглиптин + метформин + глимепирид прекращения лечения вследствие появления нежелательных реакций неотмечено по сравнению с 0,6% в группе плацебо + метформин + глимепирид.
Гипогликемия была частой вобеих группах (5,1% вгруппе вилдаглиптин + метформин + глимепирид по сравнению с 1,9% в группе плацебо + метформин + глимепирид).
Одна тяжелая гипогликемия отмечена в группе вилдаглиптина.
В конце исследования воздействие на среднюю массу тела было нейтральным (+0,6кг в группе вилдаглиптина и –1,0кг вгруппе плацебо).
Комбинация с инсулином
Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100мг/сут вкомбинации синсулином (с метформином или без него) в двойных слепых исследованиях (n=371)
Со стороны метаболизма и трофики: часто — снижение уровня глюкозы в крови.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, озноб.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто— диарея, метеоризм.
Описание отдельных побочных реакций: в контролируемых клинических исследованиях сприменением вилдаглиптина 50мг 2 раза всутки в комбинации с инсулином, сметформином или без него, общая частота прекращения лечения вследствие появления нежелательных реакций составила 0,3% в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо прекращения лечения незафиксировано.
Частота гипогликемии была подобной в обеих группах (14,0% в группе вилдаглиптина по сравнению с 16,4% в группе плацебо). Тяжелые гипогликемические явления отмечены у 2 пациентов вгруппе вилдаглиптина и у 6 — в группе плацебо.
В конце исследования воздействие на среднюю массу тела было нейтральным (+0,6кг по сравнению с исходным уровнем в группе вилдаглиптина и без изменения массы тела вгруппе плацебо).
Дополнительная информация об отдельных активных веществах фиксированной комбинации
Вилдаглиптин
Побочные реакции, зарегистрированные упациентов, принимавших вилдаглиптин в дозе 100мг/сут в роли монотерапии в двойных слепых исследованиях (n=1855)
Инфекции и инвазии: очень редко — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны метаболизма и трофики: нечасто — гипогликемия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль.
Со стороны сосудов: нечасто — периферические отеки.
Со стороны ЖКТ: нечасто — запор.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто— артралгия.
Описание отдельных побочных реакций: в контролируемых исследованиях с применением монотерапии общая частота прекращения лечения вследствие появления нежелательных реакций небыла выше в группе пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100мг/сут (0,3%), чем в группе плацебо (0,6%) или препаратов сравнения (0,5%).
В сравнительных контролируемых исследованиях сприменением монотерапии гипогликемию отмечали нечасто — у 0,4% (7 из 1885) пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100мг/сут по сравнению с 0,2% (2 из 1082) пациентов в группах активного лекарства сравнения или плацебо, серьезных или тяжелых явлений не выявлено. В клинических исследованиях незафиксировано изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем при монотерапии вилдаглиптином в дозе 100мг/сут (–0,3 и–1,3кг в группе вилдаглиптина иплацебо соответственно).
Клинические исследования продолжительностью до 2лет и больше не продемонстрировали дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков при монотерапии вилдаглиптином.
Метформин. Известные побочные реакции метформина
Со стороны метаболизма и трофики: очень редко — уменьшение абсорбции витамина В12 и лактатный ацидоз*.
Со стороны нервной системы: часто — металлический привкус.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе и снижение аппетита.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — отклонения печеночных проб от нормы или гепатит**.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — реакции кожи, такие как эритема, зуд и крапивница.
*Уменьшение абсорбции витамина В12 со снижением уровня вплазме крови очень редко отмечали у пациентов, получавших длительную терапию метформином. Предлогается рассмотреть способность такой этиологии у пациентов смегалобластной анемией.
**Зарегистрированы отдельные случаи отклонения печеночных проб от нормы или гепатита, которые проходили после прекращения лечения метформином.
При длительном использовании лекарства упациентов с мегалобластной анемией может снижаться всасывание витаминаВ12, сопровождающееся снижением его уровня в плазме крови. Для профилактики появления побочных явлений со стороны пищеварительного тракта предлогается медленное повышение дозировки лекарства.
