Наименование: КАРБАЛЕКС, Valeant
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Как противосудорожное средство Карбалекс/Карбалекс ретард полезен при фокальных (парциальных) судорожных припадках (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических судорожных припадках, а также при комбинации указанных типов приступов.
В клинических исследованиях при использовании лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард в роли монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечено психотропное воздействие лекарства, частично проявляющееся положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным некоторых исследований, воздействие лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозировки и было или сомнительным, или отрицательным. В других исследованиях отмечено положительное воздействие лекарства на показатели, характеризующие внимание, возможность к обучению и запоминанию.
Как нейротропное средство Карбалекс/Карбалекс ретард полезен при некоторых неврологических заболеваниях: он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, Карбалекс/Карбалекс ретард используется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции Карбалекс/Карбалекс ретард увеличивет порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и понижает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки. У заболевших несахарным диабетом центрального генеза Карбалекс/Карбалекс ретард понижает диурез и ощущение жажды.
Подтверждено, что как психотропное средство Карбалекс/Карбалекс ретард полезен при нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или лекарствами лития), при шизоаффективных психозах, маниакальных психозах, при которых он используется в комбинации с нейролептиками, а также при острой полиморфной шизофрении (rapid cycling episodes). Механизм действия карбамазепина — активного вещества лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард — выяснен частично. Карбамазепин нормализирует мембраны перевозбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и понижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Установлено, что главным механизмом действия лекарства считается предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов. Противосудорожное воздействие лекарства как правило обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, в то время как антиманиакальный результат может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина.
Фармакокинетика
Карбалекс 200, 400 мг. Всасывание. После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приема обычной таблетки Сmax достигается через 12 ч. Не отмечено клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм лекарства для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки лекарства, содержащего 400 мг карбамазепина, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает ≈4,5 мкг/мл.
Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в пределах 1–2 нед, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция иными лекарственными средствами, которые применяются одновременно), а также от состояния больного, дозировки лекарства и продолжительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства заболевших эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30% по сравнению с концентрациями карбамазепина.
Распределение. При полной абсорбции карбамазепина условный объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг массы тела. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в СМЖ и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60% его уровня в плазме крови.
Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени как правило эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, считается цитохром Р450 3А4. Вследствие этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного приема внутрь карбамазепина ≈30% активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронид карбамазепина образуется с участием уридиндифосфата-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).
Выведение. После однократного приема внутрь T½ неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 ч, а после повторного приема лекарства — всреднем 16–24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (фенитоин, фенобарбитал), T½ карбамазепина составляет в среднем 9–10 ч.
T½ метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет ≈6 ч после однократного перорального приема эпоксида.
После однократного перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозировки выводится с мочой, а 28% — с калом. Почти 2% принятой дозировки выводится с мочой в неизмененном виде и ≈1% — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.
Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов
Пациенты приклонного возраста. Нет данных, свидетельствующих об изменении фармакокинетики карбамазепина у лиц приклонного возраста (по сравнению со взрослыми молодого возраста).
Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени нет.
Карбалекс 300, 600 мг ретард. После приема внутрь карбамазепин практически полностью всасывается в ЖКТ. Сmax при однократном приеме достигается через 12 ч. Связь с белками крови — 70–80%. В спинномозговой жидкости и слюне образуется концентрация, пропорциональная доле несвязанного с белками активного вещества (20–30%). Проникает в грудное молоко (25–60% уровня в плазме крови) и через плацентарный барьер. Объем распределения составляет 0,8–1,9 л/кг. При однократном приеме T½ — 25–65 ч, при длительном использовании — 8–29 ч (вследствие индукции ферментов метаболизма). У пациентов, применяющих индукторы монооксигеназной системы (фенитоин, фенобарбитал), T½ составляет 8–10 ч. Карбамазепин метаболизируется в печени и выделяется как правило почками. Пролонгированное воздействие таблеток не зависит от приема пищи. При необходимости таблетки возможно растворить в жидкости (вода, чай, апельсиновый сок, молоко) без риска потери их эффекта. Подавляя активность энзимов CYP450IIIA4 в желудке и печени, грейпфрутовый сок существенно увеличивет биодоступность карбамазепина.
Начало противосудорожного действия варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 мес).
Состав и форма выпуска
????????? 200 ??
табл. 200 мг, №100
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, натрия крахмалгликолят (тип А), тальк, магния стеарат.
