Наименование: ИНЕДЖИ, Merck & Co
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Инеджи — гиполипидемический препарат, угнетающий интестинальную абсорбцию ХС и родственных растительных стеролов, а также угнетает эндогенный синтез ХС.
Препарат содержит эзетимиб и симвастатин — 2 гиполипидемических компонента со взаимодополняющим механизмом действия. Инеджи уменьшает увеличенный уровень общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеида B (апо-B), ТГ и ХС липопротеидов промежуточной плотности (ХС ЛППП) и увеличивет уровень ХС ЛПВП путем двойного действия — угнетение абсорбции и синтеза ХС.
Эзетимиб. Угнетает интестинальную абсорбцию ХС. Эзетимиб имеет механизм действия, отличный от других классов холестеринснижающих препаратов (в частности статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба считается переносчик стеролов Niemann-Pack C1-Like-1 (NPC1L-1), который отвечает за всасывание ХС и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и угнетает абсорбцию ХС, уменьшая доставку интестинального ХС в печень; статины уменьшают синтез ХС в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение ХС. После 2-недельного применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54% снижал абсорбцию ХС по сравнению с плацебо.
Эзетимиб не влияет на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов A и D.
Симвастатин. После приема внутрь симвастатин, который считается неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием активной β-гидроксикислотной формы — мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует ранний и наиболее значимый этап биосинтеза ХС — превращение ГМГ-КоА в мевалонат.
Симвастатин уменьшает как повышенные, так и нормальные концентрации ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и как правило катаболизируются высокоаффинными ЛПНП-рецепторами. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может включать как снижение концентрации ХС ЛПОНП, так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и повышению катаболизма ХС ЛПНП. При лечении симвастатином также существенно снижается концентрация аполипопротеида B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивет уровень ХС ЛПВП и уменьшает уровень ТГ в плазме крови. В результате таких изменений снижается соотношение общего ХС/ЛПВП и ЛПНП/ЛПВП.
Фармакокинетика
Абсорбция. Эзетимиб. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Cmax в плазме крови достигается через 1–2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4–12 ч — для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде.
Потребление пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба.
Симвастатин. После перорального приема симвастатина концентрация активной β-гидроксикислоты в системном кровотоке составляет менее 5% принятой дозировки (после первичной экстракции в печени). Кроме β-гидроксикислоты, в плазму крови человека выделяется еще 4 активных метаболита. При непосредственном приеме симвастатина перед едой (до еды) концентрация в плазме крови как активных, так и общих ингибиторов не изменялась.
Распределение. Эзетимиб. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88–92% соответственно.
Симвастатин. 95% симвастатина и β-гидроксикислоты связываются с белками плазмы крови.
Фармакокинетические исследования показали, что симвастатин не накапливается в тканях. Максимальный уровень ингибиторов наблюдается через 1,3–2,4 ч после приема лекарства.
Метаболизм. Эзетимиб. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с дальнейшим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается на всех этапах трансформации эзетимиба.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид — основные вещества, которые определяются в плазме крови, составляют ≈10–20 и 80–90% от общего содержания лекарства в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т½ для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет ≈22 ч.
Симвастатин. Симвастатин — неактивный лактон, который быстро гидролизируется in vivo в соответствующую β-гидроксикислоту, сильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит как правило в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая.
Симвастатин нормально всасывается и подвергается активной экстракции во время первого прохождения через печень. Экстракция в печени зависит от скорости печеночного кровотока. Первичной мишенью фармакологического действия лекарства считается печень с последующей экскрецией метаболитов в желчь. Попадание активных метаболитов в системную циркуляцию достаточно низкое.
Т½ β-гидроксикислоты при в/в введении составляет 1,9 ч.
Выведение. Эзетимиб. После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови выявлено 93% суммарного эзетимиба (от общей радиоактивности плазмы крови). Около 78 и 11% принятой радиоактивной дозировки было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови определяемые уровни радиоактивности не отмечались.
Симвастатин. В течении 96 ч после приема внутрь радиоактивного симвастатина человеком 13% радиоактивного лекарства выводится с мочой и 60% — с калом. Количество лекарства, выведенного с калом, состояло как из абсорбированного лекарства, который экскретировался с желчью, так и из неабсорбированного. После в/в введения β-гидроксикислотного метаболита только 0,3% введенной дозировки выведено с мочой в виде ингибиторов.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Дети. Абсорбция и метаболизм эзетимиба одинаковы у детей (10–18 лет) и взрослых. Нет данных относительно фармакокинетики эзетимиба у детей в возрасте до 10 лет. Клиническое использование в педиатрической практике и у взрослых пациентов ограничено данными о заболевших с ГоСГ (гомозиготной семейной гиперхолестеринемией), гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.
