Наименование: Клексан
Действующее вещество
Эноксапарин натрия* (Enoxaparin sodium*)
АТХ
B01AB05 Эноксапарин
Фармакологическая группа
- Антикоагулянтное средство прямого действия [Антикоагулянты]
Состав
* Масса рассчитана на основании содержания используемого эноксапарина натрия (теоретическая активность 100 анти-Xa МЕ/мг).
Описание лекарственной формы
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — антитромботическое.
Фармакодинамика
Эноксапарин натрия — низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 Да: менее 2000 Да — <20%, от 2000 до 8000 дальтон — >68%, более 8000 Да — <18%. Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-О-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-О-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина содержит около 20% (в пределах от 15 до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает анти-Ха активностью (где-то 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (где-то 28 МЕ/мл).
Эта антикоагулянтная активность воздействует через антитромбин III (АТ-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/IIа активности, также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у здоровых людей и пациентов, так и на моделях животных. Это включает АТ-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания — как фактор VIIа, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (ПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный результат эноксапарину натрия в целом.
При применении его в профилактических дозах он незначительно изменяет АЧТВ, практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на уровень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.
Анти-IIa активность в плазме где-то в 10 раз ниже, чем анти-Xа активность. Средняя наибольшая анти-IIа активность наблюдается где-то через 3–4 ч после п/к введения и достигает 0,13 и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг — при двукратном введении и 1,5 мг/кг — при однократном введении соответственно.
Средняя наибольшая анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3–5 ч после п/к введения лекарства и составляет где-то 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1,5 мг/кг соответственно.
Фармакокинетика
Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесная концентрация достигается ко 2 дню, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг два раза в сутки равновесная концентрация достигается через 3–4 дня, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 65% выше, чем после однократного введения и средние значения Cmax составляют соответственно 1,2 и 0,52 МЕ/мл.
Биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%.
Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет где-то 5 л и приближается к объему крови.
Эноксапарин натрия считается препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1,5 мг/кг среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/ч.
Выведение лекарства носит монофазный характер с T1/2 4 ч (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения лекарства).
Эноксапарин натрия как правило метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов лекарства составляет где-то 10% от введенной дозировки и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет где-то 40% от введенной дозировки.
Возможна задержка выведения эноксапарина натрия у пожилых пациентов в результате снижения функции почек с возрастом.
Отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у заболевших со сниженной функцией почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки происходит увеличение активности анти-Ха, представленной площадью под фармакокинетической кривой у заболевших с незначительным (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренным (Cl креатинина 30–50 мл/мин) нарушением функции почек. У заболевших с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) площадь под фармакокинетической кривой в состоянии равновесия в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг лекарства один раз в сутки.
У людей с избыточной массой тела при п/к введении лекарства клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозировки с учетом массы тела больного, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.
Показания препарата Клексан®
профилактика венозных тромбозов и эмболии при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях;
профилактика венозных тромбозов и эмболии у заболевших, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний, включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс NYHA), острую дыхательную недостаточность, а также при тяжелых острых инфекциях и острых ревматических заболеваниях в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования (см. «Особые указания»);
лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии;
профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (зачастую при продолжительности сеанса не более 4 ч);
лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;
активное большое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых есть высокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающаяся аневризма аорты (за исключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тяжелая эноксапарин- и гепарин-индуцированная тромбоцитопения;
не предлогается использование лекарства Клексан® у беременных женщин с искусственными клапанами сердца ( недостаточность клинического опыта применения);
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), тяжелый васкулит; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; недавно перенесенный ишемический инсульт; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония; диабетическая или геморрагическая ретинопатия; тяжелый сахарный диабет; недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции; проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная); недавние роды; эндокардит бактериальный (острый или подострый); перикардит или перикардиальный выпот; почечная и/или печеночная недостаточность; внутриматочная контрацепция (ВМК); тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях; одновременный прием препаратов, оказывающих воздействие на систему гемостаза.
У компании отсутствуют данные по клиническому применению лекарства Клексан ® при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).
