Наименование: ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС, Grindeks
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Ph+) и острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ).
In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных опухолевых клеток у животных. Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), c-Kit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО), что выражается в активации мутации Kit.
Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе миелодиспластического синдрома (МДС)/миелопролиферативных заболеваний (МПЗ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС)/хронической эозинофильной лейкемии (ХЭЛ) и выпирающих дерматофибросарком (DFSP). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность препарата базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования заболевания при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, МДС/МПЗ и на объективном ответе при ГИСО и неоперабельной DFSP.
Фармакокинетика. Действие иматиниба изучалось при введении в диапазоне доз 25–1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда было достигнуты равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.
Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98%. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни у пациентов при пероральном приеме. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11% и увеличение времени достижения Cmax на 1,5 ч с незначительным уменьшением AUC (7,4%)). Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на ЖКТ на всасывание препарата не изучалось.
Распределение. По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях около 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином).
Метаболизм. Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое демонстрирует in vitro мощность, подобную таковой исходного вещества. Плазменная AUC для данного метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита подобно связыванию исходного соединения.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC0-48). Остальную часть циркулирующей радиоактивности составляют многочисленные второстепенные метаболиты.
По данным исследований in vitro установлено, что CYP 3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.
Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP 2C9, CYP 2D6 и CYP 3A4/5. Значение конкурентного ингибирования (Ki) в микросомах печени человека составляло 27; 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Cmax иматиниба в плазме крови пациентов составляет 24 мкмоль/л, поэтому возможно торможение CYP 2D6 и/или CYP 3A4/5-метаболизма одновременно введенных лекарственных средств. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-флуороурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP 2C8 (Ki=34,7 мкм). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-флуороурацила или паклитаксела с иматинибом.
Выведение. После перорального применения 14C-меченного иматиниба около 81% выводится на протяжении 7 дней, с калом — 68% введенной дозы, с мочой — 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное выводится в виде метаболитов.
Фармакокинетика в плазме крови. T½ иматиниба у здоровых добровольцев составляет около 18 ч, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз 25–1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, которые назначают 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки составляла в 1,5–2,5 раза больше начального значения.
Фармакокинетика у пациентов с ГИСО. У пациентов с ГИСО экспозиция была в 1,5 раза больше, чем у пациентов с ХМЛ при применении той же дозы (400 мг). На основании предварительного анализа фармакокинетики у пациентов с ГИСО были установлены три переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевшие статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение уровня альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к снижению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Фармакокинетика популяций. На основании фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ было установлено небольшое влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у больных в возрасте старше 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг этот показатель возрастет до 11,8 л/ч. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит также от пола.
Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Применение у детей в дозах 260 и 340 мг/м2/сут достигает такого же клинического значения, как дозы 400 и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC0-24 на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м2/сут выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема 1 раз в сутки.
На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После коррекции влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м2 1 раз в сутки (без превышения дозы 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м2 (без превышения дозы 600 мг 1 раз в сутки), была подобная таковой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 или 600 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушением функции органов. Иматиниб и его метаболиты выделяются почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет около 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина в плазме крови, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция считается второстепенным путем выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с нарушениями функции печени различной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Состав и форма выпуска
№UA/14082/01/01 от 01.12.2014 до 01.12.2019По рецепту
Показания
лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) ХМЛ, для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания;
в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
в качестве монотерапии взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающейся лечению;
лечение взрослых пациентов с МДС/МПЗ, связанными с перестройкой гена рецептора ТФР;
лечение взрослых с ГЭС и/или ХЭЛ с перестройкой генов FIP1L1–PDGFRα;
лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО;
адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных ГИСО после резекции (пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию);
лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей DFSP и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической DFSP, которые не могут быть удалены хирургическим путем.
Применение
лечение назначает врач, имеющий опыт терапии пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.
Препарат принимают внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400–600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов (в том числе детей), которые не могут проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в 1 стакане воды или яблочного сока. Поскольку существуют данные по репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует соблюдать осторожность во избежание контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.