Пациенты приклонного возраста. У пациентов приклонного возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба приблизительно вдвое выше, чем у молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковые у пациентов приклонного возраста и молодых пациентов, которые принимают эзетимиб.
Пациенты с печеночной недостаточностью. После одноразового приема 10 мг эзетимиба значение средней AUC для общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В течении 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) значение AUC для общего эзетимиба возрастало приблизительно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозировки не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, эзетимиб не предлогается для применения у этой категории заболевших.
Пациенты с почечной недостаточностью. Эзетимиб. После одноразового применения 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; клиренс креатинина — ≤30 мл/мин) среднее значение AUC возрастало в 1,5 раза по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев (n=9).
У одного пациента, который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин, уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.
Симвастатин. В ходе исследования пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — <30 мл/мин) после приема аналогичных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы общая концентрация ингибиторов была вдвое выше, чем у здоровых добровольцев.
Пол. Общая концентрация эзетимиба слегка выше (около 20%) у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают эзетимиб.
Состав и форма выпуска
табл. 10 мг + 10 мг блистер, №14, №28, №30
№ UA/7872/01/01 от 07.06.2013 до 07.06.2018
табл. 20 мг + 10 мг блистер, №14, №28, №30
№ UA/7872/01/02 от 07.06.2013 до 07.06.2018
табл. 40 мг + 10 мг блистер, №7, №14, №28, №30
№ UA/7872/01/03 от 07.06.2013 до 07.06.2018
Показания
первичная гиперхолестеринемия. Как вспомогательная терапия к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или смешанной гиперхолестеринемией, когда целесообразно использование комбинированного лекарственного средства:
- для пациентов, которые не достигли надлежащего результата при лечении только статином;
- для пациентов, которые уже лечились статином и эзетимибом.
Для снижения частоты появления сердечно-сосудистых осложнений у заболевших с ИБС и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
ГоСГ. В роли вспомогательной терапии к диете у пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (в частности аферез ЛПНП).
Применение
первичная гиперхолестеринемия. До начала лечения препаратом пациентов надлежит перевести на стандартную холестеринснижающую диету, которой они должны придерживаться в течении всего курса лечения. Дозу лекарства подбирают с учетом начального уровня ХС ЛПНП, цели лечения и клинического ответа больного на проводимую терапию. Инеджи принимают 1 раз в сутки, вечером, независимо от употребления пищи.
Диапазон дозирования составляет от 10/10 до 10/40 мг/сут. Зачастую начальная терапевтическая дозировка составляет 10/20 или 10/40 мг/сут.
После начала лечения или на этапе подбора дозировки Инеджи уровень липидов крови надлежит контролировать с интервалом не менее 4 нед и, при необходимости, корректировать дозу.
ГоСГ. Рекомендованная начальная дозировка Инеджи — 10/40 мг/сут (вечером). Инеджи надлежит использовать как вспомогательное лекарственное средство к другой холестеринснижающей терапии (в частности аферез ЛПНП) или при недоступности такой терапии.
Использование с иными лекарственными средствами. Инеджи используют не позже чем за 2 ч до или не раньше чем через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.
Для пациентов, которые используют амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, или гиполипидемические дозировки ниацина, дозировка Инеджи не должна превышать 10/20 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентам приклонного возраста не требуется коррекции дозировки.
Дети. В начале лечения нужно наблюдение специалиста. Дети в возрасте от 10 лет (пубертатный период: у мальчиков — стадия Таннера II и выше; девочки — не меньше чем через год после менархе); клинический опыт применения у детей в возрасте 10–17 лет ограничен. Рекомендованная начальная дозировка — 10/10 мг 1 раз в сутки. Рекомендованный диапазон доз — от 10/10 до 10/40 мг/сут.
Дети в возрасте до 10 лет: использование Инеджи у детей в возрасте до 10 лет не предлогается из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозировки не требуется. Инеджи не рекомендован пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (свыше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозировки не требуется (скорость клубочковой фильтрации — ≥60 мл/мин/1,73 м2). Для пациентов с хронической болезнью почек и скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 рекомендованная дозировка Инеджи составляет 10/20 мг 1 раз в сутки вечером. Более высокие дозировки надлежит использовать с осторожностью.
