Наименование: Козаар (Cozaar)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, с гравировкой «952» на одной стороне и насечкой — на другой. 1 таб. лозартан калия 50 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат. Состав оболочки: гипролоза (с 0.3% кремния диоксида), гипромеллоза, титана диоксид, воск карнаубский.
Клинико-фармакологическая группа: Антагонист рецепторов ангиотензина II.
Фармакологическое действие
Специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для приема внутрь. Ангиотензин II избирательно связывается с AТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза.
В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, который способствует деградации брадикинина. Следовательно эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан — 1.7 %, плацебо — 1.9 %), не имеют отношение к действию лозартана.
При долгом (6-недельном) лечении больных с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения Cmax продукта в плазме крови; у некоторых больных наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, особо при небольшой продолжительности лечения (2 недели). Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема продукта.
Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана.
Напротив, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы продукта. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект. В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение продукта как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию.
Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У больных с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан на протяжении 8 недель в дозе от 50 мг до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных больных лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 мг/сут на протяжении 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов. Лозартан не оказывает влияние на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.
У больных с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не дает воздействия на уровень глюкозы в крови натощак. В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены продукта в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не зарегистрировано.
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту «первого прохождения» через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет примерно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно.
При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Примерно 14% дозы лозартана (при приеме внутрь и в/в введении) превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения лозартана, меченного 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет в пределах 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно.
При приеме лозартана внутрь в пределах 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и в пределах 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 примерно 2 и 6-9 ч соответственно.
При единоразовом приеме продукта в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови. Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После приема внутрь лозартана, меченного 14С, в пределах 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% — в кале. После в/в введения лозартана, меченного 14С, примерно 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% в кале.
Фармакокинетика у особых групп больных
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых больных с артериальной гипертензией.
Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, страдающими артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.
При приеме лозартана внутрь у больных с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степенью тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 и 1.7 раза (соответственно) больше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Концентрации лозартана в плазме крови у больных с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией почек.
При сравнении величина AUC у заболевших, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше, чем у больных с нормальной функцией почек. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у больных с нарушением функции почек или у заболевших, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены при помощи гемодиализа.
Показания
артериальная гипертензия;
снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка;
защита функции почек у больных с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией для снижения вероятности увеличения уровня креатинина, стабилизации заболевания почек (предотвращение надобности проведения диализа или почечной трансплантации), снижения протеинурии;
хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ.
Режим дозирования
Козаар принимается внутрь вне зависимости от приема пищи, возможно применение как в виде монотерапии, так и в в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. При артериальной гипертензии стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства больных составляет 50 мг 1 раз/сут. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель в последствии начала терапии.
У некоторых больных для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до 100 мг 1 раз/сут.
У больных со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в больших дозах) начальную дозу продукта надлежит снизить до 25 мг 1 раз/сут. Нет надобности в подборе изначальной дозы у лиц пожилого возраста и у больных с почечной недостаточностью, включая заболевших на диализе. Пациентам с болезньм печени в анамнезе рекомендуется назначать продукт в более низких дозах.
Для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза продукта составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.
Для защиты функции почек у больных с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией стандартная начальная доза продукта составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД. Козаар может быть назначен совместно с другими антигипертензивными препаратами (диуретики, блокаторы кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторы, продукты центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы). При хронической сердечной недостаточности начальная доза Козаара составляет 12.5 мг 1 раз/сут. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут) до обычной поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной переносимости.
Побочное действие
В контролируемых клинических исследованиях продукта у больных с эссенциальной артериальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом продукта, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало у >1% больных, получавших Козаар.
Кроме этого, у менее 1% больных отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы продукта. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо. Контролируемые клинические исследования показали, что Козаар в основном хорошо переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом продукта, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость, снижение АД и гиперкалиемия.