Применение при беременности и кормлении грудью
Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время II триместра беременности у человека, нет. Отсутствует соответствующая информация относительно I и III триместров беременности. Так как отсутствуют адекватные и нормально контролируемые исследования у беременных женщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введение эноксапарина натрия во время беременности у человека, использовать его во время беременности надлежит только в тех случаях, когда есть настоятельная необходимость его применения, установленная врачом.
Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко у человека. Надлежит прекратить грудное вскармливание во время лечения матери препаратом Клексан®.
Побочные действия
Изучение побочных эффектов эноксапарина натрия проводилось у более чем 15000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов — при профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях; у 1169 пациентов — при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний; у 559 пациентов — при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии; у 1578 пациентов — при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; у 10176 пациентов — при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся на постельном режиме, вводилось 40 мг п/к один раз в сутки. При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг п/к каждые 12 ч или 1,5 мг/кг п/к один раз в сутки. При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q дозировка эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг п/к каждые 12 ч, а в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось в/в болюсное введение 30 мг с последующим введением 1 мг/кг п/к каждые 12 ч.
Нежелательные реакции были классифицированы по частоте появления следующим образом: очень частые (?1/10); частые (?1/100 — <1/10); нечастые (?1/1000 — <1/100); редкие (?1 /10000 — <1/1000); очень редкие (<1/10000), или частота неизвестна (по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции оценить не представляется возможным). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся после выхода лекарства на рынок, были отнесены к параметру «частота неизвестна».
Нарушения со стороны сосудов
Кровотечения
В клинических исследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4,2% пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания гемоглобина на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или более доз компонентов крови; а также если оно было забрюшинным или внутричерепным). Некоторые из этих случаев были летальными.
Как и при использовании других антикоагулянтов, при использовании эноксапарина натрия вероятно возникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующих развитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или использовании препаратов, нарушающих гемостаз (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»).
При описании кровотечений знак «*» означает указание на следующие виды кровотечений: гематома, экхимозы (кроме развившихся в месте инъекции), раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения (см. ниже).
Очень часто — кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.
Часто — кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Нечасто — забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Редко — забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
Тромбоцитопения и тромбоцитоз
Очень часто — тромбоцитоз (количество тромбоцитов в периферической крови — >400·109/л) при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.
Часто — тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.
Нечасто — тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.
Очень редко — иммунно-аллергическая тромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний
Эти нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даны с указанием определенной выше частоты их появления и в порядке уменьшения их тяжести.
Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции; редко — анафилактические и анафилактоидные реакции (см. также ниже подраздел Данные, полученные после выхода лекарства на рынок).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов, главным образом повышение активности трансаминаз, более чем в три раза превышающее ВГН).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница, зуд, эритема; нечасто — буллезный дерматит.
Общие расстройства и нарушения в месте инъекции: часто — гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в месте инъекции; нечасто — раздражение в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.
Лабораторные и инструментальные данные: редко — гиперкалиемия.
Данные, полученные после выхода лекарства на рынок
Следующие нежелательные реакции отмечались во время постмаркетингового применения лекарства Клексан®. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения, и их частота была определена как «частота неизвестна» (не может быть установлена по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны сосудов: при использовании эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич (см. «Особые указания»).
Со стороны крови или лимфатической системы: геморрагическая анемия; случаи развития иммунно-аллергической тромбоцитопении с тромбозом (в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей — см. «Особые указания», подраздел Контроль количества тромбоцитов в периферической крови); эозинофилия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: в месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым зачастую предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных — в этих случаях терапию препаратом Клексан® надлежит прекратить); вероятно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекций лекарства, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены лекарства; алопеция.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатоцеллюлярное поражение печени; холестатическое поражение печени.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеопороз при длительной терапии (более 3 мес).
Взаимодействие
Препарат Клексан® запрещено смешивать с иными лекарствами.
При одновременном использовании с лекарствами, влияющими на гемостаз (салицилатами системного действия, ацетилсалициловой кислотой, НПВС (включая кеторолак), декстраном с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидином и клопидогрелом, системными ГКС, тромболитиками или антикоагулянтами, иными антитромбоцитарными лекарствами (включая антагонисты гликопротеина IIb/IIIa), возрастает риск развития кровотечения (см. «Особые указания»).