Противопоказания
- гиперчувствительность к любому из компонентов лекарства;
- заболевания печени в стадии обострения или невыясненное длительное повышение уровней плазменных трансаминаз;
- одновременное использование сильнодействующих ингибиторов изофермента CYP3A4 (в частности интраконазола, кетоконазола, посаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы (в частности нелфинавира), боцепревира, телапревира и нефазодона);
- одновременное использование гемфиброзила, циклоспорина или даназола;
- период беременности или кормления грудью.
Побочные эффекты
безопасность Инеджи (или одновременного приема эзетимиба и симвастатина, эквивалентного приему Инеджи) оценивали в ходе клинических исследований с участием 12 000 пациентов. Частота появления побочных эффектов классифицируется таким образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Нижеизложенные побочные реакции наблюдались у пациентов, которые лечились Инеджи (n=2404), и возникали чаще, чем в группе плацебо (n=1340).
Побочные реакции, которые отмечались при лечении Инеджи и возникали чаще, чем в группе плацебо
Данные лабораторных исследований: часто — повышение АлАТ и/или АсАТ; повышение КФК в плазме крови; нечасто — повышение билирубина в плазме крови, повышение мочевой кислоты в плазме крови, повышение γ-глутамилтрансферазы, повышенное международное нормализованное отношение; наличие протеина в моче, уменьшение массы тела.
Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль.
Со стороны ЖКТ: нечасто — боль или дискомфорт в животе, боль в верхней части живота; нарушения пищеварения; метеоризм; тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, высыпания.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные спазмы, миастения, дискомфорт в костно-мышечной системе, боль в шее, боль в конечностях.
Психические нарушения: нечасто — нарушение сна.
Общие нарушения: нечасто — астения, повышенная утомляемость, недомогание, периферические отеки.
Нижеизложенные побочные реакции наблюдались у пациентов, которые лечились Инеджи (n=9595), и возникали чаще, чем в группе монотерапии статинами (n=8883)
Данные лабораторных исследований: часто — повышение АлАТ и/или АсАТ; нечасто — повышение КФК в плазме крови, повышение билирубина в плазме крови, повышение γ-глутамилтрансферазы.
Со стороны нервной системы: нечасто — парестезия, головная боль.
Со стороны ЖКТ: нечасто — вздутие живота, диарея, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, высыпания, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия; нечасто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миастения, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях.
Психические нарушения: нечасто — нарушение сна.
Общие нарушения: нечасто — астения, боль в груди, повышенная утомляемость, периферические отеки.
Дети (в возрасте 10–17 лет). Во время исследования с участием пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) повышение АлАТ и/или АсАТ (≥3 раза от верхней границы нормы (ВГН)) отмечалось у 3% (4 заболевших) в группе эзетимиба/симвастатина по сравнению с 2% (2 заболевших) в группе монотерапии симвастатином: эти показатели составляли соответственно 2% (2 заболевших) и 0% относительно повышения уровня КФК (≥10 раз от ВГН).
О случаях миопатии не сообщалось.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью. Во время исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, которые получали 10/20 мг Инеджи в сутки (n=4650) или плацебо (n=4620), профили безопасности были в среднем сравнимы в течении периода наблюдения 4,9 лет. В ходе этого исследования фиксировались только серьезные нежелательные явления и прекращение лечения в связи с какими-либо нежелательными явлениями. Количество случаев прекращения лечения в связи с нежелательными явлениями были сравнимы (10,4% у пациентов, которые получали Инеджи; 9,8% у пациентов, которые получали плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составляло 0,2% у пациентов, которые получали Инеджи, и 0,1% — у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (≥3 раза от ВГН) произошло у 0,7% пациентов, которые получали Инеджи, по сравнению с 0,6% пациентов, которые получали плацебо. В ходе исследования не было статистически значимого повышения частоты заранее обусловленных нежелательных явлений, в том числе рака (9,4% — для Инеджи, 9,5% — для плацебо), гепатита, холецистэктомии или осложнений желчнокаменной болезни или панкреатита.
Данные лабораторных исследований. Во время клинических исследований выявлено клинически значимое повышение уровня плазменных трансаминаз (АлАТ и/или АсАТ — ≥3 раза от ВГН) у 1,7% пациентов, которые принимали Инеджи. Подобное повышение зачастую бессимптомное, не связанное с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения. У 0,2% пациентов, которые принимали Инеджи, наблюдалось клинически значимое повышение КФК (≥10 раз от ВГН).
