Наименование: КОМБИГАН, Allergan Inc.
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Комбиган— комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят 2влияющих вещества: бримонидин— адреномиметик, стимулирующий α2-адренорецепторы, и тимолол— блокатор β-адренорецепторов. Оба активных вещества понижают высокое внутриглазное давление (ВГД) засчет объединенного взаимодействия, приводя к существенно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффективностью каждого из компонентов вотдельности.
Бримонидин— агонист α-адренергических рецепторов, причем он характеризуется в 1000раз большей селективностью по отношению к α2-адренорецепторам, по сравнению с α1-адренорецепторами. Селективность проявляется в отсутствии мидриаза ивазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное воздействие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.
Тимолол считается неселективным блокатором β-адренорецепторов, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью, не считается прямым миокардиальным депрессантом. Тимолол уменьшает ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия неустановлен, вероятно, он связан сугнетением синтеза цАМФ ивызывается эндогенной стимуляцией β-адренергических рецепторов.
Фармакокинетика. Средние значения Cmax бримонидина итимолола после назначения лекарства Комбиган составляли 0,0327 и 0,406нг/мл соответственно.
Бримонидин. При инстилляции 0,2%р-ра вформе глазных капель концентрация бримонидина вплазме крови очень низкая. Бримонидин внезначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет около 29%. T½ лекарства после местного применения в среднем составлял около 3ч.
Основная часть лекарства (около 74% дозировки, которая абсорбировалась в системный кровоток) выделяется почками ввиде метаболитов в течении 5 дней, в неизмененном виде препарат в моче не определен. В исследованиях in vitro на клетках печени животных ичеловека показано, что альдегидоксидаза ицитохром P450 в значительной степени включены в процесс метаболизма. Таким образом, системное выведение определяется в первую очередь метаболизмом лекарства впечени.
Тимолол. После местного применения 0,5% глазных капель пациентам, которым проводили хирургическое лечение катаракты, Cmax тимолола в глазной жидкости была на уровне 898нг/мл через час после применения. T½ тимолола в плазме крови составляет около 7ч. Тимолол в незначительной степени связывается сбелками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму впечени, выделяются активное вещество иего метаболиты почками.
Состав и форма выпуска
кап. глаз. фл.-капельн. 5 мл, №1, №3
Прочие ингредиенты: бензалкония хлорид, натрия гидрофосфат гептагидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, кислота хлористоводородная или натрия гидроксид, вода очищенная.
№UA/11289/01/01 от 01.03.2011 до 01.03.2016
Показания
открытоугольная глаукома. Внутриглазная гипертензия (при недостаточной эффективности блокаторов β-адренорецепторов местного применения).
Применение
используют увзрослых, включая заболевших приклонного возраста. Местно, по 1 капле лекарства Комбиган закапывают вконъюнктивальный мешок пораженного глаза 2раза в сутки с интервалом 12ч.
Комбиган возможно использовать вместе сиными офтальмологическими лекарствами сцелью снижения ВГД. Если используют 2или более препаратов, то нужно делать 5-минутный перерыв между инстилляциями.
Как ипри использовании других глазных капель, для снижения вероятной системной абсорбции предлогается кратковременное нажатие наслезный мешок вместе его проекции у внутреннего угла глаза или смыкания век на 2мин.
Это надлежит делать сразу после инстилляции каждой капли с целью уменьшения выраженности системных побочных эффектов и усиления местного действия.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам лекарства.
Повышенная реактивность дыхательных путей, включая БА и случаи бронхообструкций, в том числе в анамнезе, тяжелые ХОБЛ.
Синусовая брадикардия, синдром дисфункции синусового узла, AV-блокада II–IIIстепени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок.
Сопутствующая терапия ингибиторами МАО, антидепрессантами, влияющими на норадренергическую передачу (трициклические антидепрессанты и миансерин).
Детский возраст.
Период беременности.
Период кормления грудью.
Побочные эффекты
наиболее частыми побочными эффектами были гиперемия конъюнктивы глаза (около 15% заболевших) и ощущение жжения слизистой оболочки глаза (около 11% заболевших). В большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии была необходима лишь в 3,4 и 0,5% случаях соответственно.
Сообщалось оследующих побочных эффектах с учетом частоты появления: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).
Со стороны органа зрения: очень часто— гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения; часто— острая жгущая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулит конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела, покраснение кожи век; нечасто— снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела.
Со стороны психики: часто— депрессия.