Способ применения и дозы
За исключением особых случаев (см. ниже Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства и Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа), эноксапарин натрия вводится глубоко п/к. Инъекции желательно проводить в положении больного лежа. При применении изначально заполненных шприцев на 20 и 40 мг во избежание потери лекарства перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции надлежит проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную области брюшной стенки. Иглу нужно вводить вертикально (не сбоку) на всю длину, в кожную складку, собранную и удерживаемую между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не надлежит массировать место инъекции после введения лекарства.
Изначально заполненный одноразовый шприц готов к применению.
Препарат запрещено вводить в/м.
Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях
Пациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (в частности абдоминальные операции) рекомендуемая дозировка лекарства Клексан® составляет 20 или 40 мг 1 раз в сутки п/к. Первую инъекцию надлежит сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.
Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (в частности при ортопедических операциях) препарат предлогается в дозе 40 мг 1 раз в сутки п/к, с введением первой дозировки за 12 ч до хирургического вмешательства, или в дозе 30 мг 2 раза в сутки с началом введения через 12–24 ч после операции.
Продолжительность лечения препаратом Клексан® в среднем составляет 7–10 дней. При необходимости терапию возможно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии и больной не перейдет на амбулаторный режим. При ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путем введения лекарства Клексан® в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 3 нед.
Особенности применения лекарства Клексан® при спинальной/ эпидуральной анестезии, а также процедурах коронарной реваскуляризации описаны в разделе «Особые указания».
Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний
Рекомендуемая дозировка лекарства Клексан® составляет 40 мг 1 раз в сутки, п/к, как минимум в течение 6 дней. Терапию надлежит продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).
Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии
Препарат вводится п/к из расчета 1,5 мг/кг 1 раз в сутки или 1 мг/кг 2 раза в сутки. У пациентов с осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат предлогается использовать в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения в среднем составляет 10 дней. Надлежит сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом лечение препаратом Клексан® нужно продолжать до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта (значения МНО должны составлять 2–3).
Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа
Рекомендуемая дозировка лекарства Клексан® составляет в среднем 1 мг/кг. При высоком риске развития кровотечения дозу надлежит понизить до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе или до 0,75 мг при одинарном сосудистом доступе.
При гемодиализе препарат Клексан® надлежит вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозировки, в основном, достаточно для 4-часового сеанса, но при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе возможно дополнительно ввести препарат из расчета 0,5–1 мг/кг.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q
Препарат Клексан® вводится из расчета 1 мг/кг каждые 12 ч, п/к, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100–325 мг 1 раз в сутки. Средняя продолжительность терапии составляет как минимум 2 дня и продолжается до стабилизации клинического состояния пациента. Зачастую введение лекарства продолжается от 2 до 8 дней.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства
Лечение начинают с однократного в/в болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг.
Сразу же после него п/к вводят эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг. Далее препарат прописывают п/к по 1 мг/кг каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух подкожных инъекций, затем — по 1 мг/кг для оставшихся подкожных доз, т.е. при массе тела более 100 кг разовая дозировка может превышать 100 мг). У пациентов 75 лет и старше не используется начальное в/в болюсное введение. Препарат вводят п/к в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 ч (максимально 75 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем — по 0,75 мг/кг для оставшихся п/к доз, т.е. при массе тела более 100 кг разовая дозировка может превышать 75 мг).
При комбинации с тромболитиками (фибринспецифическими и фибриннеспецифическими) эноксапарин натрия должен вводиться в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии и до 30 мин после нее. Как возможно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, пациентам нужно назначить одновременно ацетилсалициловую кислоту, и, если нет противопоказаний, прием ацетилсалициловой кислоты (в дозах 75–325 мг) надлежит продолжать ежедневно в течение не менее 30 дней.
Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Клексан® составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара (если период госпитализации составляет менее 8 дней). В/в болюсное введение эноксапарина натрия должно проводиться через венозный катетер. Эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе с иными лекарственными лекарствами. Для того, чтобы избежать присутствия в инфузионной системе следов других лекарственных препаратов и их взаимодействия с эноксапарином натрия, венозный катетер должен промываться достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до и после в/в болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия может безопасно вводиться с 0,9% раствором натрия хлорида и 5% раствором декстрозы.
