Наименование: КОНВУЛЕКС, Valeant
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Фармакологические эффекты вальпроата направлены как правило на ЦНС. Препарат оказывает противосудорожное воздействие при различных типах эпилепсии у человека.
Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия лекарства.
Первый механизм — это прямой фармакологический результат, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозгу.
Второй механизм считается косвенным. Он связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозгу, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Возможной считается гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень ГАМК.
Вальпроат уменьшает длительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.
Конвулекс сироп. Вальпроат максимально на 80–95% связывается с белками плазмы крови. При уровне в плазме крови более 100 мг/л свободная фракция увеличивается. Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости уравнивается с концентрацией свободного вальпроата в плазме крови.
Вальпроат проникает через плаценту и в грудное молоко (1–10% общей концентрации в плазме крови).
Вальпроат метаболизируется в печени, как правило глюкуронизируется.
Экскретируется как правило с мочой в форме глюкуронидов.
Фармакокинетика. При различных фармакокинетических исследованиях вальпроата было доказано, что:
- биодоступность вальпроата в крови при пероральном использовании около 100%. Вещество как правило распределяется в крови и внеклеточной жидкости, быстро обновляется. При различных фармакокинетических исследованиях вальпроата доказано, что препарат как правило распределяется в крови и межклеточной жидкости, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в СМЖ и головной мозг. Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости близка кконцентрации его свободной фракции в плазме крови;
- T½ — 15–17 ч;
- Cmin в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40–50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100мг/л. Если нужно достичь высоких концентраций лекарства в плазме крови, то надлежит взвесить ожидаемую пользу и риск возникновения нежелательных явлений, например дозозависимых. Но если концентрация в плазме крови остается выше 150 мг/л, надлежит понизить дозу;
- равновесная концентрация в плазме крови достигается через несколько минут при в/в использовании и через 3–4 дня при приеме внутрь;
- связывание вальпроата с белками плазмы крови довольно значительное, дозозависимое и насыщаемое;
- препарат выводится как правило с мочой после его метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и β-окисления;
- молекулу вальпроата возможно диализировать, но во время гемодиализа выводится только свободная фракция вальпроата (≈10%).
Вальпроат не индуцирует ферменты, входящие в состав метаболической системы цитохрома Р450. В отличие от других противоэпилептических препаратов вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты.
Конвулекс р-р. Если вальпроевая кислота комбинируется с иными лекарствами (примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), T½ уменьшается до 4–9 ч в зависимости от степени индукции ферментов. T½ у новорожденных и младенцев в возрасте до 18 мес составляет 10–67 ч. Самый длинный T½ отмечали у 2-месячного ребенка, где-то как у взрослых.
T½ увеличивается у пациентов с заболеваниями печени. В случае передозировки T½ — 30 ч.
В III триместр беременности время распределения лекарства увеличивается, печеночный и почечный клиренс повышается. Концентрация в плазме крови может снизиться, даже если дозировка оставалась неизменной.
Конвулекс 300/500 мг ретард, Конвулекс 150/300/500 мг капсулы. По сравнению с формой вальпроата, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, форма с замедленным высвобождением вэквивалентных дозах имеет следующие характеристики:
- отсутствие времени задержки всасывания после приема;
- удлиненная абсорбция;
- идентичная биодоступность;
- ниже Cmax в плазме крови (снижение Cmax составляет ≈25%, но с относительно стабильной фазой плато, которая достигается через 4–14 ч после приема), врезультате после применения 2 раза в сутки одинаковой дозировки колебание концентраций в плазме крови уменьшается наполовину;
- более линейная корреляция между дозой и концентрацией в плазме крови (общего и свободного вещества).
Состав и форма выпуска
сироп 50 мг/мл фл. 100 мл, со шприцем-дозатором, №1
Прочие ингредиенты: мальтит жидкий, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), сахарин натрия, натрия цикламат, натрия хлорид, ароматизатор малиновый, ароматизатор персиковый, вода очищенная.
№ UA/6595/02/01 от 30.11.2012 до 30.11.2017
р-р д/ин. 100 мг/мл амп. 5 мл, №5
Прочие ингредиенты: натрия гидрофосфат додекагидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.
№ UA/6595/01/01 от 26.07.2012 до 26.07.2017
????????? 150 ??
капс. 150 мг блистер, №100
Прочие ингредиенты: оболочка: карион 83 (крахмал гидролизированный гидрогенизированный, маннит (Е421), сорбит (Е420)), глицерин 85%, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), кислота хлористоводородная 25%;
энтеросолюбильное покрытие: метакрилатного сополимера дисперсия (Eudragit L30D), триэтилцитрат, макрогол 6000, глицерол моностеарат.