№UA/6914/02/01 от 15.04.2013 до 15.04.2018
????????? 400 ??
табл. 400 мг, №100
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, натрия крахмалгликолят (тип А), тальк, магния стеарат.
№UA/6914/02/02 от 15.04.2013 до 15.04.2018
????????? 300 ?? ??????
табл. пролонг. дейст. 300 мг, №100
Прочие ингредиенты: аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), метакрилатного сополимера дисперсия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая.
№UA/6914/01/02 от 15.04.2013 до 15.04.2018
????????? 600 ?? ??????
табл. пролонг. дейст. 600 мг, №100
Прочие ингредиенты: аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), метакрилатного сополимера дисперсия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая.
№ UA/6914/01/01 от 15.04.2013 до 15.04.2018
Показания
эпилепсия и сложные/простые парциальные судорожные припадки (с потерей/без потери сознания) со вторичной генерализацией/без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные припадки. Смешанные формы судорожных припадков.
Карбалекс/Карбалекс ретард возможно использовать как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии.
Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью предупреждения обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройнчного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.
Диабетическая нейропатия с болевым синдромом.
Несахарный диабет центрального генеза. Полиурия и полидипсия нейрогормональной природы.
Применение
препарат возможно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с малым количеством жидкости.
Эпилепсия. В случаях, когда это вероятно, Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит назначать в роли монотерапии.
Лечение требуется начинать с применения в низкой суточной дозе, которую в дальнейшем надлежит медленно повышать до достижения оптимального эффекта.
Для подбора оптимальной дозировки лекарства может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови.
При назначении лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу надлежит постепенно повышать, не изменяя дозировки уже применяемого противоэпилептического лекарства, или, при необходимости, корректируя ее.
Карбалекс 200, 400 мг
Взрослые: начальная дозировка составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу надлежит медленно повышать до достижения оптимального эффекта; зачастую он достигается при дозе 400 мг/сут, что распределяется на 2–3 приема. Некоторым больным может потребоваться дозировка лекарства Карбалекс, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг/сут.
Дети от 6 лет: лечение возможно начинать с применения 100 мг/сут; дозу надлежит повышать постепенно — каждую неделю на 100 мг.
Поддерживающие дозировки: 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).
Суточная дозировка лекарства Карбалекс в зависимости от возраста ребенка. Дети в возрасте 6–10 лет— 400–600 мг/сут (за 2–3 приема).
Дети в возрасте 11–15 лет— 600–1000 мг/сут (за 2–3 приема).
Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах
Диапазон доз
400–1600 мг/сут; зачастую — 400–600 мг/сут, разделенных на 2–3 приема. При остром маниакальном состоянии предлогается достаточно быстрое повышение дозировки, в то время как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах предлогается постепенное повышение низкими дозами.
Синдром алкогольной абстиненции. Средняя дозировка — 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу возможно увеличить (в частности до дозировки по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение надлежит начинать комбинацией лекарства Карбалекс с седативно-снотворными лекарствами (в частности с клометиазолом, хлордиазепоксидом), следуя вышеприведенным указаниям по дозировке. После завершения острой фазы лечение препаратом Карбалекс возможно продолжать в роли монотерапии.
Невралгия тройничного нерва. Начальная дозировка лекарства Карбалекс составляет 200–400 мг/сут. Ее надлежит медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (зачастую до дозировки по 200 мг 3–4раза в сутки). Затем дозу постепенно понижают до минимальной поддерживающей. Рекомендуемая начальная дозировка для пациентов приклонного возраста составляет по 100 мг 2 раза в сутки.
Несахарный диабет центрального генеза. Средняя дозировка составляет по 200 мг 2–3 раза в сутки. Для детей дозу надлежит понизить в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.
Диабетическая нейропатия с болевым синдромом. Средняя дозировка лекарства Карбалекс составляет по 200 мг 2–4 раза в сутки.
Карбалекс 300, 600 мг ретард. Таблетки возможно разделять на части, они не потеряют эффекта длительного действия, их возможно растворять в различных напитках (в 1 стакане воды, чая, апельсинового сока или молока). Таблетки Карбалекс ретард запрещено использовать вместе с напитками, содержащими грейпфрутовый сок.
Дети от 1 до 5 лет: 150 мг 2 раза в сутки (утром и вечером).
Дети от 6 до 10 лет: 150–300 мг 2 раза в сутки (15–20 мг/кг/сут).