Для проведения болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев 60, 80 и 100 мг удаляют лишнее количество лекарства с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0,3 мл). Дозировка 30 мг может непосредственно вводиться в/в.
Для проведения в/в болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер могут использоваться изначально заполненные шприцы для п/к введения лекарства 60, 80 и 100 мг. Предлогается использовать шприцы 60 мг, т.к. это понижает количество удаляемого из шприца лекарства. Шприцы 20 мг не используются, т.к. в них недостаточно лекарства для болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия. Шприцы 40 мг не используются, т.к. на них отсутствуют деления, и поэтому невозможно точно отмерить количество в 30 мг.
У пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае, если последняя п/к инъекция эноксапарина натрия была проведена менее чем за 8 ч до раздувания введенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера, дополнительное введение эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя п/к инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 ч до раздувания баллонного катетера, надлежит произвести дополнительное в/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0,3 мг/кг.
Для повышения точности дополнительного в/в болюсного введения малых объемов в венозный катетер при проведении чрескожных коронарных вмешательств предлогается развести препарат до концентрации 3 мг/мл.
Разведение раствора предлогается проводить непосредственно перед введением.
Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью изначально заполненного шприца 60 мг предлогается использовать емкость с инфузионным раствором 50 мл (т.е. с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы). Из емкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для п/к введения 60 мг) вводится в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое емкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается. Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведенного раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:
Объем разведенного раствора = Вес пациента (кг) ? 0,1; или с помощью представленной ниже таблицы 1.
Таблица 1
Объемы, которые должны вводиться внутривенно после разведения
Пациенты приклонного возраста
За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (см. выше), для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов приклонного возраста, если у них отсутствует нарушение функции почек, не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин). Дозировка эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами 2 и 3, т.к. у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) лекарства.
При применении лекарства с лечебной целью предлогается следующая коррекция режима дозирования.
Таблица 2
При применении лекарства с профилактической целью предлогается следующая коррекция режима дозирования (см. табл. 3).
Таблица 3
Рекомендованная коррекция режима дозирования не используется при гемодиализе.
При легком (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренном (Cl креатинина 30–50 мл/мин) нарушении функции почек коррекция дозировки не требуется, но пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Пациенты с нарушениями функции печени. В связи с отсутствием клинических исследований, надлежит соблюдать осторожность при назначении эноксапарина натрия пациентам с нарушением функции печени.
Передозировка
Симптомы: случайная передозировка Клексана® (при в/в, п/к или экстракорпоральном использовании) может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже больших доз всасывание лекарства маловероятно.
Лечение: антикоагулянтные эффекты возможно как правило нейтрализовать путем медленного в/в введения протамина сульфата, дозировка которого зависит от дозировки введенного Клексана®. 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтную активность 1 мг Клексана®, если эноксапарин натрия вводился не более чем за 8 ч до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный результат 1 мг Клексана®, если он вводился более 8 ч назад или при необходимости введения второй дозировки протамина. Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 ч и более, введения протамина не требуется. Но даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность Клексана® полностью не нейтрализуется (максимально — на 60%).
Особые указания
Общие
Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, т.к. они различаются по процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-Ха активности, единицам дозирования и режиму дозирования, с чем связаны различия в их фармакокинетике и биологической активности (антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбоцитами).
Поэтому требуется строго выполнять рекомендации по применению для каждого лекарства, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов.
Кровотечение
Как и при применении других антикоагулянтов, при применении лекарства Клексан® вероятно развитие кровотечений любой локализации (см. «Побочные действия»). При развитии кровотечения нужно найти его источник и проводить соответствующее лечение.
Кровотечения у пациентов приклонного возраста. При применении лекарства Клексан® в профилактических дозах у пациентов приклонного возраста не было выявлено тенденции к увеличению кровоточивости. При применении лекарства в терапевтических дозах у пациентов приклонного возраста (особенно в возрасте >80 лет) существует увеличенный риск развития кровотечений. Предлогается проведение тщательного наблюдения за состоянием таких пациентов (см. «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозировки», подраздел Пациенты приклонного возраста).
