Наименование: КЛАЦИД® таблетки, Abbott Lab.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное воздействие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка.
Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) кларитромицина зачастую в 2 раза ниже, чем МИК эритромицина.
Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Воздействует бактерицидно против H. pylori, активность кларитромицина при нейтральном значении рН выше, чем при кислом рН. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.
Микробиология. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
β-Лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.
Большинство метициллин- и оксациллинрезистентых штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.
Helicobacter: H. pylori.
Кларитромицин активен in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, но клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Кларитромицин оказывает бактерицидное воздействие относительно нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека считается микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 2 раза ниже, чем у материнской субстанции, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит выявляют либо аддитивный, либо синергический результат в отношении H. influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.
Фармакокинетика. Кларитромицин быстро и нормально абсорбируется в ЖКТ после перорального применения лекарства в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин возможно использовать независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина считается нелинейной; но равновесная концентрация достигается в пределах 2 дней применения лекарства. При использовании 250 мг 2 раза в сутки 15–20% неизмененного лекарства выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение лекарства с мочой интенсивнее (≈36%). 14-Гидроксикларитромицин считается основным метаболитом, который выводится с мочой в количестве 10–15% введенной дозировки. Бóльшая часть остатка дозировки выводится с калом, в основном с желчью. 5–10% исходного соединения определяется в кале.
При использовании 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрация кларитромицина в плазме крови повышается по сравнению с дозой 500 мг 2 раза в сутки.
Концентрация кларитромицина в тканях в несколько раз превышает концентрацию лекарства в крови. Повышенные концентрации выявлены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин в терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови.
Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при использовании кларитромицина одновременно с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.
Состав и форма выпуска
табл. п/плен. оболочкой 250 мг, №10
Прочие ингредиенты: натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, хинолиновый желтый (Е 104), кремния диоксид, повидон, кислота стеариновая, магния стеарат, тальк, гипромеллоза, сорбитан олеат, пропиленгликоль, титана диоксид (Е171), ванилин, гидроксипропилцеллюлоза, кислота сорбиновая.
№ UA/2920/03/01 от 18.07.2013 до 18.07.2018
Показания
лечение при инфекциях, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
- инфекции верхних дыхательных путей, то имеется носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа;
- инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония);
- инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны);
- острые и хронические одонтогенные инфекции;
- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii;
- эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном рН выше, чем при кислом рН).
Применение
рекомендуемая дозировка кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг (1 таблетка) каждые 12 ч, при более тяжелых инфекциях дозу возможно увеличить до 500 мг (2 таблетки) каждые 12 ч. Обычная длительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней.
Клацид возможно использовать независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.
Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая дозировка составляет 250 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.
Использование упациентов с микобактериальной инфекцией. Начальная дозировка для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течении 3–4 нед лечения не замечено улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозировка кларитромицина может быть повышена до 1000 мг 2 раза в сутки.
Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАС, у заболевших СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность лекарства, имеющая медицинское подтверждение. Кларитромицин возможно использовать в комплексе с иными антимикобактериальными средствами.
Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые)
Тройная терапия (7–10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки надлежит использовать вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом 20 мг/сут в течение 7–10 дней.
Тройная терапия (10 дней). Кларитромицин (500 мг) 2 раза в сутки, ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее омепразол 20 или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение следующих 14 дней.
Двойная терапия (14 дней). Кларитромицин (500 мг) 3 раза в сутки вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее угнетение секреции соляной кислоты с целью уменьшения проявлений язвы.
Кларитромицин также применялся в следующих терапевтических схемах:
кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;
кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;
кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;
кларитромицин + амоксицилин и ланзопразол;
кларитромицин + ранитидин висмута цитрат.
Использование у лиц приклонного возраста: как для взрослых.
Использование у пациентов с почечной недостаточностью: для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу надлежит понизить на половину, в частности 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов длительность лечения не должна превышать 14 дней.
Противопоказания
повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам лекарства.
Одновременное использование кларитромицина и какого-либо из нижеуказанных препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала Q–T и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)), алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), в значительной степени метаболизирующиеся CYP 3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска появления миопатии, включая рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное использование кларитромицина и перорального мидазолама (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Противопоказано пациентам, имеющим в анамнезе удлинение интервала Q–T или желудочковые сердечные аритмии, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гипокалиемия (риск удлинения интервала Q–T).
Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
Одновременное использование кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP 3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
самыми частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции зачастую незначительно выражены и сопоставимы с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых были или отсутствовали микобактериальные инфекции.
Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом использовании различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе немедленного высвобождения. Побочные реакции, вероятно, связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте появления: >10% — очень часто, 1–10% — часто, 0,1–1% — нечасто и с неизвестной частотой* (побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом наблюдении; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.
