Наименование: КАСОДЕКС, AstraZeneca
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Механизм действия. Бикалутамид — нестероидный антиандроген, необладающий другим влиянием на эндокринную систему. Препарат связывается с немутантными андрогенными рецепторами («дикого типа»), без активной экспрессии генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого угнетения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене препарата Касодекс у определенной части пациентов может возникать синдром отмены антиандрогенных препаратов.
Клиническая эффективность и безопасность. Касодекс 150 мг исследовали при терапии пациентов с локализованными (Т1–Т2N0 или NxM0) или местно-распространенными (Т3–Т4N M0; Т1–Т2 N+M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединенного анализа 3 плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. Касодекс назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии (в основном наружная дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 и 38,17% пациентов, принимавших Касодекс или плацебо соответственно, отмечено объективное прогрессирование заболевания.
Снижение риска объективного прогрессирования заболевания зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее заметным у лиц, имеющих высокий риск прогрессирования болезни. Поэтому клиницисты могут решать, может ли быть оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, гормональная терапия до начала прогрессирования болезни.
На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в общей выживаемости не отмечено, причем смертность составила 31,4% (относительный риск (ОР) 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94–1,09). Однако при проведении анализа результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидны.
Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, основанные на анализе методом Каплана — Мейера, у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы приведены в табл. 1, 2.
Таблица 1Соотношение пациентов с местно-распространенным раком и пациентов с прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения
лечения
наблюдение (n=657)
Таблица 2Общая выживаемость пациентов с местно-распространенным заболеванием в подгруппах с различными схемами лечения
лечения
наблюдение (n=657)
У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только Касодекс, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших Касодекс как адъювантную терапию после радиотерапии (ОР 0,98; 95% ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95% ДИ 0, 85–1,25), достоверного различия в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в противном случае применили бы тактику динамического наблюдения, также сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, которые находились на плацебо (ОР 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32). С учетом соотношения риск/польза применение препарата Касодекс у пациентов с локализованным заболеванием не считается целесообразным.
В другой программе эффективность препарата Касодекс 150 мг для лечения пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, продемонстрирована в совместном анализе 2 исследований, в котором приняли участие 480 предварительно леченных пациентов с раком предстательной железы без метастазирования (М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56% и достоверно не отличался в группах применения Касодекса и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.
В ходе объединенного анализа 2 исследований, в которых приняли участие 805 предварительно леченных пациентов с метастазированием (М1) при уровне смертности 43%, Касодекс 150 мг был оценен как менее эффективный, чем кастрация, относительно выживаемости (ОР 1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смерти составила 42 дня (6 нед) при медиане выживаемости 2 года.
Бикалутамид является рацематом с антиандрогенной активностью, представлен почти исключительно R-энантиомером.
Фармакокинетика. Абсорбция. Бикалутамид хорошо всасывается после приема внутрь. Нет доказательств клинически значимого влияния приема пищи на биодоступность препарата.
Распределение. Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат — 96%, (R)-энантиомер — >99%) и интенсивно метаболизируется (путем окисления и глюкуронизации); его метаболиты выводятся почками и с желчью примерно в одинаковых соотношениях.
Биотрансформация. (S)-Энантиомер очень быстро выводится по сравнению с(R)-энантиомером; T½ последнего составляет примерно 1 нед.
При ежедневном назначении препарата Касодекс 150 мг (R)-энантиомер вследствие его длительного T½ кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.
Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 22 мкг/мл отмечено при назначении суточной дозы 150 мг Касодекса. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99% общего количества циркулирующих энантиомеров.
Элиминация. В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших Касодекс в дозе 150 мг, составила 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнера во время полового акта, низкое и может составлять примерно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к влиянию на потомство.
Особые группы пациентов. Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или легкого и умеренного поражения печени. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы крови.
Состав и форма выпуска
Прочие ингредиенты: натрия крахмалгликолят, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 300, титана диоксид, лактозы моногидрат.
№ UA/0185/01/01 от 02.08.2013 до 02.08.2018По рецепту
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 300, титана диоксид.
№ UA/0185/01/02 от 02.08.2013 до 02.08.2018По рецепту
Показания
показания для Касодекса 50мг. Рак предстательной железы (поздние стадии) в комбинации стерапией аналогом ЛГ-РГ или хирургической кастрацией.
Показания для Касодекса 150мг. Касодекс 150 мг показан как препарат для монотерапии или адъювантной терапии при радикальной простатэктомии или радиотерапии пациентам с местно-распространенным раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания.
Касодекс 150 мг показан для лечения пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства не показаны или неприемлемы.
Применение
Касодекс 50мг. Взрослые мужчины, включая лиц пожилого возраста: перорально 1таблетка (50мг) 1 раз всутки. Лечение Касодексом необходимо начинать по крайней мере за 3 дня до начала терапии аналогом ЛГ-РГили одновременно с хирургической кастрацией.