№ UA/6670/01/01 от 03.08.2012 до 03.08.2017
????????? 300 ??
капс. 300 мг блистер, №100
Прочие ингредиенты: оболочка: карион 83 (крахмал гидролизированный гидрогенизированный, маннит (Е421), сорбит (Е420)), глицерин 85%, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), кислота хлористоводородная 25%;
энтеросолюбильное покрытие: метакрилатного сополимера дисперсия (Eudragit L30D), триэтилцитрат, макрогол 6000, глицерол моностеарат.
№ UA/6670/01/02 от 03.08.2012 до 03.08.2017
????????? 500 ??
капс. 500 мг блистер, №100
Прочие ингредиенты: оболочка: карион 83 (крахмал гидролизированный гидрогенизированный, маннит (Е421), сорбит (Е420)), глицерин 85%, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), кислота хлористоводородная 25%;
энтеросолюбильное покрытие: метакрилатного сополимера дисперсия (Eudragit L30D), триэтилцитрат, макрогол 6000, глицерол моностеарат.
№UA/6670/01/03 от 03.08.2012 до 03.08.2017
????????? 300 ?? ??????
табл. пролонг. дейст., п/о 300 мг контейнер, №50
Прочие ингредиенты: кислота лимонная моногидрат, этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер тип В (Eudragit RS30D), тальк, кремния диоксид коллоидный водный, магния стеарат;
покрытие: аммонийно-метакрилатный сополимер тип А (Eudragit RL30D), аммонийно-метакрилатный сополимер тип В (Eudragit RS30D), триэтилцитрат, натрия кармеллоза, титана диоксид (Е171), ванилин.
№UA/6671/01/01 от 03.08.2012 до 03.08.2017
????????? 500 ?? ??????
табл. пролонг. дейст., п/о 500 мг контейнер, №50
Прочие ингредиенты: кислота лимонная моногидрат, этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер тип В (Eudragit RS30D), тальк, кремния диоксид коллоидный водный, магния стеарат;
покрытие: аммонийно-метакрилатный сополимер тип А (Eudragit RL30D), аммонийно-метакрилатный сополимер тип В (Eudragit RS30D), триэтилцитрат, натрия кармеллоза, титана диоксид (Е171), ванилин.
№ UA/6671/01/02 от 03.08.2012 до 03.08.2017
Показания
Конвулекс сироп. Взрослые и дети. В виде монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими лекарствами для:
- лечения генерализованной эпилепсии при следующих типах припадков: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические и синдром Леннокса — Гасто;
- лечения фокальной эпилепсии, фокальных припадков с/без вторичной генерализации.
Дети. Профилактика повторных приступов после одной или более фебрильных судорог согласно критериям осложненных фебрильных судорог, когда прерывистая профилактика бензодиазепинами неэффективна.
Конвулекс р-р. Для временного лечения эпилепсии у взрослых и детей в роли замены пероральной формы в случае временной невозможности принимать препарат перорально.
Конвулекс 150/300/500 мг капсулы
Эпилептические синдромы: лечения первичных генерализованных, вторичных генерализованных и парциальных эпилептических припадков.
Биполярные расстройства: лечения маниакального синдрома при биполярных расстройствах.
Конвулекс 300/500 мг ретард. У взрослых: как монотерапия или в комбинации с иными противоэпилептическими лекарствами:
- для лечения генерализованных эпилептических припадков (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических приступов), синдрома Леннокса — Гасто;
- для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков с/без вторичной генерализации).
У детей: как монотерапия или в комбинации с иными противоэпилептическими лекарствами:
- для лечения генерализованных эпилептических припадков (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических приступов), синдрома Леннокса — Гасто;
- для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков с/без вторичной генерализации).
Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.
Применение
Конвулекс сироп. Надлежит учитывать, что суточная дозировка подбирается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и чувствительности к препарату.
Конвулекс сироп специально разработан для лечения детей, имеет приятный вкус, что облегчает прием лекарства. Содержит заменитель сахара ликасин и не вызывает кариеса.
Для индивидуальных групп пациентов существуют другие лекарственные формы, содержащие натрия вальпроат.
Оптимальной дозировки для пациента, уже применяющего противоэпилептические средства, которые заменяются препаратом Конвулекс, надлежит достигать постепенно, где-то в течение 2 нед. Затем, в зависимости от эффективности лечения, снижать дозу другого противоэпилептического средства.