Взрослые и дети в возрасте от 10 лет. Начинать терапию надлежит с дозировки 150 мг 2 раза в сутки, постепенно повышая дозу до достижения оптимального эффекта. В целом средняя терапевтическая дозировка составляет 600 мг/сут, которую надлежит принимать, в основном, вечером, если врачом назначен прием 1 раз в сутки.
Некоторым больным может потребоваться дозировка лекарства Карбалекс, достигающая 1600 или даже 2000 мг/сут.
Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах. Дозировки могут составлять 300–1500 мг/сут. Зачастую терапию надлежит проводить в дозе 400–600 мг/сут в 2–3 приема.
При лечении острых маниакальных состояний дозу надлежит повышать мгновенно, в то время как постепенное повышение малыми дозами имеет оптимальное воздействие и предлогается для предупреждения биполярных расстройств.
Синдром алкогольной абстиненции. Средняя суточная дозировка — 600 мг. В некоторых случаях надлежит использовать дозу 1200 мг/сут в течение первых дней лечения.
При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение надлежит начинать комбинацией лекарства Карбалекс ретард с седативно-снотворными лекарствами (в частности с клометиазолом, хлордиазепоксидом), следуя вышеприведенным указаниям по дозировке. После завершения острой фазы заболевания лечение препаратом Карбалекс ретард возможно продолжать в роли монотерапии.
Невралгия тройничного нерва. Начальная дозировка — 300 мг/сут. Ее надлежит постепенно повышать до исчезновения симптомов боли. Средняя суточная дозировка — 600 мг.
Диабетическая нейропатия с болевым синдромом. Средняя суточная дозировка — 600 мг, которую возможно использовать 1 раз в сутки или разделить на 2 приема по 300 мг — утром и вечером.
Несахарный диабет центрального генеза. Полиурия и полидипсия нейрогормональной природы. Средняя дозировка составляет по 300 мг 2–3 раза в сутки. Для детей дозу надлежит понизить в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.
Противопоказания
не надлежит использовать препарат:
- при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным препаратам (в частности трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту лекарства;
- при AV-блокаде;
- пациентам с угнетением функции костного мозга в анамнезе;
- пациентам с печеночной порфирией (в частности острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе;
- при острой печеночной недостаточности;
- в комбинации с ингибиторами МАО.
- детям: таблетки Карбалекс — в возрасте до 6 лет, таблетки Карбалекс ретард — до 1 года.
Побочные эффекты
определенные типы побочных реакций, в частности со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции появляются в начале лечения препаратом Карбалекс/Карабалекс ретард, при использовании слишком высокой начальной дозировки, при лечении лиц приклонного возраста.
Дозозависимые побочные реакции зачастую проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозировки лекарства. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки лекарства или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях предлогается мониторировать уровень активного вещества в плазме крови.
Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации (в частности затуманивание зрения); аномальные непроизвольные движения (в частности тремор, дистония, тики), нистагм; орофациальная дискинезия, зрительные нарушения, нарушения речи (в частности дизартрия или невнятная речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, парез, нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром.
Психические расстройства: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; активация психоза.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжелой форме, эксфолиативный дерматит, эритродермия; волчаночноподобный синдром, зуд, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения; тромбоцитопения, эозинофилия; лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз и, вероятно, гемолитическая анемия.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции фермента печени), зачастую не имеет клинического значения, повышение уровня ЩФ плазмы крови, повышение уровня трансаминаз; гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха; гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту; диарея или запор, боль в животе; глоссит, стоматит, панкреатит.
Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления отмечаются в различных комбинациях). Могут быть нарушения со стороны других органов (в частности легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, кишечника), асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактические реакции, ангионевротический отек.
Со стороны сердца: нарушение внутрисердечной проводимости, АГ или гипотензия; брадикардия, аритмии, AV-блокада с синкопе циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (в частности эмболия сосудов легких).
Со стороны эндокринной системы: отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы крови вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что иногда приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; повышение уровня пролактина в плазме крови, сопровождающееся/не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) иуровня тиреостимулирующего гормона, что, в основном, не сопровождается клиническими проявлениями; нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-ОН-колекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу, в отдельных случаях — повышение концентрации ХС, включая ХС ЛПВП и ТГ.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы: половая дисфункция/импотенция, нарушения сперматогенеза (со снижением числа/подвижности сперматозоидов).