Опыт постмаркетингового применения. Нижеперечисленные дополнительные побочные реакции были зарегистрированы при использовании Инеджи или одного из компонентов лекарства.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: тромбоцитопения, анемия.
Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, ухудшение памяти.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, диспноэ, интерстициальная легочная болезнь.
Со стороны пищеварительной системы: запор, панкреатит, гастрит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, экссудативная мультиформная эритема, реакции гиперчувствительности, включая высыпания, крапивницу, анафилаксию, ангиоэдему.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы, миопатия* (в том числе миозит), рабдомиолиз с ОПН или без нее, тендинопатия, иногда осложненная переломом.
*В ходе клинического исследования миопатия чаще возникала у пациентов, которые лечились симвастатином в дозе 80 мг/сут, по сравнению с пациентами, которые принимали симвастатин в дозе 20 мг/сут (1 и 0,02% соответственно).
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
Со стороны сосудов: приливы крови, АГ.
Общие нарушения: боль.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит/желтуха, печеночная недостаточность, холецистит.
Со стороны половых органов: эректильная дисфункция.
Психические нарушения: депрессия, бессонница.
Редко сообщалось о выраженном синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких особенностей: ангиоэдема, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, реакции фоточувствительности, лихорадка, приливы, одышка и недомогание.
Данные лабораторных исследований: повышение ЩФ, изменение показателей функции печени.
Статины, включая симвастатин, повышают уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уровень глюкозы в крови.
Редко сообщалось о появлении когнитивных нарушений (потеря памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), связанных с приемом статинов, включая симвастатин. Такие нарушения зачастую несерьезные, обратимые после прекращения применения статинов с изменчивостью появления симптомов во времени (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновением симптомов (в среднем за 3 нед).
Сообщалось о дополнительных побочных эффектах при использовании статинов: нарушение сна, в том числе кошмарные сновидения; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы в крови до еды — ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела — ≥30 кг/м2, увеличенный уровень ТГ, повышенное АД).
Особые указания
миопатия/рабдомиолиз. В постмаркетинговом исследовании сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при использовании эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Но о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимибом и очень редко — при использовании эзетимиба с иными лекарствами, с которыми связан риск появления рабдомиолиза.
Симвастатин, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, иногда может вызывать миопатию, которая выражается болью в мышцах, слабостью или вялостью и повышением уровня креатинкиназы в ≥10 раз от ВГН. Иногда миопатия приобретает форму рабдомиолиза с или без ОПН вследствие миоглобинурии, и очень редко — со смертельным исходом. Риск развития миопатии повышается при высоких уровнях ГМГ-КоА-редуктазной ингибиторной активности плазмы крови.
Как и с иными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозировки симвастатина. По данным клинических исследований, из 41 413 пациентов, которые лечились симвастатином, 24 747 (около 60%), находились под наблюдением в течении 4 лет и миопатия зафиксирована в 0,03; 0,08 и 0,61% случаев для доз 20; 40 и 80 мг/сут соответственно. Во время исследований за состоянием пациентов велось тщательное наблюдение и взаимодействующие лекарственные препараты были исключены.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, которые принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средняя продолжительность наблюдения — 6,7 года), случаи миопатии составляли ≈1% по сравнению с 0,02% для пациентов, которые принимали 20 мг/сут. Приблизительно половина этих случаев миопатии возникла в течении 1-го года лечения. Количество случаев миопатии в течение каждого последующего года лечения составляло приблизительно 0,1%.
В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые рандомизированы для приема Инеджи 10/20 мг/сут (n=4650) или плацебо (n=4620) (средний период наблюдения — 4,9 года), количество случаев миопатии составило 0,2% для Инеджи и 0,1% — для плацебо.
Измерение уровня креатинкиназы (КК). Уровень КК не надлежит измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии каких-либо вероятных альтернативных причин повышения уровня КК, которые усложняют интерпретацию полученных значений. Если уровни КК существенно повышены предварительно (превышают ВГН более чем в 5 раз), нужно провести повторное измерение через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Перед началом лечения. Всех пациентов, которые начинают лечение Инеджи, или у которых дозу Инеджи повышают, должны быть проинформированы о риске появления миопатии и необходимости срочно уведомить о появлении боли в мышцах, вялости и слабости неясной этиологии.