Для пациента, не применяющего другие противоэпилептические препараты, дозу повышать постепенно каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозировки где-то в течение 1 нед.
В случае необходимости комбинированного лечения с иными противоэпилептическими лекарствами их надлежит добавлять постепенно.
При лечении эпилепсии, в основном, суточную дозу надлежит использовать за несколько приемов.
Препарат желательно принимать во время еды, распределив суточную дозу на 2 приема — для детей до 1 года, на 3 приема — для детей от 1 года.
Для дозирования сиропа Конвулекс предоставляется специальный шприц-дозатор.
Средняя суточная дозировка составляет:
- младенцы и дети в возрасте до 12 лет: 30 мг/кг массы тела;
- дети в возрасте 12–18 лет и взрослые: 20–30 мг/кг массы тела (преимущество при использовании надлежит предоставлять таблеткам).
Детям до 3 лет использовать вальпроат натрия предлогается только в монотерапии и только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск развития осложнений в виде поражения функции печени и панкреатита у пациентов этой возрастной группы.
Конвулекс р-р. В роли простой заместительной терапии:
- через 4–6 ч после последнего приема таблетированной формы лекарства рекомендовано введение натрия вальпроата в 0,9% р-ре натрия хлорида для инъекций,
- или в виде постоянной инфузии в течение 24 ч,
- или распределив на 4 инфузии в сутки, в течение 1 ч каждая, в предыдущей дозе (средняя обычная дозировка 20–30 мг/кг/сут).
При необходимости быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации в плазме крови:
в/в инъекция в течение 5 мин в дозе 15 мг/кг болюсно, затем — постоянная инфузия со скоростью потока 1 мг/кг/ч, постепенно корректируя скорость введения для обеспечения уровня вальпроата в плазме крови ≈75 мг/л. После чего скорость введения изменяется в зависимости от диагноза и состояния пациента.
После окончания инфузии возобновление лечения в пероральной форме сразу компенсирует количество выведенного лекарства. При этом или применяется предварительное дозирование или сначала вводится откорректированная дозировка.
Для детей в возрасте старше 2 мес предлогается начинать введение или инфузионную терапию из расчета 0,8–1,35 мг/кг/ч.
Рекомендуемые средние суточные дозировки:
- 20 мг натрия вальпроата/кг для лиц среднего и приклонного возраста;
- 25 мг натрия вальпроата/кг для подростков;
- 30 мг натрия вальпроата/кг для детей.
Ввести препарат надлежит в течение 24 ч после приготовления р-ра.
Надлежит использовать такие р-ры для приготовления инфузионного р-ра Конвулекс: изотонический р-р натрия хлорида, р-р глюкозы 5%, р-р Рингера лактатный.
Конвулекс 150/300/500 мг капсулы, Конвулекс 300/500 мг ретард. Принимать внутрь. Таблетки/капсулы принимают не разжевывая, запивая малым количеством жидкости, во время или после приема пищи.
- При переходе на Конвулекс предлогается сохранять дозу у пациентов, надлежащий контроль над заболеванием у которых был достигнут при использовании форм Конвулекс с немедленным высвобождением действующего вещества.
- Если больной уже получает терапию и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение препаратом Конвулекс надлежит начинать постепенно, достигая оптимальной дозировки где-то через 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности лечения, понизить дозировки препаратов, принимаемых одновременно.
- Если больной не принимает какие-либо другие противоэпилептические препараты, дозу надлежит повышать постепенно с интервалом в 2–3 сут, чтобы достичь оптимальной дозировки где-то через неделю.
- Если нужно, комбинированное лечение с применением других противоэпилептических препаратов надлежит начинать постепенно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Суточную дозу надлежит принимать в 1 или 2 раза, желательно во время еды.
Однократное использование вероятно в случае нормально контролируемой эпилепсии.
Таблетку глотают целиком, не измельчая и не разжевывая ее.
Лечение эпилепсии. Начальная суточная дозировка зачастую составляет 10–15 мг/кг, затем ее надлежит увеличить до достижения оптимальной дозировки.
Средняя суточная дозировка составляет 20–30 мг/кг. Но, если эпилепсия считается неконтролируемой при таких дозах, их возможно увеличить при тщательном наблюдении за состоянием пациента.
Для детей обычная дозировка составляет 30 мг/кг/сут.
Для взрослых обычная дозировка составляет 20–30 мг/кг/сут.
Для лиц приклонного возраста дозу надлежит устанавливать в зависимости от уровня контроля над эпилепсией.
Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, но надлежит также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату.
Не установлено четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией лекарства в плазме крови и терапевтическим эффектом: дозу предлогается устанавливать на основании клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может стать дополнением к клиническому наблюдению в случаях, когда эпилепсию не удается адекватно контролировать или когда имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтически эффективных концентраций вальпроата в плазме крови зачастую составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах. Рекомендуемая начальная дозировка — 20 мг/кг/сут. Дозу возможно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Наибольшая дозировка не должна превышать 3000 мг/сут. Рекомендуемая поддерживающая дозировка для лечения биполярных расстройств — 1000–2000 мг/сут.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к препарату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарства в анамнезе.
- Острый гепатит.
- Хронический гепатит.
- Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно лекарственный гепатит.
- Печеночная порфирия.
- Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Конвулекс сироп
- Непереносимость фруктозы, синдром мальтосорбции глюкозы и галактозы, дефицит сахарозо-изомальтазы из-за наличия в составе лекарства сахарозы.
- Тяжелые нарушения функции поджелудочной железы.
Конвулекс 150/300/500 мг капсулы, Конвулекс 300/500 мг ретард,
- Дети с массой тела <17 кг.
- Дети в возрасте до 6 лет (в связи с риском попадания в дыхательные пути при глотании).
- Тяжелые нарушения функции поджелудочной железы.
Побочные эффекты
Конвулекс р-р. Для оценки уровня побочных эффектов применялись следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко ( ≥1/10 000, <1/1000 ), очень редко (<1/10 000).
Изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени или без клинических проявлений, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, не должна приводить к прекращению лечения.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: увеличение количества кровотечений. Редко проявляются тромбоцитопения (особенно у детей) или лейкопения, часто исчезают даже при продолжении терапии, но полностью проходят, когда использование вальпроевой кислоты прекращается. В некоторых случаях повреждение костного мозга может привести к лимфопении, нейтропении, панцитопении или анемии.
Препарат уменьшает концентрацию фибриногена и фактора коагуляции VIII и подавляет вторую фазу агрегации тромбоцитов, увеличивает длительность кровотечений.
Отмечались единичные сообщения о случаях снижения концентрации фибриногена без клинических признаков, такие нарушения появлялись на фоне применения лекарства в высоких дозах.
Изменения лабораторных показателей: АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ЩФ, амилазы. Эти изменения могут быть дозозависимыми и транзиторными, требуют осуществления контроля и коррекции лечения (снижение дозировки или отмена лекарства) в зависимости от их характера и степени интенсивности (в частности прекращение лечения, если уровни печеночных трансаминаз более чем втрое превышают верхнюю границу нормы).
Аплазия красного костного мозга, в том числе истинная эритроцитарная аплазия, макроцитоз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы.
Со стороны нервной системы: вероятно возникновение головной боли, сонливости, тремора, парестезии; иногда проявляются спастичность и атаксия, раздражительность и гиперактивность, галлюцинации, звон в ушах. Сообщалось о частичной и полной потере слуха, но связь с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, не доказана; редко — атаксия.
Нарушение сознания и ступор развиваются из-за повышения частоты приступов и могут приводить к энцефалопатии. Эти нарушения проявляются в случае быстрого повышения дозировки лекарства или применения множественной противоэпилептической терапии (особенно фенобарбитуратом), нарушения зачастую проходят, когда терапия прекращается или снижается дозировка.
Если использование вальпроата в комбинации с иными противоэпилептическими средствами (особенно фенитоном) продолжается долгое время, отмечаются нарушения деятельности головного мозга (энцефалопатия): увеличение количества приступов, ступор, миастения (мышечная гипотония), нарушение двигательной деятельности (хорееподобная дискинезия), изменения в электроэнцефалограмме.
Иногда выявляют деменцию с церебральной атрофией, исчезающую при прекращении терапии вальпроатом. Сообщалось о временных проявления болезни Паркинсона под действием лекарства.
Вертиго, экстрапирамидные расстройства, психическое и эмоциональное возбуждение, в начале лечения в исключительных случаях — нарушение речи; сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (которые даже могут прогрессировать до развития комы), требующих дополнительных анализов.
У детей, у чьих матерей отмечают эпилепсию, выявляли задержку психомоторного развития. Но запрещено четко указать на причинно-следственную связь между генетическими, социальными, экологическими факторами, заболеваниями матери и противоэпилептической терапией.