Касодекс 150мг. Взрослые мужчины, включая лиц пожилого возраста: перорально по1таблетке 150мг1раз всутки.
Касодекс 150мгследует принимать непрерывно, как минимум напротяжении 2лет или домомента появления изменений вразвитии болезни.
Дети. Касодекс противопоказан для применения у детей.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата.
Противопоказания
Касодекс противопоказан женщинам и детям.
Не следует назначать пациентам, у которых отмечены реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
Противопоказано одновременное применение Касодекса с терфенадином, астемизолом или цизапридом.
Побочные эффекты
побочные реакции указаны по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000), с неизвестной частотой (на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).
неизвестна
системы
роста волос, сухость кожи, зуд, сыпь
системы и молочных желез
1Изменения со стороны печени редко были тяжелыми и часто проходили или ослабевали при продолжении лечения или после его прекращения.
2Печеночная недостаточность изредка отмечалось у пациентов, принимавших Касодекс, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена. Следует рассмотреть целесообразность периодического контроля функции печени.
3Может уменьшиться выраженность при сопутствующей кастрации.
4Отмечали во время фармако-эпидемиологического исследования применения агонистов РФ ЛГ и антиандрогенов для лечения рака предстательной железы. Риск повышался, если Касодекс 50 мг применяли в комбинации с агонистами РФ ЛГ, однако повышения риска не отмечено при применении Касодекса 150 мг в качестве монотерапии для лечения рака предстательной железы.
5Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по количеству сообщений о случаях интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения.
Особые указания
лечение препаратом Касодекс следует начинать под непосредственным наблюдением врача.
Касодекс активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение препарата замедляется, а это может привести к кумуляции Касодекса. Поэтому Касодекс следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжелыми поражениями печени.
Из-за возможности изменения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Большинство изменений отмечают в течение первых 6 мес применения Касодекса.
Иногда при назначении Касодекса наблюдают тяжелые изменения, сообщалось даже о смертельных случаях. Если возникают тяжелые изменения функции печени, лечение Касодексом следует прекратить.
У мужчин, которые принимают агонисты ЛГ-РГ, отмечают снижение толерантности к глюкозе. Это может проявиться сахарным диабетом или потерей гликемического контроля у пациентов с уже выявленным диабетом. В связи с этим следует уделить внимание мониторингу уровня глюкозы в плазме крови пациентов, получающих Касодекс в комбинации с агонистами ЛГ-РГ.
Показано, что Касодекс подавляет активность цитохрома Р450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его назначении с препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4.
Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала Q–T. У пациентов, имеющих факторы риска или случаи удлинения интервала Q–T в анамнезе, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал Q–T, врач должен до начала лечения Касодексом оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes).
Применение впериод беременности икормления грудью. Применение Касодекса противопоказано женщинам. Препарат противопоказано назначать впериод беременности икормления грудью.
Дети. Касодекс противопоказан для применения у детей.
Способность влиять наскорость реакции при управлении транспортными средствами или работе сдругими механизмами. Касодекс не влияет наспособность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами. Однако следует учитывать, что иногда может возникнуть сонливость. Пациентам, которые принимают этот препарат, следует соблюдать осторожность.
Взаимодействия
нет доказательств фармакодинамического или фармакокинетическоговзаимодействия Касодекса ианалогов ЛГ-РГ.
Исследования invitro продемонстрировали, что R-бикалутамид угнетает CYP3A4, вменьшей степени — CYP 2С9, 2С19и2D6.
Хотя клинические исследования сфеназоном, маркером активности Р450, неподтвердили возможность взаимодействия сКасодексом, средняя концентрация мидазолама (AUC) увеличилась до 80% после одновременного его применения в течение 28 дней с Касодексом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также Касодекс следует с осторожностью сочетать с такими веществами, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения препаратом Касодекс.
С осторожностью следует назначать Касодекс при применении препаратов, которые могут подавлять окисление продукта (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации Касодекса в плазме крови, что может вызвать увеличение выраженности побочных эффектов препарата.
Исследования in vitro показали, что Касодекс может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками. Поэтому при назначении Касодекса пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуют проводить тщательный мониторинг протромбинового времени.
В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала Q–T, следует с осторожностью назначать Касодекс одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать удлинение интервала Q–T или вызвать развитие желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes), то есть такими, как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.
Передозировка
данных относительно передозировки улюдей нет. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое. Проведение диализа может быть неэффективно, поскольку бикалутамид имеет высокую степень связывания сбелками плазмы крови и не определяется в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включаямониторинг жизненно важных показателей.
Условия хранения
при температуре до30°С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
