Наименование: Гикамтин (Hycamtin)
Форма выпуска, состав и пачка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.
1 фл. топотекан (в форме гидрохлорида) 4 мг.
Вспомогательные вещества: винная кислота, маннитол, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I — фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепенной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.
Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Фармакокинетика
Распределение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной каждый деньй инфузии на протяжении 5 дней AUC увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
Связывание топотекана с белками плазмы — 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Vd составляет в пределах 132 л.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.
Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3А, CYP4A, также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.
Выведение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной каждый деньй инфузии на протяжении 5 дней клиренс топотекана — 64 л/ч, что составляет примерно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс сокращается на 67%. Vd несколько сокращается и, таким образом, T1/2 увеличивается только на 14%.
У больных с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%. Vd сокращается примерно на 25%, что приводит к увеличению среднего T1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч. У больных с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс — на 10% по сравнению с контрольной группой. T1/2 топотекана увеличивается примерно на 30%, при всем этом значимых изменений Vd не наблюдается.
При назначении Гикамтина в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана сокращается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м2 по сравнению с 21.3 л/ч/м2).
Показания
мелкоклеточный рак легкого;
рак яичника;
рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IV B), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
Режим дозирования
Гикамтин вводят в виде 30-минутной в/в инфузий. Взрослые и пожилые пациенты
Перед назначением первого курса терапии Гикамтином количество нейтрофилов должно быть >1500/мкл, тромбоцитов >100 000/мкл, уровень гемоглобина >9 г/дл.
При мелкоклеточном раке легких и раке яичников назначают по 1.5 мг/м2 поверхности тела каждый день на протяжении 5 в последствиидовательных дней с интервалом в 3 недели.
Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у заболевших раком яичников составляет 8-11.7 недели, у заболевших мелкоклеточным раком легкого — 6.1 недели. Приблизительно у 18% заболевших раком яичника эффект был достигнут в последствии проведения 5 и более курсов терапии).
Повторные курсы терапии Гикамтином можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл, гемоглобин > 9 г/дл (в т.ч. в последствии переливания крови, если это необходимо).
При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) на протяжении 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, надлежит снизить дозу продукта до 1.25 мг/м2/сут или при надобности до 1 мг/м2/ или в последствиидующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч в последствии окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сберегается, дозы продукта должны быть уменьшены.
При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25 000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м2, терапию топотеканом надлежит прекратить.
При раке шейки матки рекомендуемая доза Гикамтина составляет 0.75 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением Гикамтина проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин надлежит отменить.
Повторные курсы терапии Гикамтином можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл, гемоглобин >9 г/дл (в т.ч. в последствии переливания крови, если это необходимо).
При фебрильной нейтропении (увеличение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов <1000/мкл) для в последствиидующих курсов рекомендуется снизить дозу Гикамтина на 20% до 0.6 мг/м2.
При снижении числа тромбоцитов <10 000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) по окончании каждого в последствиидующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч в последствии окончания терапии Гикамтином). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сберегается, дозы продукта для в последствиидующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м2.
При монотерапии для больных с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для больных с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м2/ Рекомендации по режиму дозирования у больных со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.
При комбинированной терапии Гикамтином с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, надлежит выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии Гикамтином у заболевших раком шейки матки.
Для больных с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется. Использование Гикамтина для лечения малышей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения продукта у данной категории больных недостаточен.
Правила приготовления раствора
Содержимое флакона надлежит растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.
Побочное действие
Длительное применение не вызывает повышения токсического действия продукта.
Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), не часто (≥1/10 000, <1/1000), очень не часто (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения; не часто — выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто — гипербилирубинемия.
Дерматологические реакции: очень часто — алопеция.
Прочие: очень часто — увеличение температуры тела, высокая утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто — слабость, сепсис; очень не часто — экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения).
Противопоказания
выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов — менее 100 000/мкл);
беременность;
лактация (грудное вскармливание);
детский возраст (отсутствие достаточного опыта);
высокая восприимчивость к топотекану или другим компонентам, входящим в состав продукта.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Для больных с нарушениями функции печени (билирубин плазмы от 1.5 до 10 мг/дл) специального подбора дозы не требуется. При использовании Гикамтина в дозе 1.5 мг/м2 на протяжении 5 дней через 3 недели наблюдалось небольшое снижение клиренса топотекана.
Применение при нарушениях функции почек
При нарушениях функции почек для больных с КК≥40 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для больных с КК 20-39 мл/мин составляет 750 мкг/м2/ Для рекомендаций относительно дозы продукта для больных с КК<20 мл/мин имеющихся данных недостаточно.
Особые указания
Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми продуктами.
Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии.
Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.
При сочетании топотекана с другими цитотоксическими продуктами необходимо корректировать его дозу.
При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.
При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, также выделений (для выявления признаков кровотечения).
При работе с продуктом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими продуктами.
При случайном попадании продукта на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые нежелательные эффекты продукта, такие как высокая утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.
Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.
Передозировка
Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.
Лечение: антидот топотекана неизвестен. Проводят cимптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном использовании Гикамтина с другими цитотоксическими препаратами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).
Характер взаимодействия топотекана с продуктами платины зависит от в последствиидовательности назначения платины, а именно, назначают ли продукты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если продукты платины назначают в 1-й день, то надлежит использовать уменьшенные дозы каждого продукта по сравнению с дозами при назначении продуктов платины в 5-й день.
Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и продуктов платины:
цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 0.75 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 1.25 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
карбоплатин в 1-й день: AUC 5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
карбоплатин в 5-й день: AUC 5 (клиренс 51Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
Гикамтин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°C.
Период годности — 3 года.
Приготовленный раствор надлежит хранить при температуре от 5° до 30°C не более 24 ч.
Внимание!Перед применением медикамента «Гикамтин (Hycamtin)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Гикамтин (Hycamtin)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях: