Наименование: ЗИВОКС, Pfizer Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Линезолид считается синтетическим антибактериальным средством, принадлежащим к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонов. In vitro активный в отношении аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. Например, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, который считается важным компонентом процесса трансляции.
К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.
Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.
Фармакокинетика. Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после одно- и многократного перорального и в/в применения лекарства представлены в табл. 1.
Таблица 1Средние (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых
мкг/мл
мкг/мл
ч
мкг•ч/мл
ч
мл/мин
11,00 (4,37)
3,08 (2,25)
1,12 (0,47)
73,40 (33,50)
4,69 (1,70)
110 (49)
21,20 (5,78)
6,15 (2,94)
1,03 (0,62)
138,00 (42,10)
5,40 (2,06)
80 (29)
каждые 12 ч
15,10 (2,52)
3,68 (2,36)
0,51 (0,03)
89,70 (31,00)
4,80 (1,70)
123 (40)
*AUC для однократной дозировки = AUC0–∞; для многократной дозировки = AUC0 — t.
1Данные, нормализованные по дозе 375 мг.
2Данные, нормализованные по дозе 625 мг, в/в дозу вводили 0–∞ с помощью инфузии продолжительностью 0,5 ч.
Cmin — минимальная концентрация в плазме крови; Tmax — время достижения Cmax; CL — системный клиренс.
Абсорбция. Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Cmax в плазме крови достигается через 1–2 ч после применения, а абсолютная биодоступность составляет ≈100%. Поэтому линезолид возможно использовать перорально или в/в без коррекции дозировки.
Линезолид возможно использовать независимо от приема пищи. Время до достижения Cmax увеличивается с 1,5 до 2,2 ч, и Cmax снижается на ≈17% при использовании линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Но общая экспозиция, которая оценивается по AUC0–∞, подобная в обоих случаях.
Распределение. Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Где-то 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации лекарства. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем — 40–50 л.
Концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях с участием ограниченного числа участников в исследованиях первой фазы после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.
Метаболизм. Линезолид в основном метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Но метаболические пути для линезолида до конца не изучены.
Выведение. Непочечный клиренс составляет ≈65% общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30% дозировки лекарства определяли в моче в виде линезолида, 40% — в виде метаболита В и 10% — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как ≈6% дозировки лекарства выявляют в кале в виде метаболита В и 3% — в виде метаболита А.
Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозировки линезолида, что, очевидно, считается следствием низкого почечного и непочечного клиренса этого лекарства при его высоких концентрациях. Но эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на кажущийся Т½.
Состав и форма выпуска
р-р д/инф. 2 мг/мл с-ма для в/в введ. 300 мл, №1
Прочие ингредиенты: натрия цитрата дигидрат, кислота лимонная безводная, декстрозы моногидрат, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.
№ UA/1969/02/01 от 19.06.2014 до 19.06.2019
табл. п/плен. оболочкой 600 мг, №10
Прочие ингредиенты: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, вода очищенная, opadry White YS-1-18202-A, воск карнауба, чернила красные фармацевтические Red FGE-15040, спирт изопропиловий или спирт S.D.3A, гидроксипропилцеллюлоза.
Показания
лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:
- нозокомиальная пневмония;
- внегоспитальная пневмония;
- осложненные инфекции кожи и ее структур, например инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (чувствительными к мецитиллину изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
- неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только чувствительными к мецитиллину изолятами) или Streptococcus pyogenes;
- инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.
Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.
Применение
Р-р. Перед применением лекарства нужно провести кожную пробу на чувствительность к линезолиду.
Пациентов, начавших лечение с парентеральной формы лекарства, возможно перевести на лекарственную форму лекарства для приема внутрь. В таком случае подбор дозировки не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Таблица 2
5–11 лет: 10 мг/кг перорально каждые 12 ч
Дети: 600 мг каждые 12 ч
*Новорожденные <7 дней. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте <7 дней (<34 нед гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей старшего возраста. Лечение таких новорожденных начинают с дозировки 10 мг/кг каждые 12 ч. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат возможно рассмотреть способность применения дозировки 10мг/кг каждые 8 ч. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 ч.
Указания по применению. Зивокс для в/в инъекций выпускается в одноразовых, готовых к использованию инфузионных пакетах. Непосредственно перед применением удалить защитную упаковку из фольги и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение ≈1 мин сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет проходит, р-р не используют, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного р-ра надлежит утилизировать согласно действующим требованиям. Не применять упаковки, в которых нарушена целостность!
Инфузия осуществляется в течение 30–120 мин. Запрещено соединять инфузионные пакеты последовательно!
При одновременном введении лекарства Зивокс для в/в инъекций с другим лекарственным средством каждый препарат надлежит вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.
При применении одной в/в системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения лекарства Зивокс для в/в инъекций надлежит промыть инфузионным р-ром, совместимым с препаратом Зивокс и с другим препаратом, который вводится через эту систему.
Совместимые р-ры для инфузий:
5% р-р декстрозы для инъекций, 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, р-р Рингера лактатный для инъекций.
Основные случаи несовместимости
Возникала физическая несовместимость, когда Зивокс для в/в инъекций вводили через Y-образный соединитель сочетанно с такими лекарствами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, Зивокс для в/в инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.
Таблетки. Зивокс прописывают 2 раза в сутки внутрь. Пациентов, начавших лечение с парентеральной формы лекарства, возможно перевести на любую лекарственную форму лекарства для приема внутрь. В таком случае подбора дозировки не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Наибольшая дозировка для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
Пациенты приклонного возраста: коррекции дозировки не требуется.
Больные с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; но два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным их накоплением у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуют проводить коррекцию дозировки. Но, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, надлежит взвесить использование линезолида у пациентов с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся путем гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 ч после введения лекарства ≈30% дозировки выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид надлежит назначать после гемодиализа.
Больные с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому предлогается назначать линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.
Дети. Используют с первых дней жизни.
В возрасте от 12 до 17 лет: фармакокинетика линезолида аналогична таковой у взрослых при применении лекарства в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, отмечена такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме лекарства в той же дозе.
В возрасте от 1 нед до 12 лет назначение лекарства в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к таковой, что достигается у взрослых при применении лекарства в дозе 600 мг 2 раза в сутки.
У новорожденных в возрасте до 1 нед системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро повышается в течение 1-й недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция лекарства в 1-й день после рождения. Но не ожидается чрезмерной кумуляции лекарства в организме при такой дозировке в течение 1-й недели жизни ребенка (вследствие быстро повышающегося клиренса лекарства в течение первых 7 дней жизни) (см. Использование).
Противопоказания
повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту лекарства. Зивокс не надлежит использовать у пациентов, применяющих лекарственные препараты, которые подавляют моноаминоксидазу А и В (в частности фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или в течении 2 нед после приема таких препаратов.
За исключением случаев, когда имеется способность тщательного наблюдения и мониторинга АД, Зивокс не надлежит назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:
- неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективные расстройства, острые эпизоды головокружения;
- ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.
Побочные эффекты
указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых >2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозировки лекарства Зивокс в период до 28 дней.
У ≈22% пациентов развивались побочные реакции; наиболее часто сообщалось о головной боли (2,1%), диарее (4,2%), тошноте (3,3%) и кандидозе (например пероральный 0,8% и вагинальный — 1,1% — см. ниже). Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене лекарства, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Где-то 3% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций, обусловленных препаратом.
Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000 , <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (запрещено установить на основании имеющихся данных) (табл. 3).
Таблица 3Частота побочных реакций
Повышение ЛДГ, КФК, липазы, амилазы или глюкозы без голодания. Снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция. Повышение или снижение калия или бикарбоната.
Гематология
Повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов. Снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов. Увеличение или уменьшение количества тромбоцитов или лейкоцитов
Повышение уровней натрия или кальция. Снижение глюкозы без голодания. Повышение или снижение хлоридов.
Гематология
Увеличение количества ретикулоцитов. Уменьшение количества нейтрофилов
Особые указания
миелосупрессия. Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимающих линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов приклонного возраста использование линезолида может сопровождаться более высоким риском появления патологических изменений крови по сравнению с более молодыми лицами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) вероятно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови нужен у таких заболевших: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Использовать линезолид для лечения таких заболевших желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.
Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, терапию нужно прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях нужно проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, предлогается еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.
В группе пациентов, получавших линезолид в течение >28 дней (наибольшая рекомендованная длительность лечения), наблюдали повышение частоты появления серьезной анемии. Такие больные чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение >28 дней.
Также в постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение >28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате лечения анемии или даже без лечения.
Несоответствие смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванных грамположительными возбудителями
В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдался рост смертности в группе пациентов, применявших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксацилином/оксациллином (78/363 (21,5%) против 58/363 (16,0%)). Основным фактором влияния на частоту смертности было состояние грамположительной инфекции на исходном уровне.
Частота смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, была сравнимой (коэффициент несовпадения 0,96, 95% доверительный интервал 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота смертности была существенно выше у пациентов с каким-либо другим возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (коэффициент несовпадения 2,48, 95% доверительный интервал 1,38–4,46). Наибольшее несоответствие наблюдалось при лечении и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого лекарства. В ходе исследования в группе лечения линезолидом была больше численность лиц, у которых в течение исследования развились грамотрицательные инфекции, а также пациентов, умерших от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой ассоциированной инфекцией грамотрицательными возбудителями линезолид надлежит использовать только при отсутствии других вариантов лечения (см. ПОКАЗАНИЯ). При таких обстоятельствах нужно начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.
Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков
При использовании почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать способность этого диагноза у заболевших, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или подтверждение этого диагноза, нужно прекратить текущее лечение антибактериальными лекарствами (включая линезолид) и срочно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано использование препаратов, подавляющих перистальтику.
Потенциальные взаимодействия, вызывают повышение АД
За исключением случаев, когда вероятно наблюдение пациентов относительно возможного повышения АД, линезолид не надлежит назначать больным с неконтролируемой АГ, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим применением таких лекарственных средств, как: прямые и непрямые симпатомиметики (в частности псевдоэфедрин), вазопрессоры (в частности эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (в частности дофамин, добутамин).
Лактоацидоз
При использовании линезолида сообщали о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при использовании линезолида появляются симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны срочно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза нужно взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Дисфункция митохондрий
Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при использовании лекарства в течение >28 дней.
Серотониновый синдром
Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Таким образом, одновременное использование линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), за исключением случаев, когда использование как линезолида, так и сочетанное с ним использование серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях больной должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления таких симптомов врач должен рассмотреть способность отмены того или иного лекарства. После отмены серотонинергического лекарства вероятно возникновение симптоматики отмены.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва
Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения у пациентов, получавших лечение препаратом Зивокс. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение >28 дней (наибольшая рекомендованная длительность лечения).
Всем пациентам нужно рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях предлогается срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу — в случае необходимости. Если больной принимает Зивокс дольше рекомендованных 28 дней, нужно регулярно контролировать зрение.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва нужно взвесить пользу дальнейшего лечения Зивоксом и потенциальные риски.
Возможен рост риска развития нейропатии при использовании линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными лекарствами для лечения при туберкулезе.
Судороги
Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Зивокс. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам нужно сообщать врачу, если у них раньше возникали судороги.
Ингибиторы МАО
Линезолид считается неселективным ингибитором МАО обратимого действия. Но в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет угнетающего влияния. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о использовании линезолида у пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением лекарствами, при которых появляются определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому использование линезолида при таких обстоятельствах не предлогается, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Использование в сочетании с насыщенными тирамином продуктами
Пациентам надлежит рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Суперинфекция
Воздействие линезолида на нормальную микрофлору изучали во время клинических испытаний.
Использование антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. В частности, у ≈3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного в применением лекарства. В случае появления суперинфекции во время лечения надлежит принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов
Использовать линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью надлежит с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск (см. Использование).
Использовать линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью предлогается только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск (см. Использование).
Нет необходимости в коррекции дозировки лекарства в зависимости от пола пациента.
Нарушение фертильной функции
О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.
Клинические испытания
Безопасность и эффективность линезолида при использовании его в течение >28 дней не установлены.
В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетическим поражением стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.
Вспомогательные вещества
1 мл р-ра содержит 45,7 мг (то имеется 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это надлежит учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или иными состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл р-ра также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия надлежит учитывать пациентам, придерживающимся диеты с пониженным потреблением натрия.
Использование в период беременности и кормления грудью
Использование в период беременности. Нет адекватных данных относительно применения лекарства Зивокс у беременных. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Зивокс не надлежит использовать в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Использование в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Таким образом, надлежит прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.
Воздействие на скорость реации при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Нужно предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать с иными механизмами в случае появления указанных симптомов.
Взаимодействия
ингибиторы МАО
Линезолид — неселективный ингибитор МАО обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о использовании линезолида у заболевших, получающих терапию лекарствами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому использование линезолида при таких обстоятельствах не предлогается, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД
У здоровых добровольцев с нормальным АД линезолид увеличивает повышение АД, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламида гидрохлорида приводит к росту систолического АД в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с ростом на 11–15 мм рт. ст. под действием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. — под действием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. — при использовании плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с АГ не проводили. Предлогается тщательно подбирать дозировки препаратов, которые проявляют вазопрессорное воздействие, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый эффект при комбинированном использовании линезолида с этими лекарствами.
Потенциальные серотонинергические взаимодействия
Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (2 дозировки по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).
Опыт постмаркетингового использования: получено 1 сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлений серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.
В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОЗС), описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное использование этих препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), терапия пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими лекарствами имеет решающее значение, описана в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Использование в сочетании с насыщенными тирамином продуктами
У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве <100 мг, не наблюдали значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно, зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).
Препараты, метаболизируются с помощью цитохрома P450
Линезолид не считается индуктором цитохрома P450 (CYP 450). Кроме того, линезолид не ингибируется активность клинически значимых изоформ СYР (в частности 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому не ожидается воздействия линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются этими основными ферментами.
Одновременное использование линезолида значительно не влияет на фармакокинетические характеристики (S)-варфарина, который активно метаболизируется с помощью CYP 2C9. Такие лекарственные средства, как варфарин и фенитоин, которые являются субстратами CYP 2C9, возможно использовать вместе с линезолидом без изменения режима дозирования.
Мощные индукторы CYP 3A4
Рифампицин. Одновременное использование рифампина и линезолида приводило к снижению Cmax линезолида на 21% и снижению AUC0-12 линезолида — на 32%. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие мощные индукторы печеночных ферментов (в частности карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.
Антибиотики
Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном использовании этих препаратов.
Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном использовании этих препаратов.
Антиоксиданты
При одновременном использовании с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозировки линезолида не предлогается.
Передозировка
специфического антидота нет.
Не зарегистрировано случаев передозировки.
В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозировки лекарства выводится в течение 3 ч гемодиализа, однако нет данных по выведению линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С. После вскрытия пакета содержимое применять срочно.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