Со стороны ЖКТ: панкреатит. В зависимости от дозировки вероятно изменение массы тела, повышение аппетита или возникновение анорексии, нарушение ощущения вкуса. Иногда выявляли повышение саливации, диарею, рвоту, икоту. В начале терапии вальпроатом могут проявляться тошнота, боль в эпигастральной области, но это не считается показателем для прекращения терапии.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: недержание мочи, поражения почек, особенно у детей. После применения Конвулекса описаны случаи появления дефицита карнитина. Проявлениями этого дефицита являются в основном утомляемость, астения и миалгия. В случае появления подобных симптомов надлежит заподозрить возникновение дефицита карнитина, вызванного вальпроевой кислотой. Получены единичные сообщения о синдроме Фанкони (метаболический ацидоз, фосфатурия, аминоацидурия, глюкозурия), который исчезает после отмены терапии вальпроатом.
Со стороны печени: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени или без клинических проявлений, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, не должна приводить к прекращению лечения.
Со стороны кожных покровов: потеря волос и отеки. Мультиформная эритема, сыпь на коже, несистемная или системная красная волчанка.
Случайное попадание в артерию или косвенное венозное использование может привести к повреждению тканей. Использование терапии вальпроатом иногда вызывает такие кожные реакции, как эритема. Также сообщалось об изменениях в механизмах иммунологической защиты (васкулит). Вероятно проявление аллергических реакций. Отмечались единичные сообщения о серьезных повреждениях кожи (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или синдром Лайелла).
Со стороны эндокринной системы: редко сообщалось о возможном повышении тестостерона. Кроме того, вероятно развитие аменореи и нарушение менструального цикла.
Общие нарушения: редко проявляются местные реакции, воспаление в месте введения р-ра, неспецифическая боль, мимолетная тошнота и сонливость через несколько минут после введения лекарства. Ангионевротический отек, реакция на препарат, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Со стороны гепатобилиарной системы: в зависимости от дозировки могут отмечать нарушения деятельности печени (иногда с летальным исходом). Высокая степень риска поражений печени у детей, особенно если им назначена множественная противоэпилептическая терапия.
С целью профилактики поражений печени и поджелудочной железы у пациентов надлежит контролировать появление следующих симптомов: уменьшение выраженности противоэпилептического эффекта, увеличение количества приступов, постоянные жалобы на слабость, апатию, анорексию, летаргию, тошноту, рвоту, боль в животе, отеки отдельных частей или всего тела, нарушение сознания и двигательной деятельности.
Отмечены единичные случаи поражения поджелудочной железы с летальным исходом.
Особо надлежит контролировать состояние детей. В случае проявления этих симптомов детальное медицинское исследование должно сопровождаться лабораторными анализами.
Со стороны репродуктивной системы: риск тератогенных эффектов. Отмечались единичные сообщения о возможности появления поликистоза яичников. Бесплодие мужчин. Гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о возникновении аменореи и нарушении регулярности менструального цикла.
Конвулекс сироп, Конвулекс 150/300/500 мг капсулы, Конвулекс 300/500 мг ретард. Врожденные, семейные и генетические расстройства: риск тератогенных эффектов (см. Использование в период беременности и кормления грудью).
Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которая, в основном, выражается систематически и без клинических последствий. У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией по возможности показано простое снижение дозировки лекарства с учетом уровней тромбоцитов и степени контроля заболевания, что, в основном, приводит к исчезновению тромбоцитопении. Сообщалось о случаях снижения уровней фибриногена или увеличения продолжительности времени кровотечения (особенно при использовании высоких доз лекарства) — в основном, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов. Реже сообщалось о случаях появления анемии, макроцитоза, лейкопении и в исключительных случаях — панцитопении. Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия. Агранулоцитоз. Снижение концентрации VIII фактора коагуляции, лимфоцитоз.
Гипераммониемия (клинические проявления: тошнота, атаксия, неврологические симптомы, отеки). Транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЛДГ, ЩФ, амилазы.
Со стороны нервной системы: сообщалось о таких временных и/или дозозависимых побочных эффектах, как мелкоамплитудный постуральный тремор и сонливость. Сообщалось о случаях атаксии, выявлявшихся редко. Сообщалось о случаях обратимых экстрапирамидных расстройств, включая паркинсонизм. Очень редко — нарушения когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут прогрессировать до полной деменции и являются обратимыми, исчезая после прекращения лечения за период продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев. Спутанность сознания или судороги: при использовании вальпроата отмечалось несколько случаев ступора или летаргии, которые иногда приводили к временной коме (энцефалопатии), изолированной или в сочетании с парадоксальным усилением судорог, которые исчезали после прекращения лечения или отмены лекарства. Эти состояния чаще развиваются при терапии несколькими лекарственными средствами (в частности фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозировки вальпроата. Часто выявляют случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения. Сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (которые даже могут прогрессировать до развития комы), требующих проведения дополнительных анализов (см.ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сообщалось о головной боли, ангионевротическом отеке, васкулите.