Желудочно-кишечные нежелательные реакции чаще появляются в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Чтобы их предотвратить, предлогается принимать метформин 2раза в сутки во время или после еды. Медленное повышение дозировки также может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
Пострегистрационный опыт
Побочные реакции в течение послерегистрационного периода
Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — гепатит (обратимый после отмены лекарственного средства), отклонения печеночных проб от нормы (обратимы после отмены лекарственного средства).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — крапивница, буллезные или эксфолиативные поражения кожи.
Особые указания
общие. Гальвусмет не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не надлежит использовать у пациентов с сахарным диабетомI типа.
Лактатный ацидоз. Лактатный ацидоз— очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникать из-за накопления метформина. Случаи лактатного ацидоза у пациентов, принимавших метформин, возникали главным образом узаболевших диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Упациентов с нарушениями функции печени клиренс лактата может быть ограниченным. Частоту лактатного ацидоза возможно и надлежит понизить, устранив другие сопутствующие факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Диагностика лактатного ацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови, уровень лактата в плазме крови >5ммоль/л, увеличение анионного интервала икоэффициента лактат/пируват. В случае подозрения на метаболический ацидоз терапию данным лекарственным препаратом надлежит прекратить, а пациента срочно госпитализировать (см.ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Нарушение функции почек. Поскольку метформин выделяется почками, надлежит регулярно проводить контроль концентрации креатинина:
- не реже 1раза в год у пациентов с правильной функцией почек,
- по крайней мере 2–4 раза в год у пациентов с уровнями плазменного креатинина в верхней границе нормы и улиц приклонного возраста.
Почечная недостаточность упациентов приклонного возраста возникает часто сбессимптомным течением. Надлежит соблюдать особую осторожность в ситуациях, когда функция почек может быть нарушена, в частности в начале антигипертензивного или диуретического лечения или при использовании НПВП.
Нарушение функции печени. Гальвусмет не надлежит использовать для лечения пациентов с нарушением функции печени, включая заболевших, у которых уровни АлАТ или АсАТ до начала лечения превышают верхнюю границу нормы более чем в 3раза.
Контроль уровня печеночных ферментов. При использовании вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов, в основном, не отмечено симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. До начала лечения препаратом Гальвусмет надлежит проводить функциональные печеночные пробы для определения их исходного уровня у пациентов. Нужно контролировать функциональные печеночные пробы каждые 3мес во время лечения, в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, требуют повторной оценки функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего надлежит часто проводить функциональные печеночные пробы, пока измененные показатели невернутся к нормальному уровню. Если показатели АсАТ и АлАТ продолжают превышать верхнюю границу нормы более чем в 3раза, предлогается отменить лечение препаратом Гальвусмет. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, требуют прекращения лечения препаратом Гальвусмет.
После прекращения терапии препаратом Гальвусмет и нормализации функциональных проб печени повторное лечение этим препаратом начинать ненадлежит.
Сердечная недостаточность. Отсутствует опыт применения вилдаглиптина в клинических исследованиях с участием пациентов сIII–IV функциональным классом по классификации NYHA, поэтому использовать его этим пациентам не надлежит.
Метформин противопоказан пациентам ссердечной недостаточностью, поэтому Гальвусмет также противопоказан этим пациентам.
Нарушения со стороны кожи. В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражении кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не отмечено повышения частоты поражения кожи, опыт относительно осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен. Кроме того, получены послерегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом предлогается контроль за нарушениями со стороны кожи, такими как образование пузырей или язв.
Панкреатит. При проведении послерегистрационного наблюдения отмечали нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита: устойчивая, выраженная боль в животе.
После прекращения лечения вилдаглиптином отмечали исчезновение проявлений панкреатита. При подозрении на панкреатит надлежит прекратить прием вилдаглиптина и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов.
Гипогликемия. Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. У пациентов, которые получают вилдаглиптин в сочетании с сульфонилмочевиной, отмечают риск появления гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно использование более низких доз сульфонилмочевины.
Хирургические вмешательства. Поскольку Гальвусмет содержит метформин, лечение этим препаратом надлежит прекратить за 48ч до планового хирургического вмешательства с общей анестезией и ненадлежит возобновлять раньше чем через 48ч после этого.
Рентгенологические исследования. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому изменению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина надлежит прекратить прием лекарства Гальвусмет до или во время такого исследования и возобновить его нераньше чем через 48 ч после этого, и только при условии правильной функции почек.
Гипоксические состояния. Сердечно-сосудистая недостаточность (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, были связаны с возникновением лактатного ацидоза, что может привести к преренальной азотемии. При возникновении таких состояний терапию надлежит срочно прекратить.
Воздействие алкоголя. Алкоголь, как известно, потенцирует воздействие метформина на метаболизм лактата. Пациентов надлежит предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя.
Воздействие на уровень витаминаВ12. Метформин, входящий в состав лекарства, уменьшает уровень витаминаВ12 где-то у 7% пациентов. Также снижение может ассоциироваться с анемией, и эти проявления быстро проходят после прекращения лечения. Рекомендовано ежегодное определение гематологических показателей у пациентов, получающих препарат Гальвусмет.
Изменения вклиническом состоянии упациентов с контролируемым сахарным диабетомII типа. Зачастую состояние пациентов нормально контролируется при использовании лекарства Гальвусмет, но требуется учесть риск появления кетоацидоза или лактатного ацидоза и при первых отклонениях от нормы надлежит срочно отменить использование лекарства и принять соответствующие меры.
Потеря контроля за уровнем глюкозы. У пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы на любом диабетическом режиме возможна потеря контроля за уровнем глюкозы при возникновении любых стрессовых ситуаций, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. При возникновении таких ситуаций надлежит приостановить использование лекарства и контролировать уровень гликемии, после нормализации состояния пациента возобновить использование лекарства.
Использование впериод беременности икормления грудью
Период беременности. Поскольку адекватные и нормально контролируемые исследования у беременных не проводили, Гальвусмет возможно использовать в период беременности лишь в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Лечение препаратом предлогается начинать лишь тогда, когда получен отрицательный тест на беременность. Пациентов нужно информировать о том, что в случае наступления беременности надлежит срочно проконсультироваться с врачом. Перед началом, во время и в течении 6нед после прекращения лечения препаратом Гальвусмет нужно использовать эффективные контрацептивные средства.
Использование в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Относительно вилдаглиптина исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при использовании высоких доз лекарства. Касательно метформина исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенные с применением вилдаглиптина и метформина, невыявили признаков тератогенности, но отмечены фетотоксические эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Гальвусмет ненадлежит использовать впериод беременности.
Период кормления грудью. Исследования на животных свидетельствуют о выделении метформина и вилдаглиптина вмолоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин в грудное молоко человека, но известно, что метформин выделяется в грудное молоко внебольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, Гальвусмет ненадлежит использовать впериод кормления грудью.
Фертильность. Исследований овлиянии лекарства Гальвусмет на фертильность человека непроводили.
Дети. Гальвусмет непредлогается использовать для лечения детей и подростков (до 18лет). Безопасность и эффективность применения лекарства Гальвусмет у детей и подростков (до 18лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Не проводили исследования влияния лекарства на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением транспортными средствами, или работы с механизмами.
Взаимодействия
официальных исследований лекарственного взаимодействия лекарства Гальвусмет не проводили. Ниже приведены данные о взаимодействиях влияющих веществ, вилдаглиптина и метформина, отдельно.
Вилдаглиптин. Вилдаглиптин характеризуется низкой возможностью квзаимодействию слекарственными средствами. Поскольку вилдаглиптин не считается субстратом ферментов цитохрома P450 (CYP) и нетормозит и неиндуцирует ферменты системы CYP450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном использовании взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.
Результаты клинических исследований, проведенных с применением пероральных противодиабетических средств пиоглитазон, метформин и глибенкламид — в комбинации с вилдаглиптином, не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в целевой популяции.
Обследование лекарственного взаимодействия сучастием здоровых добровольцев сприменением дигоксина (субстрата Р-гликопротеина) и варфарина (субстрата CYP2C9) не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий в сочетании с вилдаглиптином. Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев проводили с применением амлодипина, рамиприла, валсартана и симвастатина. В ходе этих исследований при комбинированном использовании с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено. Но это не установлено в целевой популяции. Как и для других пероральных противодиабетических лекарственных средств, определенные действующие вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и симпатомиметики, могут уменьшать выраженность гипогликемического эффекта вилдаглиптина.