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с факторами склонности к рабдомиолизу. Для определения относительного исходного значения нужно измерить уровень КК перед началом лечения в таких ситуациях:
- пожилой возраст (старше 65 лет);
- женский пол;
- почечная недостаточность;
- неконтролируемый гипотиреоз;
- индивидуальные или наследственные семейные мышечные нарушения в анамнезе;
- мышечная токсичность, вызванная статинами или фибратами, в анамнезе;
- злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях нужно учесть возможную пользу от лечения, предлогается также клиническое наблюдение. Если больной до этого имел нарушения со стороны мышц при лечении фибратом или статином, терапию статинсодержащим препаратом (таким как Инеджи) нужно назначать с осторожностью. Если уровни КК существенно повышаются по сравнению с исходным уровнем (≥5 раз выше ВГН), лечение не начинают.
Во время лечения. Если при использовании Инеджи у пациента появляется боль в мышцах, слабость или судороги, нужно контролировать уровень КК. Если он будет существенно повышен (≥5 раз выше ВГН), лечение нужно прекратить. Если мышечные симптомы будут серьезными и будут вызывать дискомфорт, лечение прекращают даже при уровне КК ниже, чем пятикратное значение ВГН. Если миопатия разрешается вследствие других причин, лечение нужно прекратить. Если симптомы проходят и уровень КК нормализируется, возможно начать лечение низкими дозами Инеджи или ввести новый статинсодержащий препарат при условии тщательного наблюдения.
Высокая степень миопатии наблюдалась у пациентов, переведенных на дозу симвастатина 80 мг. Предлогается периодическое измерение уровней КК, поскольку это может выявить субклинические формы миопатии. Но гарантии, что такой мониторинг предупредит появление миопатии, нет. Терапию Инеджи нужно временно прекратить за несколько дней до проведения больших оперативных вмешательств и в ранний послеоперационный период.
Средства снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием лекарственных препаратов. Риск появления миопатии и рабдомиолиза существенно повышается при одновременном приеме Инеджи и сильнодействующих ингибиторов CYP 3A4 (таких как интраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингбиторы ВИЧ-протеазы (в частности нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также циклоспорин, даназол и гемфиброзил. Использование этих лекарственных средств одновременно с Инеджи противопоказано. Из-за наличия в составе Инеджи такого компонента, как симвастатин, риск появления миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном использовании других фибратов, гиполипидемических доз (>1 г/сут) ниацина или при одновременном использовании амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами Инеджи. Риск появления миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном использовании Инеджи с фузидовой кислотой повышается.
Таким образом, касательно ингибиторов CYP 3A4, использование Инеджи одновременно с интраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (в частности нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано. Если краткосрочное лечение сильнодействующими ингибиторами CYP 3A4 нужно, терапию Инеджи надлежит прекратить в течении курса лечения. Кроме того, надлежит придерживаться осторожности при комбинировании Инеджи с менее сильными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Надлежит избегать одновременного употребления грейпфрутового сока и применения Инеджи. Надлежит избегать сочетанного применения Инеджи в дозах, превышающих 10/20 мг/сут, с гиполипидемическими дозами (>1 г/сут) ниацина, кроме случаев, когда ожидаемый клинический результат будет превышать риск развития миопатии.
Редкие случаи развития миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным приемом ГМГ-КоА-редуктазы и липидонормализирующей дозировки (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Каждое из этих средств может привести к миопатии при использовании по отдельности.
При назначении комбинированной терапии симвастатином и липидонормализирующей дозой (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) врач должен оценить потенциальную пользу и риск и тщательно наблюдать за пациентом на случай появления каких-либо признаков и симптомов боли в мышцах, вялости или слабости, особенно в течение первых месяцев терапии и в случае повышения дозировки какого-либо лекарственного средства.
Надлежит избегать комбинированного применения Инеджи в дозах выше 10/20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.
Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, обозначенные как умеренные ингибиторы CYP 3A4, в терапевтических дозах одновременно с Инеджи, особенно в высоких дозах, могут иметь увеличенный риск появления миопатии.
Безопасность и эффективность одновременного применения Инеджи и фибратов не исследовали. Существует высокий риск появления миопатии при использовании симвастатина вместе с фибратами (особенно с гемфиброзилом). Поэтому одновременное использование Инеджи и гемфиброзила противопоказано, а одновременное использование с иными фибратами не предлогается.
Пациенты, которые принимают фузидовую кислоту и Инеджи, требуют тщательного наблюдения. Возможно рассмотреть возможность временного прекращения лечения Инеджи.