Дозы при ХМЛ для взрослых пациентов. Рекомендуемая доза для пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400мг/сут, в фазе бластного криза и фазе акселерации — 600 мг/сут.
Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы <15% в крови и костном мозгу, базофилы в периферической крови <20%, тромбоциты >100·109/л.
Фаза акселерации дифференцируется по наличию одного из следующих показателей: бластные формы ≥15%, но <30% в крови и костном мозгу, бласты и промиелоциты ≥30% в крови или в костном мозгу (дает <30% бластов), базофилы в периферической крови ≥20%, тромбоциты <100·109/л, что не связано с лечением.
Фаза бластного криза дифференцируется по наличию бластов ≥30% в крови и костном мозгу или наличию некостномозговых болезней, за исключением гепатоспленомегалии.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.
Вопрос о повышении дозы с 400 до 600 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с заболеванием в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассмотреть при условии отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, при таких состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 мес лечения; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 мес терапии. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.
Дозы при ХМЛ для детей. Дозы для детей определяют в соответствии с площадью поверхности тела (мг/м2). Для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации соответственно рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2/сут (доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или суточную дозу можно разделить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемая доза основывается на исследованиях, проведенных с участием небольшого количества педиатрических больных. Нет опыта применения препарата у детей в возрасте до 2 лет.
При отсутствии у детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, дозу постепенно можно повышать с 340 до 570 мг/м2/сут (доза не должна превышать 800 мг) в таких случаях: прогрессирование болезни (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 мес лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 мес терапии; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат пристальному контролю после повышения дозы, поскольку возрастает частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.
Дозы при Ph+-ОЛЛ для взрослых пациентов. Рекомендуемая доза для пациентов с Ph+-ОЛЛ составляет 600 мг/сут. Пациенты подлежат пристальному контролю в любой фазе болезни.
Схема лечения: препарат эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с Ph+-ОЛЛ. Продолжительность лечения может меняться при применении различных программ терапии, но длительная экспозиция имела более выраженный результат.
У взрослых пациентов с рецидивом заболевания или с трудноподдающейся лечению Ph+-ОЛЛ применяют препарат в качестве монотерапии в дозе 600 мг/сут, которая является безопасной и эффективной и может продолжаться, пока отмечается прогрессирование заболевания.
Дозы при МДС/МПЗ. Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг/сут. Продолжительность лечения: на данное время завершено только одно клиническое исследование; лечение иматинибом продолжается до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 мес (24 дня–60 мес).
Дозы при ГЭС и ХЭЛ. Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.
Повышение дозы со 100 до 400 мг может быть рассмотрено у пациентов, у которых не выявлены побочные реакции, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.
Лечение может продолжаться, пока сохраняется улучшение состояния пациента.
Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта. Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сут.
Целесообразность повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг/сут может быть рассмотрена у пациентов, у которых не выявлено побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.
Продолжительность лечения: лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 мес (от 7 дней до 13 мес). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.
Рекомендуемая доза для адъювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГИСО составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 мес.
Дозы при DFSP. Рекомендуемая доза для пациентов с DFSP составляет 800 мг/сут.
Коррекция дозы при появлении побочных реакций
Негематологические побочные реакции. Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Лечение может быть восстановлено после выяснения и устранения причин, которые спровоцировали возникновение побочных реакций.
При уровне билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы следует прекратить терапию до снижения повышенного уровня билирубина до <1,5 раза от верхней границы нормы и уровня трансаминаз до <2,5 раза от верхней границы нормы, после чего лечение может быть продолжено до снижения суточных доз. Для взрослых пациентов дозу необходимо снизить с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 600 мг/сут, у детей — с 340 до 260 мг/м2/сут.
Гематологические побочные реакции. При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в табл. 1.