Со стороны органа зрения: помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.
Со стороны слуха и лабиринта уха: расстройства слуха, в частности звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты тона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной ткани и костной ткани: артралгия, миалгия, спазмы мышц.
Со стороны дыхательной системы: реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Отклонение результатов лабораторных исследований: гипогаммаглобулинемия.
Особые указания
Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит назначать только под контролем и только после оценки соотношения польза/риск и при мониторинге пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, или пациентов с прерванными курсами терапии препаратом Карбалекс/Карбалекс ретард. Препарат зачастую неэффективен при малых припадках (petit mal, абсанс) и миоклонических приступах.
Гематологические эффекты. С применением лекарства связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии, но из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при использовании лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард. Общий риск для людей, которые не получали терапии, составляет 4,7 лиц/1млн в год для развития агранулоцитоза и 2 лица/1млн в год — для развития апластической анемии.
Периодически или часто отмечается временное или устойчивое уменьшение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приемом лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард. Но для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения надлежит проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также количества ретикулоцитов и гемоглобина).
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов существенно уменьшается во время терапии, состояние пациента подлежит пристальному мониторингу, и надлежит осуществлять постоянный общий анализ крови пациента. Использование лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.
Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента надлежит предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко появляются, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, надлежит срочно обратиться к врачу.
Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН или синдром Лайелла), синдром Стивенса — Джонсона (ССД), при использовании лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард появляются очень редко. Пациентам с серьезными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Карбалекс/Карбалекс ретард. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит срочно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Ретроспективные исследования у пациентов — китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерно для некоторых стран Азии (в частности Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет >15% на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, около 10% — в Тайване, почти 4% — в Северном Китае, где-то от 2 до 4% — в Южной Азии (включая Индию ) и <1% — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латино-американского населения.
У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения препаратом Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит проводить тестирование наприсутствие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на присутствие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный эффект, то применения лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит избегать, если только преимущества от такого лечения существенно не превышают риски. Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, надлежит избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов, которые имеют аллель (HLA)-В*1502, если возможно использовать другую, альтернативную терапию. Зачастую не предлогается проводить генетический скрининг пациентов среди национальностей, у которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Зачастую не предлогается проводить скрининг у лиц, которые уже получают Карбалекс/Карбалекс ретард, поскольку риск появления ССД/ТЭН существенно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от присутствия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.
Результаты генетического скрининга ни в коем случае не должны заменять соответствующего клинического наблюдения и лечения пациента. Многие азиатские пациенты с геном аллеля (HLA)-В*1502 проходят курс лечения препаратом Карбалекс/Карбалекс ретард без развития ССД/ТЭН, а пациенты любой национальности, не имеющие аллеля (HLA)-В*1502, могут заболеть ССД/ТЭН. Роль в развитии и заболеваемости ССД/ТЭН других возможных факторов, таких как уровень дозировки противоэпилептического лекарства, комплаенс, сопутствующие препараты, воздействие других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений, еще не исследовались.
Другие дерматологические реакции. Вероятно развитие преходящих и таких, которые не угрожают здоровью, легких дерматологических реакций, в частности изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Зачастую они исчезают через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и при снижении дозировки. Вместе с тем, поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций сложно отличить от умеренных быстротекущих реакций, пациенту надлежит находиться под наблюдением, чтобы срочно прекратить использование лекарства, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля (HLA)-В*1502 не считается фактором риска появления у него менее серьезных кожных реакций на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь).
Гиперчувствительность. Карбалекс/Карбалекс ретард может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая множественные реакции гиперчувствительности, с локализацией в коже, печени, кроветворных органах и лимфатической системе или других органах, совокупно или отдельно, в пределах системной реакции.
Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин надлежит проинформировать о том, что где-то 25–30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.
При использовании карбамазепина и фенитоина вероятно развитие перекрестной гиперчувствительности.
При появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, препарат Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит срочно отменить.
Приступы. Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит использовать с осторожностью пациентам со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные/нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов использование лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит срочно прекратить.
Повышение частоты приступов может иметь место при переходе от пероральных форм лекарства на ректальную.
Функция печени. В течении всего курса терапии препаратом нужно проводить оценку функции печени на начальном этапе и ее периодический мониторинг, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у лиц приклонного возраста. При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени нужно срочно прекратить прием лекарства.
Функция почек. Предлогается проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в начале и периодически в течение курса терапии.