Одновременное использование других препаратов, действующих на гемостаз
Предлогается, чтобы использование препаратов, способных нарушать гемостаз (салицилаты, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, НПВС, включая кеторолак; декстран с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидин, клопидогрел; ГКС, тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты, включая антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa) было прекращено до начала лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда их использование считается строго показанным. Если показаны комбинации эноксапарина натрия с этими лекарствами, то надлежит проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.
Почечная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения системной экспозиции эноксапарина натрия.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) предлогается проводить коррекцию дозировки, как при профилактическом, так и терапевтическом применении лекарства. Хотя не требуется проводить коррекцию дозировки у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–50 или 50–80 мл/мин), предлогается проведение тщательного контроля состояния таких пациентов (см. «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозировки», подраздел Пациенты с почечной недостаточностью).
Низкая масса тела
Увеличение анти-Ха активности эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг может приводить к повышенному риску развития кровотечений.
Предлогается проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.
Пациенты с ожирением
Пациенты с ожирением имеют увеличенный риск развития тромбозов и эмболий. Безопасность и эффективность применения эноксапарина в профилактических дозах у пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м2) до конца не определена, и нет общего мнения по коррекции дозировки. За этими пациентами надлежит внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.
Контроль количества тромбоцитов в периферической крови
Риск развития антителоопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении существует и при применении низкомолекулярных гепаринов. В случае появления тромбоцитопении она зачастую развивается между 5-м и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим предлогается регулярно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови до начала лечения препаратом Клексан® и во время его применения. При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с исходным показателем) нужно срочно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другую терапию.
Спинальная/эпидуральная анестезия
Описаны случаи появления нейроаксиальных гематом при применении лекарства Клексан® при одновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии с развитием длительно существующего или необратимого паралича. Риск появления этих явлений снижается при применении лекарства в дозе 40 мг или ниже.
Риск повышается при применении более высоких доз лекарства Клексан®, а также при применении постоянных катетеров после операции, или при одновременном применении дополнительных препаратов, действующих на гемостаз, таких как НПВС (см. «Взаимодействие»). Риск также повышается при травматически проведенной или повторной спинномозговой пункции или у пациентов, имеющих в анамнезе указания на перенесенные операции в области позвоночника или деформацию позвоночника. Для снижения возможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии нужно учитывать фармакокинетический профиль лекарства (см. «Фармакокинетика»). Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, но точное время для достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у разных пациентов неизвестно.
Установка или удаление катетера должны проводиться спустя, как минимум, 12 ч после введения более низких доз лекарства Клексан® (20 мг 1 раз в сутки, 30 мг 1 или 2 раза в сутки, 40 мг 1 раз в сутки) и, как минимум, через 24 ч после введения более высоких доз лекарства Клексан® (0,75 мг/кг 2 раза в сутки, 1 мг/кг 2 раза в сутки, 1,5 мг/кг 1 раз в сутки). В эти временные точки все еще продолжает выявляться анти-Ха активность лекарства, и отсрочки по времени не являются гарантией того, что развития нейроаксиальной гематомы удастся избежать. Пациентам, получающим эноксапарин натрия в дозах 0,75 мг/кг 2 раза в сутки или 1 мг/кг 2 раза в сутки, при таком (двукратном в течение суток) режиме дозирования, не надлежит вводить 2-ю дозу, для того чтобы повысить интервал перед установкой или заменой катетера.
Точно также надлежит рассмотреть вопрос о возможности отсрочки введения следующей дозировки лекарства, как минимум, на 4 ч, исходя из оценки соотношения польза/риск (риск развития тромбоза и кровотечений при проведении процедуры, с учетом наличия у пациентов факторов риска). Но дать четкие рекомендации по времени введения следующей дозировки эноксапарина натрия после удаления катетера не представляется возможным. Надлежит учитывать, что у пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин выведение эноксапарина натрия замедляется. Поэтому у данной категории пациентов надлежит рассмотреть вопрос об удвоении времени от момента удаления катетера: как минимум, 24 ч для более низких доз эноксапарина натрия (30 мг 1 раз в сутки) и, как минимум, 48 ч для более высоких доз (1 мг/кг/сут).