Со стороны органа слуха и равновесия: в исключительных случаях сообщалось об обратимой или необратимой потере слуха.
Со стороны пищеварительной системы: в начале лечения у некоторых лиц могут возникать тошнота, рвота, боль в области желудка, диарея, которые, в основном, исчезают через несколько дней без прекращения лечения. Очень редко — развитие панкреатита, при котором требуется отмена лекарства. Последствия иногда могут быть летальными (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Анорексия, запоры, гиперсаливация.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: в исключительных случаях сообщалось о поражении почек. Очень редко — энурез и недержание мочи, обратимый синдром Фанкони, но механизм появления до сих пор неизвестен.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сообщалось о временном и/или дозозависимом выпадении волос. Отмечали такие кожные реакции, как экзантематозные высыпания, в отдельных случаях — развитие синдрома Лайелла, синдрома Стивенса — Джонсона и многоформной эритемы. Возможны аллергические реакции, включая сыпь, реакции гиперчувствительности. Медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром).
Сосудистые расстройства: васкулит.
Метаболические и алиментарные расстройства: очень редко — гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ); порфирия, гирсутизм, акне, парестезии, дефицит карнитина (проявления — утомляемость, астения, миалгия).
Общие нарушения и реакции в месте введения: отмечали случаи увеличения массы тела, которое считается фактором риска развития синдрома поликистоза яичников, поэтому массу тела пациентов надлежит тщательно мониторировать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Очень редко — появление периферических отеков (нетяжелых).
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, синдром DRESS (медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) или синдром повышенной чувствительности к лекарственному средству. Системная красная волчанка.
Со стороны гепатобилиарной системы: заболевания печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: сообщалось также о случаях аменореи и нарушении менструального цикла. Бесплодие у мужчин. Гинекомастия, дисменорея, повышение уровня тестостерона, СНСАГ.
Психические расстройства: дезориентация; депрессия, вертиго, экстрапирамидные расстройства, включая паркинсонизм, седативный результат, психическое и эмоциональное возбуждение, в частности у детей до начала лечения, расстройства речи, деменция с церебральной атрофией, протекает после прекращения лечения, гиперактивность, нистагм, звон в ушах, изменения аппетита, которые в основном заключались в усилении аппетита и увеличении массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы.
Особые указания
начало применения противоэпилептического лекарства иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков или возникновением тяжелых приступов или развитием у больного новых типов припадков независимо от спонтанных флуктуаций, отмечаемых при некоторых эпилептических состояниях. Вслучае применения вальпроата это прежде всего касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими лекарствами или лекарствами фармакокинетического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии — ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ) или передозировки.
В организме человека действующее вещество лекарства превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не надлежит использовать одновременно другие препараты, которые подвергаются такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (в частности дивальпроат, вальпромид).
Конвулекс требуется использовать с большой осторожностью в следующих случаях: лечение новорожденных, которым нужно дополнительное использование противоэпилептических средств, лечение детей и подростков с сопутствующими заболеваниями и тяжелой формой приступов, повреждения костного мозга, врожденный дефицит ферментов, гипопротеинемия, системная красная волчанка.
Риск развития локального некроза тканей. Препарат надлежит вводить только в/в. В/м инъекции этого лекарственного средства делать запрещено.
Нарушение функции печени. Условия появления. Получены единичные сообщения о тяжелых, а иногда и летальных случаях поражения печени. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой психического развития и/или врожденным метаболическим или дегенеративным заболеванием нервной системы. У детей в возрасте старше 3 лет частота таких осложнений существенно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени отмечали в течение первых 6 мес лечения, зачастую в течение 2–12 нед, чаще всего при комплексной противоэпилептический терапии.
Возможные признаки. Ранняя диагностика основывается в основном на клинических симптомах. Прежде всего нужно учитывать 2 типа симптомов, которые могут предшествовать появлению желтухи, особенно у пациентов группы риска:
- общие неспецифические симптомы, такие как астения, анорексия, утомляемость, сонливость, которые зачастую появляются внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
- рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.