Антихолинергические эффекты. Карбалекс/Карбалекс ретард проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациентам с повышенным внутриглазным давлением надлежит находиться под наблюдением во время терапии.
Психические эффекты. Нужно помнить о возможности активизации латентного психоза и у пациентов приклонного возраста — спутанности сознания или возбуждения.
Эндокринные эффекты. Были зарегистрированы случаи прорывных кровотечений у женщин, получавших Карбалекс/Карбалекс ретард в комбинации с гормональными противозачаточными средствами. Поскольку Карбалекс/Карбалекс ретард может негативно влиять на эффективность гормональных контрацептивов, женщинам репродуктивного возраста надлежит посоветовать рассмотреть возможность применения альтернативных форм контрацепции во время применения лекарства. В связи с индукцией ферментов печени Карбалекс/Карбалекс ретард может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона (то имеется препятствовать эффективной контрацепции).
Мониторинг уровня лекарства в плазме крови. Тем не менее что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверная, мониторинг уровня лекарства в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, при беременности, при лечении детей и подростков, при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности, при использовании >1 лекарства.
Снижение дозировки и отмена лекарства. Внезапная отмена лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард может спровоцировать приступы. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат должен происходить на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом (в частности диазепам ректально, или фенитоин в/в).
Перевод пациента с приема таблеток на прием таблеток ретард. Клинический опыт показывает, что у некоторых заболевших при использовании таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозировки лекарства.
Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, лицам приклонного возраста дозировки лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит подбирать с осторожностью.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Поскольку препарат уменьшает скорость реакций, надлежит соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами в период применения лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард.
Использование в период беременности и кормления грудью. Любые медикаментозные назначения в период беременности, особенно в I триместр, могут быть опасными. Но при необходимости противоэпилептической терапии ее не стоит прекращать в период беременности — отказ от лекарства несет большую угрозу для матери и плода.
Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Чтобы вывести карбамазепин из организма младенца, нужно постепенно прекращать грудное вскармлевание.
При грудном вскармливании карбамазепин седативно влияет на ЦНС младенца, что может вызвать трудности с сосанием.
У детей, матери которых больны эпилепсией, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе возникновение врожденных пороков развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, увеличивет частоту данных нарушений, но достоверные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциированных с применением лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о расщеплении позвоночника и других врожденных аномалиях, в частности челюстно-лицевые дефекты, кардиоваскулярные пороки развития, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма.
Нужно иметь в виду следующее:
- использование лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард у беременных, заболевших эпилепсией, требует особого внимания;
- если женщина, получающая Карбалекс/Карбалекс ретард, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость применения лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард, надлежит тщательно взвесить потенциальную пользу применения лекарства по сравнению с возможным риском (особенно в I триместр беременности);
- женщинам репродуктивного возраста по возможности Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит назначать в роли монотерапии, поскольку частота случаев врожденных пороков у детей женщин, получавших комбинированную терапию противоэпилептическими средствами, выше, чем у женщин, применявших противоэпилептическую монотерапию;
- предлогается назначать препарат в минимальных эффективных дозах и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови;
- пациенток нужно проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков у ребенка и надлежит предоставлять им возможность антенатального скрининга;
- в период беременности не надлежит прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострения заболевания могут угрожать здоровью как матери, так и ребенка.
Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности вероятно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты. Данный вид недостаточности может приводить к повышению частоты случаев развития врожденных пороков у детей тех женщин, которые получают противоэпилептическую терапию. Таким образом, предлогается дополнительное назначение фолиевой кислоты до и в период беременности.
Новорожденные. С целью предупреждения нарушений свертываемости крови у новорожденных предлогается назначать витамин К1 матери в последние недели беременности и новорожденному.
Известные несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных связывают с применением лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард и других противосудорожных препаратов матерью. Отмечалось несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, связанных с применением лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард матерью.
Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у новорожденного надлежит тщательно взвесить. Женщины, получающие Карбалекс/Карбалекс ретард, могут кормить грудью при условии, что ребенок наблюдается относительно развития возможных побочных реакций (в частности чрезмерной сонливости, аллергических реакций).
Дети. У детей вследствие быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться использование лекарства в более высоких дозах из расчета на 1 кг массы тела по сравнению со взрослыми. Таблетки Карбалекс возможно принимать детям в возрасте от 6 лет. Таблетки Карбалекс ретард возможно принимать детям от 1года по назначению и под наблюдением врача.