Таблица 1
2. Продолжить терапию с такой же дозировкой, как и до возникновения реакции
2. Продолжить терапию с такой же дозировкой, как и до возникновения реакции
3. В случае рецидива, когда АНЧ <1·109/л и/или уровень тромбоцитов <50·109/л, повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 300 мг
<50·109/л
2. Продолжить терапию с такой же дозировкой, как и до возникновения реакции
3. В случае рецидива, когда АНЧ <1·109/л и/или уровень тромбоцитов <50·109/л, повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе до 260 мг/м2
<10·109/л
2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу до 400 мг
3. Если цитопения сохраняется в течение 2 нед, снизить дозу до 300 мг
4. Если цитопения сохраняется в течение 4 нед и все еще не связана с лейкемией, следует прекратить терапию до АНЧ ≥1·109/л и/или уровня тромбоцитов ≥20·109/л, затем продолжить лечение в дозе 300 мг
<10·109/л
2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу до 260 мг/м2
3. Если цитопения сохраняется в течение 2 нед, снизить дозу до 200 мг/м2
4. Если цитопения сохраняется в течение 4 нед и все еще не связана с лейкемией, следует прекратить терапию до АНЧ ≥1·109/л и/или уровня тромбоцитов ≥20·109/л, затем продолжить лечение в дозе 200 мг/м2
<50·109/л
2. Продолжить терапию в дозе 600 мг
3. В случае рецидива, когда АНЧ <1·109/л и/или уровень тромбоцитов <50·109/л, повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 400 мг
Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно снизить.
Таблица 2.Классификация печеночной недостаточности
АсАТ: >ВГН (может быть нормальной или <ВГН, если общий билирубин >ВГН)
АсАТ: некоторое количество
АсАТ: некоторое количество
Почечная недостаточность. Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Однако таким пациентам назначают с осторожностью. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. В клинических исследованиях, включавших более 20% пациентов в возрасте старше 65 лет, различий фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не отмечено. Поэтому специальные рекомендации по дозировке препарата для лиц пожилого возраста отсутствуют.
Дети. Нет опыта применения иматиниба у детей с ОМЛ в возрасте до 2 лет, а также у детей с Ph+-ОЛЛ в возрасте до 1 года. Опыт лечения детей с МДС/МПЗ, выпирающей DFSP, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей (в возрасте до 18 лет) с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлена. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Противопоказания
гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
Побочные эффекты
пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, отмечена у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСО исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.
Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ выявлено больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с ГИСО, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение 3–4-й степени в соответствии с общими токсикологическими критериями (Common Toxicological Criteria — CTC), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. ЖКТ и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или снижения дозы иматиниба.
При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+-ОЛЛ отмечали проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось ранее, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+-ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+-ОЛЛ был очень ограниченным, однако новой информации о безопасности не выявлено.
Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема иматиниба или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, вызывали летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.
Побочные реакции, отмечавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным).
Нежелательные реакции и их частота приведены в табл. 3.
Таблица 3
*Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые выявлены во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции отмечены в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.
1О пневмонии чаще сообщалось у пациентов с трансформируемым ХМЛ и пациентов с ГИСО.
2О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с ГИСО.
3На основе расчета пациенто-лет нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего отмечались у пациентов с трансформируемым ХМЛ, чем с ХМЛ.
4Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с ГИСО, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с ГИСО и трансформируемым ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).
5О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с ГИСО и пациентов с трансформируемым ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с ХМЛ.
6+7Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с ГИСО.
8Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.
9Костно-скелетная боль и подобные реакции чаще возникали у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСО.
10Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.
Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, отмечалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко — повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых 2 мес лечения, хотя в некоторых случаях — на 6–12-й месяц лечения, и обычно исчезали через 1–4 нед после прекращения лечения.
Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования
Общий анализ крови. При ХМЛ цитопения, в том числе нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях по показателю высокой частоты при применении высоких доз ≥750 мг (исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АНЧ <1,0·109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50·109/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 и 44–63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4-й степени (АНЧ <0,5·109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10·109/л) наблюдались у 3,6 и <1% пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 и от 3 до 4 нед соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем снижения дозы или перерыва в приеме иматиниба, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения 3-й или 4-й степени, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.