Предлогается проинформировать пациента (а если это ребенок, то его родителей) о том, что при появлении таких клинических симптомов надлежит срочно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, надлежит безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.
Выявление. В течение первых 6 мес лечения надлежит периодически проверять функцию печени. Среди традиционных анализов важнейшими считаются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, в частности уровень протромбина. При выявлении слишком низкого уровня протромбина, особенно если это сопровождается изменениями других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и активности трансаминаз — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) лечение вальпроатом надлежит прекратить. Нужно прекратить использование производных салицилатов, если эти препараты принимают одновременно, поскольку они используют те же пути метаболизма.
Панкреатит. Крайне редко выявляли случаи панкреатита , которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Группу особого риска составляют дети младшего возраста.
Панкреатит, сопровождающийся негативными последствиями, чаще отмечают у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или принимающих комплексную противоэпилептическую терапию.
Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск появления летальных случаев существенно повышается.
Меры предосторожности при использовании. Лабораторное обследование функции печени надлежит проводить перед началом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При приеме этого лекарства, особенно в начале, как и при лечении иными противоэпилептическими средствами, вероятно изолированное и временное умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических проявлений.
В этом случае предлогается провести полное лабораторное обследование (в частности определить уровень протромбина) и, вероятно, провести коррекцию дозировки лекарства и повторные анализы в зависимости от уровня изменений показателей.
У пациентов с почечной недостаточностью надлежит учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и соответственно понизить дозу лекарства.
У пациентов с острой абдоминальной болью или такими желудочно-кишечными симптомами, как тошнота, рвота и/или анорексия, надлежит провести дифференциальную диагностику с панкреатитом и при повышении уровня трансаминаз срочно отменить препарат и провести альтернативную терапевтическую терапию.
Это лекарственное средство не предлогается использовать у пациентов с дефицитом ферментов. У таких заболевших описаны случаи гипераммониемии, которые сопровождались ступором или комой.
У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и ЖКТ (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае летального исхода младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения вальпроатом нужно провести обследование метаболизма, особенно тест на аммониемию до еды и после приема пищи.
Хотя при лечении вальпроатом нарушения функции иммунной системы отмечали крайне редко, надлежит тщательно взвесить потенциальную пользу от применения вальпроата и потенциальный риск при назначении лекарства больным с системной красной волчанкой.
Перед началом лечения пациентов надлежит предупредить о риске увеличения массы тела, а также принять соответствующие меры, в основном диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.
Начиная лечение, надлежит убедиться в отсутствии беременности у женщин репродуктивного возраста, а также в том, что они пользовались эффективными средствами контрацепции до начала лечения (см. Использование в период беременности и кормления грудью).
Срочно прекратить использование лекарства нужно в таких случаях: общее недомогание неизвестного генеза; клинические признаки расстройств печени или поджелудочной железы или увеличение количества кровотечений, повышение уровня печеночных трансаминаз в 2–3 раза даже при отсутствии клинических признаков, надлежит помнить о возможности ферментативной индукции, вызванной сопутствующими лекарствами, незначительное (в 1½–2 раза) повышение уровня печеночных трансаминаз, сопровождающееся признаками гриппа с высокой температурой тела, нарушение свертывания крови (уменьшение уровня фибриногена и коагуляционных факторов). Если возникло подозрение на серьезное нарушение функции печени, использование других препаратов, которые могут привести к подобным эффектам (в частности салицилаты), также нужно прекратить.
Суицид, суицидальны мысли: в некоторых случаях применения противоэпилептических препаратов сообщалось о суицидальном поведении пациентов. Результаты метаанализа рандомизированного исследования противоэпилептических препаратов с применением плацебо также доказывают наличие незначительного риска суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможности суицидального поведения у пациентов, принимающих Конвулекс. Именно поэтому больные должны находиться под постоянным наблюдением относительно проявлений суицидального поведения.
Другие предостережения. При использовании лекарства может повыситься уровень аммиака в плазме крови (гипераммониемия). Если появляются такие симптомы, как апатия, сонливость, тошнота или гипотония, повышение частоты приступов, то надлежит контролировать уровень аммиака и вальпроевой кислоты, если уровень повышен, нужно понизить дозу. При ферментативной недостаточности цикла формирования мочевины в анамнезе у пациента клиническое обследование нарушений обмена веществ нужно провести до назначения вальпроата.