Печеночные ферменты. Во время контролируемых клинических исследований у пациентов, которые применяли симвастатин и эзетимиб, наблюдалось повышение активности плазменных трансаминаз (≥3 раза от ВГН) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые принимали препарат в дозе 10/20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620) (средний период наблюдения — 4,9 года), частота случаев последовательного повышения трансаминаз (в 3 раза и больше от ВГН) составила 0,7% для Инеджи и 0,6% — для плацебо (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Предлогается проведение функциональных печеночных проб перед началом терапии Инеджи и, по клиническим показаниям, в течении лечения. Надлежит уделить особое внимание пациентам, у которых определен увеличенный уровень трансаминаз в плазме крови. У таких заболевших надлежит срочно повторить анализ и в дальнейшем проводить его чаще. Если уровень трансаминаз продолжает возрастать, а именно, если он превышает ВГН ≥3 раза и не изменяется, препарат нужно отменить. Надлежит обратить внимание на то, что АлАТ может выделяться мышцами, но повышение уровня АлАТ и креатинкиназы может свидетельствовать о миопатии (см. Миопатия/рабдомиолиз). В постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. Если во время лечения появлялись серьезные повреждения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, надлежит срочно прекратить лечение препаратом. Если других причин появления повреждения печени не выявлено, прием лекарства не возобновлять.
Инеджи с осторожностью используют у пациентов, которые употребляют алкоголь в значительных количествах и/или имеют заболевания печени в анамнезе. Заболевания печени в стадии обострения или длительное повышение по неизвестным причинам уровня плазменных трансаминаз являются противопоказаниями к применению Инеджи.
Печеночная недостаточность. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения этой категории заболевших.
Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют о том, что класс статинов может повышать уровень глюкозы в плазме крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может приводить к такому уровню гипергликемии, при котором требуется назначение сахароснижающих препаратов. Но снижение кардиоваскулярного риска превышает риск появления гипергликемии и таким образом повышение уровня глюкозы в плазме крови не может быть причиной прекращения лечения статинами. У пациентов с факторами риска (уровень глюкозы в плазме крови до еды — от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела — ≥30 кг/м2, увеличенный уровень ТГ, повышенное АД) нужен контроль клинических и биохимических показателей в соответствии с национальными стандартами медицинской помощи.
Дети в возрасте от 10 до 17 лет. Эффективность и безопасность эзетимиба, который вводился одновременно с симвастатином, у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивались в контролируемых клинических исследованиях с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).
Во время этого ограниченного контролируемого исследования вообще не наблюдалось никакого заметного влияния на рост и половое созревание мальчиков или девочек подросткового возраста или никакого воздействия на продолжительность менструального цикла у девочек. Но воздействие эзетимиба на рост и половое созревание в течении периода лечения >33 нед не изучалось.
Безопасность и эффективность эзетимиба, вводимого одновременно с симвастатином в дозе >40 мг/сут у пациентов в возрасте 10–17 лет, не изучали.
Использование эзетимиба не изучали у пациентов в возрасте до 10 лет и у девочек до первой менструации.
Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и смертности в зрелом возрасте не исследовали.
Фибраты. Безопасность и эффективность применения Инеджи с фибратами не исследовали.
Антикоагулянты. Если Инеджи используют на фоне приема варфарина или другого кумаринового антикоагулянта, или флуиндиона, надлежит надлежащим образом мониторировать международный нормализованный индекс.
Интерстициальная легочная болезнь. Сообщалось о случаях интерстициальной легочной болезни, вызванной некоторыми статинами, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Симптомы проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела, повышение температуры тела). Если имеется подозрения относительно развития у пациента интерстициальной болезни легких, терапию Инеджи надлежит прекратить.
Вспомогательные вещества. Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы не должны использовать этот препарат.
Использование в период беременности и кормления грудью. Беременность. Инеджи противопоказан в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Клинические данные о использовании Инеджи в период беременности отсутствуют.
Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируются ли активные компоненты Инеджи в грудное молоко, поэтому у женщин, которые кормят грудью, использование Инеджи противопоказано.
Дети. Клинический опыт применения Инеджи у детей в возрасте 10–17 лет ограничен (см. Использование, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Безопасность и эффективность применения Инеджи у детей в возрасте до 10 лет не установлены, поэтому препарат не рекомендован для применения у этой категории пациентов.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Исследований относительно влияния на возможность управлять транспортными средствами или работать с иными механизмами не проводилось. Но некоторые побочные эффекты, о которых сообщалось при использовании Инеджи, могут влиять на возможность некоторых пациентов управлять транспортом или иными механизмами. Индивидуальный ответ на прием Инеджи может быть разным.