В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4 и 0,7% пациентов соответственно и, по крайней мере, у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечено преимущественно в течение первых 6 нед терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ крови. Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) выявлено у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла около 1 нед). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с ГИСО отмечено в 6,8% случаев повышение уровня АлАТ степени 3 или 4 и в 4,8% случаев — повышение уровня АсАТ степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3% пациентов.
Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.
Особые указания
при назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), субстратами CYP 3A4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP 3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP 3A4 и иматиниба.
Гипотиреоз. Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень ТТГ.
Гепатотоксичность. Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСО могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.
Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.
При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов выявляли серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункции.
Задержка жидкости. О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которые применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований отмечена повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность при применении иматиниба у пациентов с дисфункцией сердца.
Пациенты с болезнями сердца. Следует тщательно наблюдать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначать соответствующую терапию.
У пациентов с ГЭС со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде отмечали единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мероприятий по поддержке кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба выявляли редко. До начала терапии следует тщательно оценить соотношение польза/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. МДС/МПЗ с генной реаранжировкой растворимых трансферриновых рецепторов плазмы крови, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с МДС/МПЗ, связанных с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, провести им эхоКГ и определить уровень тропонина в плазме крови. Если отмечены патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг массы тела) в течение 1–2 нед как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.
Желудочно-кишечные кровотечения. В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализации, нарушения свертываемости крови), которые повышали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСО, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.
Дополнительно имелись сообщения о сосудистой эктазии астрального отдела желудка как жидкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.
Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.
Лабораторные тесты. Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с ХМЛ связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или снизить дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).
У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме крови выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует снизить (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дети. Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.
У взрослых и детей эффективность иматиниба оценивается на основе данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+-ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО и выпирающей DFSP, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными ГИСО. Опыт применения иматиниба у пациентов с МДС/МПЗ, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или повышение выживаемости при этих заболеваниях, не проводилось.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Нет данных по применению препарата у беременных. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат следует применять в период беременности только по жизненным показаниям. В случае необходимости применения в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения.
Кормление грудью. Может проникать в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые принимают иматиниб, необходимо прекратить кормление грудью.
Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не повышалась. Исследование с участием пациентов, получающих иматиниб для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния иматиниба на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Взаимодействия
лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Вещества, которые подавляют активность изофермента CYP 3A4 цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение Cmax и AUC повышалось на 26 и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP 3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP 3A4.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Вещества, которые являются индукторами активности CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.
При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400 мг отмечали снижение Cmax и AUC0-∞ на 54 и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты выявлены у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, которые принимали иматиниб при применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP 3A4 и иматиниба.
Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба. Повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на угнетение CYP 3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с субстратами CYP 3A4 с узким терапевтическим профилем (такими как циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин), а пациентов необходимо предупреждать об этом, чтобы избежать или ограничить применение лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP 3A4 (триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов и других блокаторов кальциевых каналов, определенных ингибиторов HMG-CoA, таких как статины, и т.д.).
Из-за известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.
In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP 2D6 цитохрома P450 в концентрациях, подобных таковым, влияющим на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP 2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% доверительный интервал (ДИ) [1,16–1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP 2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не отмечали in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы иматиниба и парацетамола не изучались.
Таким образом, при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола необходима осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.
Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение иматиниба в составе комбинации требует мер.
Передозировка
данные о превышении терапевтических доз ограничены. В случае передозировки больного необходимо обследовать и назначить симптоматическое лечение.
Передозировка у взрослых. У больных, получивших дозу 1200–1600 мг (продолжительность применения колебалась от 1 до 10 дней), возникали: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
У больных, получивших дозу 1800–3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.
Сообщалось об одном случае применения дозы 6400 мг (однократно), при этом у пациента возникали тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.
У больных, применивших дозу 8–10 г (однократно), возникали рвота и желудочно-кишечная боль.
Передозировка у детей. У больного мальчика в возрасте 3 лет, который принял дозу 400 мг, развились тошнота, рвота, диарея и анорексия, у второго мальчика в возрасте 3 лет, который принял дозу 980 мг, отмечали уменьшение количества лейкоцитов и диарею.
Условия хранения
при температуре не выше25°C.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