Метформина гидрохлорид
Фуросемид вызывает повышение уровня метформина в крови и неизменяет его почечный клиренс. Метформин вызывает снижение уровня фуросемида в крови и не изменяет его почечный клиренс.
Нифедипин вызывает увеличение абсорбции метформина и увеличение его экскреции смочой. Метформин оказывал минимальное воздействие на нифедипин.
Глибенкламид не выявил клинически значимого влияния.
Нерекомендуемые комбинации. При остром алкогольном отравлении существует увеличенный риск развития лактатного ацидоза (особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности), обусловленных действующим веществом лекарства Гальвусмет метформином. Нужно избегать употребления алкоголя и содержащих его лекарственных препаратов.
Катионные препараты (в частности циметидин, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, ранитидин, триамтерен, ванкомицин), которые элиминируются почками путем канальцевой секреции, теоретически способны взаимодействовать с метформином из-за конкуренции за общую систему тубулярного транспорта почек и таким образом задерживать выведение метформина, что может увеличить риск развития лактатного ацидоза. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что циметидин в дозе 400мг 2 раза в сутки повышал AUC на 50%. Надлежит рассматривать необходимость проведения тщательного контроля уровня глюкозы, коррекции дозировки в пределах рекомендуемого дозирования и изменений в противодиабетическом лечении при комбинированном использовании с катионными лекарственными средствами, которые элиминируются почками путем канальцевой секреции.
Другие препараты, которые могут вызывать гипогликемию и потерю гликемического контроля: тиазидин и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазин, тиреоидные препараты, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов, изониазид.
Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может привести к почечной недостаточности, что вызывает накопление метформина с риском появления лактатного ацидоза. Надлежит прекратить прием метформина до или во время исследования и возобновить его не раньше чем через 48ч после этого и только при условии правильной функции почек.
Комбинации, требующие мер предосторожности при использовании. Глюкокортикоидам, β2-агонистам и диуретикам присуща гипергликемическая активность. Надлежит проинформировать об этом пациента и проводить контроль уровня глюкозы в крови с большей частотой, особенно в начале лечения. При необходимости надлежит корректировать дозу лекарства Гальвусмет на протяжении комбинированной терапии и после ее прекращения.
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости надлежит корректировать дозу антигипергликемического лекарственного средства во время применения с другим лекарственным средством и после его отмены.
Передозировка
о случаях передозировки лекарства не сообщалось.
Вилдаглиптин. Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.
Сведения о возможных симптомах передозировки вилдаглиптина взяты из исследования переносимости повышения дозировки с участием здоровых лиц, получавших вилдаглиптин втечение 10 дней. При использовании лекарства в дозе 400мг зарегистрировано 3 случая боли в мышцах и отдельные случаи легкой и транзиторной парестезии, лихорадки, отеков и транзиторного повышения уровня липазы. При приеме в дозе 600мг у одного субъекта отмечали отек ступней и кистей, значительное повышение уровня КФК, которое сопровождалось повышением уровня АсАТ, СРБ и миоглобина. У 3субъектов этой же дозовой группы определен отек обеих ступней, сопровождавшийся в 2 случаях парестезией. После отмены исследуемого лекарства все симптомы и изменения в лабораторных показателях исчезли.
Метформин. Отмечена передозировка метформина при приеме более 50г лекарства. Гипогликемия зарегистрирована в 10% случаев. Но причинно-следственной связи не выявлено. Значительная передозировка метформина (или одновременно существующий риск лактатного ацидоза) может привести к лактатному ацидозу, который требует неотложной медицинской помощи и терапии в стационаре.
Лечение. Наиболее эффективным методом выведения метформина считается гемодиализ. Но вилдаглиптин не может быть выведен с помощью гемодиализа, тогда как главный метаболит гидролиза (LAY 151) может быть удален. Предлогается проводить поддерживающую терапию.
Условия хранения
в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