В ходе этих исследований следующие побочные эффекты на фоне приема Козаара (n=2085) и плацебо (n=535) встречались у более 1% больных:
Со стороны организма в целом: боль в области желудка 1.7% (плацебо 1.7%); слабость и утомляемость 3.8% (плацебо 3.9%), боль в груди 1.1% (плацебо 2.6%), отек 1.7% (плацебо 1.9%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащение сердцебиения 1% (плацебо 0.4%); тахикардия 1% (плацебо 1.7%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 1.9% (плацебо 1.9%); диспепсия 1.1% (плацебо 1.5%); тошнота 1.8% (плацебо 2.8%).
Со стороны костно- мышечной системы: боль в спине 1.6% (плацебо 1.1%); мышечные судороги 1% (плацебо 1.1%).
Со стороны ЦНС: головокружение 4.1% (плацебо 2.4%); головная боль 14.1% (плацебо 17.2%); бессонница 1.1% (плацебо 0.7%).
Со стороны дыхательной системы: кашель 3.1 (плацебо 2.6%); отек слизистой оболочки носа 1.3% (плацебо 1.1%); фарингиты 1.5% (плацебо 2.6%); синусит 1% (плацебо 1.3%); инфекции верхних отделов дыхательных путей 6.5% (плацебо 5.6%).
Следующие нежелательные реакции были отмечены в широкой клинической практике. Аллергические реакции: у больных, принимавших лозартан, не часто наблюдался ангионевротический отек, включая отек гортани, голосовой щели, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. Некоторые из этих больных имели указания в анамнезе на перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.
Со стороны пищеварительной системы: гепатит (не часто), нарушение функции печени.
Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия; артралгия.
Со стороны ЦНС: мигрень.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Дерматологические реакции: крапивница, зуд.
Со стороны лабораторных показателей: при проведении контролируемых клинических исследований у больных с эссенциальной артериальной гипертензией клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей не часто были связаны с приемом Козаара.
У 1.5% заболевших отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5.5 мэкв/л). В исследовании у больных с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пацентов леченных Козааром и у 3.4% больных, леченных плацебо. Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких случаях и обычно возвращался к норме в последствии отмены терапии. В целом Козаар переносится хорошо, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены продукта. Суммарная частота побочных эффектов Козаара сравнима с данным показателем при приеме плацебо.
Противопоказания
беременность;
высокая восприимчивость к компонентам продукта.
Беременность и лактация
Применение Козаара при беременности противопоказано. При использовании во II и III триместрах беременности продукты, действующие на ренин-ангиотензивную систему, могут вызывать повреждение или даже смерть развивающегося плода, поэтому при установлении беременности прием Козаара должен быть сразу прекращен. У плода почечная перфузия, зависящая от развития системы ренин-ангиотензин, появляется во II триместре; риск для плода возрастает, если Козаар назначают во II или III триместре беременности.
Не рекомендуется принимать Козаар в период лактации. Опыта применения лозартана в период грудного вскармливания нет, и неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и могут оказывать неблагоприятное воздействие на грудных малышей, с учетом надобности приема продукта для матери надлежит принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене продукта.
Применение при нарушениях функции почек
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых больных отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения могут исчезать в последствии прекращения терапии.
Особые указания
Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек. У больных со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Козаара или начинать лечение с более низкой дозы. Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для больных с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении продукта этой категории больных надлежит соблюдать особую осторожность.
В клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей Козаар, чем в группе, получавшей плацебо. Нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией. Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови заболевших с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с болезньм печени в анамнезе надлежит назначать продукт в более низкой дозе.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых больных отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения могут исчезать в последствии прекращения терапии. Некоторые продукты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме Козаара; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность продукта у малышей не установлены.
Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятные симптомы передозировки: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции. Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.
Лекарственное взаимодействие
Не отмечалось клинически значимого взаимодействия продукта с такими лекарственными препаратами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин. Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.
Как и при использовании других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных продуктов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном использовании НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У некоторых больных с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в плотно закрытой пачке, в защищенном от света, недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°C. Период годности — 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Козаар (Cozaar)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Козаар (Cozaar)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