Взаимодействия
фармакодинамическое взаимодействие
Взаимодействие с гиполипидемическими лекарствами, которые могут вызвать миопатию при монотерапии. Риск появления миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном использовании симвастатина с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие симвастатина с гемфиброзилом, приводящее к повышению концентрации симвастатина в плазме крови. Редкие случаи развития миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и липидонормализирующих доз (>1 г/сут) ниацина.
Фибраты могут увеличивать выделение ХС в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе клинических исследований на собаках эзетимиб повышал уровень ХС в пузырной желчи. Тем не менее что актуальность этой информации для человека неизвестна, одновременное использование Инеджи с фибратами не предлогается.
Фармакокинетические взаимодействия
Рекомендации относительно одновременного назначения Инеджи с иными лекарственными средствами в связи с повышенным риском появления миопатии/рабдомиолиза
Итраконазол
Кетоконазол
Посаконазол
Вориконазол
Эритромицин
Кларитромицин
Телитромицин
Ингибиторы ВИЧ-протеазы (в частности нелфинавир)
Боцепревир
Телапревир
Нефазодон
Циклоспорин
Даназол
Гемфиброзил
Амлодипин
Верапамил
Дилтиазем
Ниацин (>1 г/сут)
Воздействие других лекарственных средств на Инеджи и его компоненты
Инеджи
Ниацин. В ходе исследования с участием 15 взрослых здоровых добровольцев одновременное использование Инеджи (10/20 мг/сут в течении 7 дней) привело к небольшому повышению среднего значения AUC ниацина (22%) и никотинуровой кислоты (19%). Такие повышения не имеют клинического значения.
Исследования взаимодействий лекарственных средств с высокими дозами симвастатина не проводились.
Эзетимиб
Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.
Колестирамин. При комбинированном использовании с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55%. При комбинированном использовании Инеджи и колестирамина постепенное снижение ЛПНП может уменьшиться.
Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина >50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина одна дозировка эзетимиба 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет 2,3–7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной здоровой популяции пациентов, которые получали только эзетимиб, в другом исследовании (n=17). В разных исследованиях больной с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других лекарственных средств, продемонстрировал повышение экспозиции эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными пациентами, которые получали только эзетимиб. Во время перекрестных исследований в 2 периодах с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течении 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день приводило к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от уменьшения на 10% до увеличения на 51%) по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозировки 100 мг циклоспорина.
Контролируемое обследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Одновременный прием Инеджи и циклоспорина противопоказан.
Фибраты. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила увеличивет концентрации общего эзетимиба приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно. Хотя такие повышения не являются клинически значимыми, сочетанный прием Инеджи с гемфиброзилом противопоказан, а с иными фибратами — не рекомендован.
Симвастатин. Симвастатин считается субстратом метаболизма при участии изофермента системы цитохрома P450 3A4. Сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск появления миопатии и рабдомиолиза вследствие увеличения ингибирующего действия концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. Такими ингибиторами являются интраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингбиторы ВИЧ-протеазы (в частности нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сочетанный прием интраконазола приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит β-гидроксикислоты) более чем в 10 раз. Телитромицин вызывал увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты в 11 раз.
Комбинация с интраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингбиторами ВИЧ-протеазы (в частности нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказана, как и комбинация с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Если кратковременное лечение сильнодействующими ингибиторами CYP 3A4 невозможно, терапию Инеджи нужно прекратить на период всего курса лечения. Надлежит придерживаться осторожности при комбинировании Инеджи с менее сильными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом.
Флуконазол. Сообщалось о нечастых случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным приемом симвастатина и флуконазола.
Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при сочетанном использовании циклоспорина с Инеджи; поэтому использование Инеджи с циклоспорином противопоказано. Хотя этот механизм еще полностью не изучен, циклоспорин вызывал увеличение AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Вероятно, увеличение AUC для симвастатиновой кислоты частично происходил через ингибицию CYP 3A4.
Даназол. Риск появления миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме даназола и Инеджи, поэтому использование Инеджи с даназолом противопоказано.
Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, вероятно, вследствие ингибиции глюкуронирования. Одновременный прием с гемфиброзилом противопоказан.