Инфекции и инвазии: нечасто — целлюлит1, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой — псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4; с неизвестной частотой — агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой — анафилактические реакции.
Нарушения со сороны метаболизма и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой — гипогликемия.
Нарушения со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, нервозность3, вскрикивание3; с неизвестной частотой — психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса; нечасто — потеря сознания1, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой — судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой — потеря слуха.
Кардиальные нарушения: нечасто — остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала Q–T, экстрасистолы1, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой — пируэтная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), желудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: часто — вазодилатация1; с неизвестной частотой — кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто — эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто — холестаз4, гепатит4, повышение уровня АлАТ, АсАТ, гамма-глутамилтрансферазы4; с неизвестной частотой — печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, гипергидроз; нечасто — буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3; с неизвестной частотой — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна — Геноха.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2; с неизвестной частотой — рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — повышение креатинина в крови, повышение мочевины в крови; с неизвестной частотой — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и в месте введения (при инфузионном введении кларитромицина): очень часто — флебит в месте введения1; часто — боль или воспаление в месте введения1, боль при пальпации; нечасто — недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4.
Лабораторные исследования: нечасто — изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня ЩФ в крови4, повышение уровня ЛДГ в крови4; с неизвестной частотой — повышение международного нормализованного отношения (МНО), увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.
*Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно и величина популяции пациентов неизвестна, не всегда вероятно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом лекарства. Общий опыт применения кларитромицина составляет >1 млрд пациенто-дней.
1,2,3,4О данных побочных реакциях сообщалось только при использовании лекарства в форме: 1порошка лиофилизированного для приготовления р-ра для инфузий, 2таблеток пролонгированного действия, 3суспензии, 4таблеток немедленного высвобождения.
Сообщалось о парестезии, артралгии, ангионевротическом отеке.
Были очень редкие сообщения об увеите, главным образом у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у лиц приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.
Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут сходны с таковыми у взрослых.
Пациенты с нарушением со стороны иммунной системы. У заболевших СПИДом и других пациентов с нарушением функции иммунной системы, применявших кларитромицин в высоких дозах дольше, чем предлогается для лечения микобактериальных инфекций, не всегда возможно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарства, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.
У взрослых заболевших, применявших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АлАТ и АсАТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2–3% пациентов отмечали значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ и значительное уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов выявляли повышение содержания мочевины в крови.
Особые указания
кларитромицин не надлежит назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместр беременности.
Длительное или повторное использование антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции надлежит прекратить использование кларитромицина и начать соответствующую терапию.
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
При использовании кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая увеличенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелым и зачастую обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая как правило была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Нужно срочно прекратить использование кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.
О развитии диареи от легкой степени до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Надлежит всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, нужно тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 мес после применения антибактериальных препаратов.
Сообщалось об увеличении выраженности симптомов myasthenia gravis у пациентов, применяющих кларитромицин.
Препарат выделяется печенью и почками. Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у пациентов с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном использовании кларитромицина и колхицина, особенно у лиц приклонного возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Если одновременное использование колхицина и кларитромицина считается необходимым, надлежит наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина нужно понизить для всех пациентов, получающих одновременно колхицин и кларитромицин. Одновременное использование кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
С осторожностью надлежит использовать одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, в частности триазолам, в/в мидазолам (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за риска удлинения интервала Q–T надлежит с осторожностью использовать кларитромицин у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, брадикардией (<50 уд./мин) или при одновременном использовании с иными лекарствами, ассоциирующимися с удлинением интервала Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Кларитромицин запрещено использовать пациентам с врожденным или имеющимся в анамнезе удлинением интервала Q–T или с наличием в анамнезе желудочковой сердечной аритмии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пневмония. Поскольку вероятно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внегоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин надлежит использовать в комбинации с иными соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно использовать бета-лактамные антибиотики (в частности аллергия), в роли препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, в частности клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, в частности: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда запрещено использовать пенициллины.
При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна — Геноха, терапию кларитромицином надлежит срочно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.
Кларитромицин нужно использовать с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Надлежит обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и иными макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Использование любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к развитию микробной резистентности. У незначительного количества пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин. Комбинированное использование кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При одновременном использовании с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон кларитромицин, может ингибировать энзим CYP 3A, что может вызвать гипогликемию. Предлогается тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты. При сочетанном использовании кларитромицина с варфарином существует риск появления серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО и протромбинового времени. Пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное использование кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4, и одновременное использование с кларитромицином увеличивет их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивет риск появления миопатии, включая рабдомиолиз. Были сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном использовании кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином нужно прекратить во время курса лечения.
Надлежит с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, предлогается назначать наиболее низкую зарегистрированную дозу статина. Вероятно использование статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (в частности флувастатина).
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. Кларитромицин не надлежит использовать в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.