Со стороны нервной системы: часто— сонливость, головная боль; нечасто— головокружение, синкопе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто— АГ; нечасто— застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, брадикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны органов дыхания: нечасто— ринит, сухость слизистой оболочки носа.
Со стороны ЖКТ: часто— сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто— нарушение вкуса, тошнота, диарея.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто— отек век, зуд кожи век, покраснение кожи век, покраснение кожи лица.
Со стороны иммунной системы: нечасто— аллергический контактный дерматит.
Другие нарушения: часто— астенические состояния.
С момента применения лекарства Комбиган дополнительно сообщалось о следующих побочных эффектах.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна— нечеткость зрения, нарушение остроты зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна— аритмия, брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия.
Со стороны кожи: частота неизвестна— покраснение кожи лица.
Побочные эффекты, которые отмечали при использовании одного из влияющих веществ, возникновение которых неисключается при использовании лекарства Комбиган.
Бримонидин
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, реакции кожи (включая покраснение кожи, отек лица, зуд, сыпь), вазодилатация.
Со стороны органа зрения: ирит, иридоциклит (передний увеит), побледнение конъюнктивы глаза, отек конъюнктивы глаза, фотофобия, конъюнктивит, миоз.
Со стороны психики: бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение/аритмия, тахикардия, потеря сознания.
Со стороны органов дыхания: воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка, сухость в носу.
Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные симптомы, изменение вкуса.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожные реакции, в том числе покраснение кожи, отек кожи лица, зуд, сыпь и вазодилатация.
Другие: системные аллергические реакции.
Тимолол. Подобно другим местным офтальмологическим препаратам, препарат Комбиган (бримонидина тартрат/тимолол) попадает в системный кровоток. Абсорбция тимолола может вызвать побочные эффекты, подобные отмечаемым при использовании других блокаторов β-адренорецепторов системного действия. Частота системных побочных эффектов после местного применения ниже, чем при системном использовании.
При использовании офтальмологических блокаторов β-адренорецепторов выявляли следующие дополнительные побочные реакции, потенциально существует способность их появления при использовании лекарства Комбиган.
Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, в том числе отек Квинке, крапивница, локализованная и генерализованная сыпь, зуд, анафилактические реакции, системная красная волчанка.
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, маскировка симптомов гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом.
Со стороны органа зрения: признаки и симптомы раздражения глаз (чувство жжения, острой боли, зуд, слезотечение, покраснение), блефарит, нечеткость зрения, ощущение сухости глаз, кератит, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), эрозия роговицы, цистоидный макулярный отек, псевдопемфигоид.
Со стороны психики/нервной системы: потеря сознания, головокружение, головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, потеря памяти, нарушения мозгового кровообращения, увеличение выраженности симптомов миастении gravis, парестезия, ишемия головного мозга, изменение поведения и психические расстройства, включая замешательство, галлюцинации, беспокойство, дезориентацию, нервозность.
Со стороны органа слуха: звон вушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, боль в груди, AV-блокада сердца, сердечная недостаточность, блокада сердца, остановка сердца, аритмия, ишемия головного мозга, инсульт, перемежающаяся хромота, отеки, отек легких, ухудшение стенокардии, артериальная гипотензия, синдром Рейно, ощущение холода вконечностях, потеря сознания.
Со стороны органов дыхания: бронхоспазм (в основном улиц сбронхоспастическими заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, дисгевзия, тошнота, ощущение сухости во рту, диспепсия, рвота, боль в животе, анорексия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожные высыпания.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: болезнь Пейрони, периферические отеки.
Со стороны половых органов: сексуальная дисфункция, снижение либидо.
Другие: астения/утомляемость.
Особые указания
во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечали глазные аллергические реакции (аллергический конъюнктивит и аллергический блефарит). Аллергический конъюнктивит выявляли у 5,2% пациентов с типичным началом между 3-м и9-м месяцем. Всего 3,1% пациентов прекратили принимать препарат. Об аллергическом блефарите сообщали редко— <1%. При выявлении аллергической реакции лечение препаратом Комбиган надлежит прекратить.
Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, Комбиган может абсорбироваться системно. Не отмечено повышения системной абсорбции отдельных активных веществ. Из-за наличия β-адренергического компонента тимолола выявляют такие же типы побочных реакций, что и при использовании системных блокаторов β-адренорецепторов. Частота появления системной побочной реакции при местном использовании ниже, чем при системном использовании.
С осторожностью использовать у лиц с нижеприведенными типами расстройств.