Если по назначению врача используется антикоагулянтная терапия во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии или люмбальной пункции, нужно постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов, таких как боли в спине, нарушение сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента нужно проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При подозрении на симптомы, характерные для гематомы спинного мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включая, при необходимости, декомпрессию спинного мозга.
Гепарининдуцированная тромбоцитопения
С особой осторожностью препарат Клексан® надлежит использовать у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о гепарининдуцированной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом или без него.
Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении может сохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о применении лекарства Клексан® в таком случае возможно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.
Чрескожная коронарная ангиопластика
С целью минимизации риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой инструментальной манипуляцией, при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, эти процедуры надлежит проводить в интервалах между введением лекарства Клексан®. Это нужно для того, чтобы достигнуть гемостаза после проведения чрескожного коронарного вмешательства. При применении закрывающего устройства интродьюсер бедренной артерии может быть удален срочно. При применении мануальной компрессии интродьюсер бедренной артерии надлежит удалить через 6 ч после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия продолжается, то следующую дозу надлежит вводить не раньше, чем через 6–8 ч после удаления интродьюсера бедренной артерии. Нужно следить за местом введения интродьюсера, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.
Пациенты с механическими искусственными клапанами сердца
Использование лекарства Клексан® для предупреждения тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Имеются отдельные сообщения о развитии тромбоза клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапарином натрия для предупреждения тромбообразования. Оценка этих сообщений ограничена из-за наличия конкурирующих факторов, способствующих развитию тромбоза искусственных клапанов сердца, включая основное заболевание, и из-за недостаточности клинических данных.
Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Использование лекарства Клексан® для предупреждения тромбообразования у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническом исследовании беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца при применении эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг два раза в сутки для уменьшения риска тромбозов и эмболий, у 2 из 8 женщин образовался тромб, приведший к блокированию клапанов сердца и смерти матери и плода. Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечение эноксапарином для предупреждения тромбообразования. Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоза и эмболии.
Лабораторные тесты
В дозах, применяемых для предупреждения тромбоэмболических осложнений, препарат Клексан® значительно не влияет на время кровотечения и показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.
При повышении дозировки может удлиняться АЧТВ и активированное время свертывания крови. Увеличение АЧТВ и активированного времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антикоагулянтной активности лекарства, поэтому нет необходимости в их мониторинге.
Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме
В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое использование эноксапарина натрия оправдано только, если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбообразования: возраст более 75 лет; злокачественные новообразования; тромбозы и эмболии в анамнезе; ожирение; гормональная терапия; сердечная недостаточность; хроническая дыхательная недостаточность.
Воздействие на возможность управлять транспортными средствами и заниматься иными потенциально опасными видами деятельности. Не влияет.
Форма выпуска
Раствор для инъекций, 2000 анти-Ха МЕ/ 0,2 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл; 8000 анти-ХаМЕ/0,8 мл; 10000 анти-Ха МЕ/1 мл.
1 вид упаковки: 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл. По 0,2 мл или 0,4 мл или 0,6 мл или 0,8 мл или 1 мл раствора лекарства в стеклянном шприце (тип I) соответственно.По 2 шприца в блистере. По 1 или 5 блистеров в картонную пачку.
2 вид упаковки: По 0,2 мл или 0,4 мл или 0,6 мл или 0,8 мл или 1 мл раствора лекарства в стеклянном шприце (тип I) с защитной системой иглы соответственно. По 2 шприца в блистере. По 1 или 5 блистеров в картонную пачку.
Производитель
1. Sanofi Winthrop Industrie, France. 180, rue Jean Jaures, 94702 Maisons-Alfort Cedex, France.
2. Sanofi Winthrop Industrie, France. Boulevard Industriel, Zone Industrielle, 76580 Le Trait, France.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Санофи-Авентис Франс, Франция.
Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.
Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Клексан®
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Клексан®
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