Кларитромицин выделяется в грудное молоко.
Дети. Детям в возрасте до 12 лет надлежит использовать препарат в форме суспензии, поскольку использование таблеток кларитромицина у детей данного возраста не изучалось.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Данные о влиянии отсутствуют. Но при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами надлежит принять во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и др.
Взаимодействия
кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Использование следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия
Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови выявляли при их сочетанном использовании с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала Q–T и появлению аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечали и при сочетанном использовании астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования свидетельствуют, что одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3A (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменного уровня индуктора CYP 3A, который может быть повышен из-за ингибирования CYP 3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP 3A4). Одновременное использование рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска появления увеита.
Воздействие следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозировки или использование альтернативной терапии.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический результат может быть не достигнут вследствие сочетанного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Этравирин. Воздействие кларитромицина ослаблялось этравирином; но концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин проявляет сниженную активность против MAC, общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС надлежит рассмотреть использование альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при одновременном использовании с флуконазолом. Изменения дозировки кларитромицина не требуется.
Ритонавир. Использование ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Сmax кларитромицина повышалась на 31%, Cmin — на 182% и AUC увеличивалась на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического диапазона снижения дозировки кларитромицина у пациентов с правильной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозировки: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина нужно понизить на 50%; при клиренсе креатинина <30 мл/мин — на 75%. Дозировки кларитромицина >1 г/сут не надлежит использовать одновременно с ритонавиром.
Такую же коррекцию дозировки требуется проводить у пациентов с нарушением функции почек при использовании ритонавира в роли фармакокинетического усилителя вместе с иными ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Воздействие кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном использовании кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Предлогается проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином надлежит контролировать концентрации этих препаратов в плазме крови.
CYP 3A-связанные взаимодействия. Одновременное использование кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP 3A, и лекарства, как правило метаболизирующегося посредством CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический результат и увеличить риск появления побочных реакций.
Надлежит соблюдать осторожность при использовании кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами — субстратами CYP 3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (в частности карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Может понадобиться изменение дозировки и по возможности тщательный мониторинг плазменных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP 3A, у пациентов, у которых одновременно используют кларитромицин.
Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP 3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (в частности варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, сильденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при использовании фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол. Использование кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При использовании только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2; при одновременном использовании омепразола с кларитромицином — 5,7.
Сильденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность повышения концентрации в плазме крови ингибиторов ФДЭ (сильденафила, тадалафила и варденафила) при их сочетанном использовании с кларитромицином, что может потребовать снижения дозировки ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном использовании с кларитромицином.
Тольтеродин. Тольтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP 2D6). Но в популяции пациентов без CYP 2D6 метаболизм происходит через CYP 3A. В этой популяции угнетение CYP 3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций тольтеродина. У таких пациентов понижение дозировки тольтеродина может быть необходимым при его использовании с ингибиторами CYP 3A, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (в частности альпразолам, мидазолам, триазолам). Надлежит избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в использовании мидазолама с кларитромицином нужно проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозировки.
Надлежит соблюдать те же меры предосторожности при использовании других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Получены постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (сонливость и спутанность сознания) при сочетанном использовании кларитромицина и триазолама. Надлежит наблюдать пациента, учитывая способность усиления фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействия
Колхицин. Колхицин считается субстратом CYP 3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP 3A и Pgp. При одновременном использовании кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Нужно наблюдать за состоянием пациентов относительно выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина нужно понизить при одновременном использовании с кларитромицином у пациентов с правильной почечной и печеночной функцией. Одновременное использование кларитромицина и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин. Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном использовании угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, получающих кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально фатальная аритмия. Надлежит тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов при его использовании с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное использование таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном использовании, надлежит соблюдать 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при использовании суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина у детей не сообщалось.
Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP 3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP 3A (в частности фенитоин и вальпроат). Предлогается определение уровней этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном использовании их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир. Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющихся субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозировки для пациентов с правильной функцией почек. Дозу кларитромицина нужно понизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% — для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозировки кларитромицина >1000 мг/сут не надлежит использовать вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска развития артериальной гипотензии надлежит с осторожностью использовать кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP 3A4 (в частности верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При использовании итраконазола вместе с кларитромицином пациенты требуют тщательного наблюдения для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир. Использование кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Cmax на 187% в сравнении с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались на ≈40% в сравнении с применением только кларитромицина. Нет необходимости вкоррекции доз, если оба лекарственных средства используют одновременно в течении ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при использовании саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир используют вместе с ритонавиром, нужно учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Передозировка
симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать возникновение симптомов со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились когнитивные изменения, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, надлежит устранять с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с иными макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ значительно влияли на содержание кларитромицина в плазме крови.
Условия хранения
в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Условия отпуска из аптек: по рецепту.