Сердечные расстройства. Пациентов ссердечно-сосудистыми заболеваниями (в частности ИБС, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и во время гипотензивной терапии с применением блокаторов β-адренорецепторов нужно тщательно обследовать и рассмотреть возможность терапии лекарственными средствами с иными действующими веществами. Пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями нужно обследовать относительно наличия признаков ухудшения данных заболеваний и побочных реакций.
Из-за негативного влияния на длительность проведения возбуждения блокаторы β-адренорецепторов надлежит состорожностью назначать пациентам с блокадой сердца первой степени.
Как и при использовании системных блокаторов β-адренорецепторов, в случае необходимости прекращения терапии препаратом Комбиган у пациентов с ИБС лечение отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и внезапной смерти.
Сосудистые расстройства. Пациентам стяжелыми нарушениями/расстройствами периферического кровообращения (в частности тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) надлежит назначать лечение с осторожностью.
Дыхательные расстройства. С осторожностью использовать препарат Комбиган у лиц с ХОБЛ умеренной/средней степени (хронический бронхит, эмфизема). Его надлежит использовать только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Дыхательные нарушения, в том числе смерть из-за бронхоспазма, отмечали упациентов сБА после назначения некоторых офтальмологических блокаторов β-адренорецепторов.
Гипогликемия/диабет. Состорожностью используют блокаторы β-адренорецепторов у пациентов, склонных кспонтанной гипогликемии, или с лабильным диабетом, поскольку блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.
Гипертиреоз. Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать признаки и симптомы гипертиреоза. С осторожностью надлежит использовать препарат Комбиган у пациентов с метаболическим ацидозом и феохромоцитомой (без предварительного лечения).
Офтальмологические заболевания. Офтальмологические блокаторы β-адренорецепторов могут вызвать сухость глаз. Надлежит с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями роговицы глаза.
Отслоение сетчатки глаза. Сообщалось об отслойке сетчатки глаза при использовании препаратов, снижающих накопление внутриглазной жидкости (в частности тимолола), после фильтрационного хирургического лечения глаукомы.
Препарат Комбиган не изучали у пациентов с закрытоугольной глаукомой.
О гиперчувствительности замедленного типа сообщалось при использовании 0,2%р-ра бримонидина тартрата, причем некоторые из случаев были связаны с повышенным ВГД.
Использование с иными блокаторами β-адренорецепторов. Воздействие на ВГД или известные эффекты системных блокаторов β-адренорецепторов могут усиливаться при использовании тимолола у пациентов, уже принимающих другой системный блокатор β-адренорецепторов. Надлежит тщательно контролировать реакцию на лечение уданных пациентов. Использование двух местных блокаторов β-адренорецепторов непредлогается.
Анафилактические реакции. На фоне лечения препаратом группы блокаторов β-адренорецепторов у заболевших с атопией или сложными анафилактическими реакциями на различные аллергены ванамнезе вероятно увеличение выраженности реакции при повторном введении таких аллергенов и отсутствие эффекта от введения эпинефрина в обычных дозах.
Анестезия. Офтальмологические блокаторы β-адренорецепторов могут блокировать результат β-агонистов, в частности эпинефрина. Нужно предупредить врача-анестезиолога оиспользовании лекарства Комбиган перед будущей операцией.
Печеночная/почечная недостаточность. С осторожностью используют у заболевших с печеночной/почечной недостаточностью. Использование лекарства у пациентов этой группы недостаточно изучено.
У заболевших с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождалось выраженным снижением АД.
Состорожностью прописывают препарат Комбиган при одновременном использовании:
- рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, и при в/в введении лидокаина;
- блокаторов медленных кальциевых каналов, гуанетидина, блокаторов β-адренорецепторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов или парасимпатомиметики в связи с риском появления аддитивного эффекта снижения АД и/или развития брадикардии;
- лекарственных средств, действующих на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов.
Вспомогательное вещество бензалкония хлорид, содержащееся в препарате Комбиган, может вызывать раздражение слизистой оболочки глаз. Перед инстилляцией Комбигана нужно снять контактные линзы, вновь их возможно одеть через 15мин.
Известно, что бензалкония хлорид обесцвечивает мягкие контактные линзы. Надлежит избегать контакта с мягкими контактными линзами. Для предотвращения инфицирования глаз изагрязнения глазных капель надлежит избегать контакта наконечника капельницы с любыми поверхностями.