Амиодарон. Риск появления миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном использовании амиодарона и симвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе клинических исследований о возникновении миопатии сообщали 6% пациентов, которые получали 80 мг симвастатина и амиодарон. Таким образом, дозировка Инеджи не должна превышать 10/20 мг/сут для пациентов, которые проходят одновременное лечение амиодароном.
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил. Риск появления миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме верапамила и симвастатина в дозе 40 или 80 мг. В ходе фармакокинетического исследования одновременное введение симвастатина и верапамила приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислотой в 2,3 раза, вероятно, частично вследствие ингибиции CYP 3A4. Поэтому дозировка Инеджи не должна превышать 10/20 мг/сут для пациентов, которые проходят одновременное лечение верапамилом.
Дилтиазем. Риск появления миопатии и рабдомиолиза повышается при сочетанном приеме дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг. В ходе фармакокинетического исследования одновременное введение симвастатина и дилтиазема приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислотой в 2,7 раза, вероятно, вследствие ингибиции CYP 3A4. Поэтому дозировка Инеджи не должна превышать 10/20 мг/сут для пациентов, которые проходят одновременное лечение дилтиаземом.
Амлодипин. Пациенты, которые принимают амлодипин сочетанно с симвастатином, имеют увеличенный риск появления миопатии. В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием симвастатина и амлодипина приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому дозировка Инеджи не должна превышать 10/20 мг/сут для пациентов, которые проходят одновременное лечение амлодипином.
Умеренные ингибиторы CYP 3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, которые оказывают умеренное ингибирующее воздействие на CYP 3A4, сочетанно с Инеджи, особенно в высоких дозах, могут иметь увеличенный риск появления миопатии.
Фузидовая кислота. Риск появления миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сочетанном приеме фузидовой кислоты и Инеджи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Специфические пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, но возможно допустить взаимодействие между фузидовой кислотой и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4.
Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок считается ингибитором цитохрома P450 3A4. Одновременное потребление больших количеств (>1 л/сут) грейпфрутового сока и симвастатина приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 7 раз. Потребление 240 мл грейпфрутового сока утром и прием симвастатина вечером также приводил к увеличению в 1,9 раза. Таким образом, во время лечения препаратом Инеджи употребления грейпфрутового сока надлежит избегать.
Колхицин. Сообщалось о возникновении миопатии и рабдомиолиза при одновременном использовании колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Предлогается тщательное клиническое наблюдение пациентов, которые принимают такую комбинацию.
Рифампицин. Вследствие того, что рифампицин считается сильным индуктором CYP 3A4, у пациентов, которые проходят длительное лечение рифампицином (в частности лечение туберкулеза), может снизиться эффективность симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC для симвастатиновой кислоты была меньше на 93% при сочетанном приеме рифампицина.
Воздействие Инеджи на фармакокинетику других лекарственных средств с эзетимибом. Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома P450, которые метабилизируют препарат. Не отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансфераз.
Антикоагулянты. Одновременное использование эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Но были пострегистрационные сообщения об увеличении МНО у пациентов, которым добавляли варфарин или флуиндион. При добавлении Инеджи к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону нужно осуществлять мониторинг МНО.
Симвастатин. Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови субстанций, которые метаболизируются цитохромом P450 3A4.
Пероральные антикоагулянты. Во время 2 клинических исследований, одно — с участием здоровых добровольцев, а второе — с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20–40 мг/сут умеренно усиливал воздействие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое оценивалось как МНО, увеличивалось по сравнению с исходным уровнем в 1,7–1,8 и 2,6–3,4 раза у добровольцев и пациентов соответственно. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНО. У пациентов, которые принимали кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время нужно определять перед началом лечения Инеджи и достаточно часто — на ранних этапах лечения, чтобы контролировать изменения протромбинового времени. Если протромбиновое время будет стабильным, его значения возможно контролировать через интервалы, рекомендованные для пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты. При изменении дозировки или прекращении лечения Инеджи нужно повторить данную процедуру. Лечение симвастатином не связано с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Передозировка
Инеджи. Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки предлогается проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Эзетимиб нормально переносился во время клинических исследований с участием 15 здоровых добровольцев, которые принимали эзетимиб в дозе 50 мг/сут до 14 дней, и 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, которые принимали эзетимиб в дозе 40 мг/сут до 56 дней. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; в большинстве случаев передозировка не вызвала нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными.
Симвастатин. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; наибольшая принятая дозировка составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без осложнений.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