Карбалекс/Карбалекс ретард надлежит использовать с осторожностью только после взвешенного решения по применению и преимуществ пользы над рисками осложнений и в основном в роли монотерапии.
Взаимодействия
эффективность лекарственных средств, таких как пероральные коагулянты (производные кумарина), кинидин, гормональные контрацептивы, некоторые антибиотики (доксициклин), связанные с индукцией печеночных ферментов, может снизиться.
Надлежит избегать употребления грейпфрутового сока, который существенно увеличивет всасывание карбамазепина. Прием карбамазепина влияет на изменение лабораторных показателей функции щитовидной железы (тиреоидных гормонов).
Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) считается основным ферментом, который катализирует образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное использование ингибиторов CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное использование индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин считается мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые в основном метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.
Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиол-производных изкарбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (в частности головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозирование лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард нужно соответственно корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном использовании с такими лекарствами.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.
Андрогены: даназол.
Антибиотики: макролидные антибиотики (в частности эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин).
Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.
Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрина.
Противогрибковые средства: азолы (в частности итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).
Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.
Антипсихотические препараты: оланзапин.
Противотуберкулезные препараты: изониазид.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (в частности ритонавир).
Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.
Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.
Препараты для лечения при заболеваниях ЖКТ: циметидин, омепразол.
Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.
Антиагрегантные препараты: тиклопидин.
Другие ингредиенты: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).
Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови
Поскольку увеличенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (в частности головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозирование лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард нужно соответственно корректировать и/или контролировать уровень лекарства в плазме крови, если Карбалекс/Карбалекс ретард принимают одновременно с такими лекарствами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.
Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови
Может потребоваться коррекция дозировки лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард при одновременном использовании с такими лекарствами.
Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).
Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологические препараты: изотретиноин.
Взаимодействие с иными веществами: фитопрепараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).
Воздействие лекарства Карбалекс/Карбалекс ретард на уровень в плазме крови одновременно назначаемых препаратов
Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов соответственно клиническим требованиям.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: метадон, парацетамол, феназон, трамадол.
Антибиотики: доксициклин.
Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (в частности варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол).
Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, нефазодон, тразодон, трициклические антидепрессанты (в частности имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Карбалекс/Карбалекс ретард не предлогается использовать одновременно с ингибиторами МАО, перед началом применения лекарства нужно прекратить прием ингибитора МАО (менее чем за 2 нед или ранее, если это позволяют клинические обстоятельства).
Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, етосукцимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидом, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении и о единичных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови.
Противогрибковые препараты: итраконазол.
Антигельминтные препараты: празиквантел.
Противоопухолевые препараты: иматиниб.
Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (в частности индинавир, ритонавир, саквинавир).
Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.
Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (надлежит рассмотреть способность применения альтернативных методов контрацепции).
Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), в частности фелодипин, дигоксин.
Кортикостероиды: кортикостероиды (в частности преднизолон, дексаметазон).
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус.
Тиреоидные препараты: левотироксин.
Взаимодействие с иными лекарствами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон.
Комбинации препаратов, требующие отдельного рассмотрения
Одновременное использование карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Сочетанное использование карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.
Одновременное использование карбамазепина и перепаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови).
Комбинированная терапия препаратом Карбалекс/Карбалекс ретард и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.
Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (в частности панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациенты требуют детального мониторинга из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.
Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам предлогается воздерживаться от употребления алкоголя.
Передозировка
симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, зачастую отражают поражение ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Цнс
угнетение функций ЦНС дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома, затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия; иногда — АГ, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; асистолия, сопровождающаяся потерей сознания.
Жкт
рвота, задержка прохождения пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости; гипонатриемия разведения, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию антидиуретического гормона.
Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводят определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляют эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, прием активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Используют симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, коррекцию электролитных нарушений.
Особые рекомендации. В случае развития артериальной гипотензии показано введение допамина или добутамина, при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирают индивидуально, при развитии судорог — введение бензодиазепинов (в частности диазепама) или других противосудорожных средств, в частности фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида, при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная, осторожная инфузия 0,9% р-ра натрия хлорида. Эти меры могут быть полезными для предотвращения отека мозга.
Предлогается проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа.
Нужно предусмотреть способность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием лекарства.
Условия хранения
в сухом, защищенном от света месте, при температуре до 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