После окончания срока годности после вскрытия флакона (28сут) флакон-капельницу предлогается выбросить, даже если в ней содержится остаточное количество лекарства. Это нужно для того, чтобы предотвратить опасность инфицирования. На картонной упаковке предлогается записывать дату вскрытия флакона.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. Комбиган оказывает незначительное воздействие на возможность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения лекарства Комбиган возможны кратковременное нарушение зрения (нечеткость), развитие слабости и сонливости. В случае появления указанной симптоматики надлежит воздержаться от видов деятельности, требующих особого внимания.
Использование в период беременности или кормления грудью. Контролируемых исследований по изучению применения лекарства Комбиган у беременных не проводили. Поэтому противопоказано использование лекарства впериод беременности.
Тимолол проникает вгрудное молоко. Использование лекарства в период кормления грудью противопоказано.
Дети. Безопасность и эффективность лекарства для детей неустановлены, поэтому его не используют в педиатрической практике.
Взаимодействия
специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия лекарства Комбиган непроводили. Но надлежит учитывать способность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих ЦНС (барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) и алкоголя при одновременном использовании спрепаратом Комбиган.
При одновременном использовании офтальмологических блокаторов β-адренорецепторов и эпинефрина вероятно развитие мидриаза.
Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать гипогликемический результат противодиабетических препаратов. Они также могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии.
Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения блокаторов β-адренорецепторов.
Вероятно усиление системного эффекта блокаторов β-адренорецепторов (снижение ЧСС, депрессия) при одновременном использовании сCYP 2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин).
Сочетанное использование блокаторов β-адренорецепторов с лекарственными лекарствами для общей анестезии может скрывать компенсаторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии, поэтому врача-анестезиолога нужно предупреждать оиспользовании пациентом лекарства Комбиган.
С осторожностью использовать препарат Комбиган одновременно срентгеноконтрастными лекарствами, содержащими йод, и при в/в введении лидокаина.
Циметидин, гидралазин, этиловый спирт могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.
Нужно с осторожностью использовать лекарственные препараты, влияющие на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, хлопромазина, метилфенидата, резерпина.
С осторожностью назначать (или изменять дозу) сопутствующие препараты системного действия (независимо от фармацевтической формы), которые могут взаимодействовать с α-адренергическими агонистами или нарушать их активность. В частности, агонисты или антагонисты адренорецепторов (изопреналин, празозин).
Хотя специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия лекарства Комбиган не проводили, существует теоретическая способность усиления аддитивного эффекта снижения ВГД при использовании с простамидами, простагландинами, ингибиторами карбоангидразы и пилокарпином.
Сопутствующее использование ингибиторов МАО противопоказано. Больным, которые получали ингибиторы МАО, лечение Комбиганом возможно назначать через 14дней после отмены ингибитора МАО.
Сообщалось о потенцировании эффектов сочетанного применения глазных капель, содержащих тимолол, и блокаторов медленных кальциевых каналов, гуанетидина или блокаторов β-адренорецепторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, принимаемых внутрь, что выражается значительным снижением АД и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина очень редко (<1/10 000) сообщалось оснижении АД. В связи с этим нужно с осторожностью использовать Комбиган с лекарствами, оказывающими системное гипотензивное воздействие.
Передозировка
редко сообщалось о передозировке препаратом Комбиган у людей. Это не привело к возникновению побочных реакций. Лечение при передозировке включает поддерживающую и симптоматическую терапию. Надлежит поддерживать дыхание пациента.
Поступали сообщения о случайной передозировке офтальмологическим р-ром тимолола, приведшей к системным эффектам, подобных отмечаемым при использовании системных блокаторов β-адренорецепторов, таких как головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и остановка сердца.
Бримонидин
Передозировка при местном использовании. Выявляли случаи, уже указанные в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Передозировка при случайном приеме внутрь. Получено ограниченное количество информации ослучайной передозировке бримонидина у взрослых. Зафиксирован только один случай передозировки, в результате которого развилась артериальная гипотензия. Сообщалось, что после окончания эпизода артериальной гипотензии зафиксирована «рикошетная» АГ.
При передозировке, вызванной лекарствами группы α2-адреномиметиков, сообщалось о таких симптомах: снижение АД, астения, рвота, сонливость, седативный результат, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.
Тимолол. Симптомы общей передозировки тимолола подобны отмечаемым при использовании системных блокаторов β-адренорецепторов: брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца.
Тимолол полностью не выводится при гемодиализе.
Условия хранения
в защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок хранения лекарства после первого вскрытия флакона-капельницы составляет 28сут.
UA/E/Comb/7/10 10 2014