Надлежит отметить, что, как и при использовании других противоэпилептических препаратов, повышение уровня трансаминаз без клинических признаков могут отмечать и в начале терапии вальпроатом. В некоторых случаях возможны незначительная тошнота, иногда с рвотой и анорексией, исчезающие самопроизвольно. Если побочные эффекты не связаны с передозировкой лекарства, использование Конвулекса надлежит прекратить. Перед началом хирургических вмешательств или при спонтанных кровотечениях и гематомах параметры коагуляции нужно проверить.
Предлогается контролировать уровень протромбина, если антагонист витамина К прописывают вместе с вальпроатом. Особое внимание надлежит уделить пациентам с заболеваниями костного мозга.
Карбапенемы: не предлогается сочетанное использование натрия вальпроата или препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, с карбапенемами.
Использование при маниакальных эпизодах биполярных расстройств: если препараты лития противопоказаны, то используют Конвулекс.
Детям в возрасте до 3 лет предлогается использовать вальпроат только в виде монотерапии, изначально тщательно взвесив терапевтическую пользу отлечения и риск повреждения печени и появления панкреатита у пациентов, относящихся к этой возрастной группе.
Перед началом терапии или хирургическим вмешательством, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений предлогается провести анализ крови (определить формулу крови, включая определение количества тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Детям надлежит избегать одновременного назначения производных салицилатов, поскольку при этом повышается риск появления гепатотоксических явлений и кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Во время лечения вальпроатом употреблять алкогольные напитки не предлогается.
При длительном использовании вероятно развитие гематом и кровотечений. В таких случаях надлежит срочно отменить использование лекарства Конвулекс.
Увеличение массы тела: Конвулекс нередко вызывает заметное увеличение массы тела. В начале терапии врач должен предупредить пациента о риске и определить соответствующие стратегии для минимизации этого эффекта.
Сахарный диабет: Конвулекс выделяется из организма в основном почками в форме кетонов, что может дать ложноположительный диагноз при анализе мочи на возможный диабет.
Системная красная волчанка: Конвулекс может, хотя и редко, индуцировать развитие системной волчанки или увеличивать выраженность уже существующего заболевания.
Гипераммониемия: при подозрении на ферментативную недостаточность цикла мочевины перед применением лекарства надлежит провести ряд метаболических тестов для предотвращения гипераммониемии, вызванной вальпроатом.
Тиреоидные гормоны: в зависимости от концентрации в плазме крови вальпроат может замещать тиреоидные гормоны с сайтов связывания плазматических белков и повышать метаболизм этих гормонов, что может привести к ложноположительному диагнозу гипотиреоза.
Гематологические предостережения: перед началом терапии, а также перед хирургическими операциями надлежит провести необходимые гематологические тесты (коагулограмма, тромбиновое время и т.д.) для предотвращения потенциальных осложнений при кровотечениях. Пациентам с повреждениями костного мозга надлежит находиться под наблюдением.
Симптоматика гепатотоксичности: на ранних стадиях печеночной недостаточности для установления точного диагноза надлежит больше обращать внимание наклинические симптомы, чем на лабораторные тесты. Тяжелым заболеваниям печени могут предшествовать неспецифические симптомы, в частности внезапные приступы, потеря контроля над судорогами, недомогание, слабость, летаргия, анорексия, отеки, рвота, боль в животе, сонливость, желтуха. При таких симптомах нужно полное прекращение приема лекарства. Пациентам надлежит сразу сообщать врачу о появлении любого из этих симптомов. До сих пор не установлен конкретный метод исследования, но точные результаты дают тесты, отражающие катаболизм белков, в частности такие как тест на протромбиновое время. При нарушениях работы печени параллельный прием препаратов на основе салицилатов нужно прекратить, поскольку они участвуют в том же метаболическом пути, что и вальпроат, и поэтому повышают риск печеночной недостаточности.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. В начале терапии вальпроатом, в высоких дозах или в комбинации с иными лекарствами, влияющими на деятельность нервной системы, могут появляться такие признаки нарушения ЦНС, как сонливость или нарушение сознания. Конвулекс влияет на возможность управлять транспортным средством, поэтому пациентам надлежит воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами на период лечения.
Использование в период беременности и кормления грудью
Беременность. По имеющимся данным не предлогается использовать вальпроат натрия в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.
Риск появления врожденных пороков развития плода, вызванных вальпроатом натрия, у беременных, принимающих этот препарат, в 3–4 раза выше, чем в общей группе, в которой он составляет 3%. Чаще отмечают дефекты, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (около 2–3%), лицевую дисморфию, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и органов мочеполовой системы, а также деформации конечностей.
Важнейшими факторами риска появления подобных врожденных пороков развития считается использование лекарства в дозах, превышающих 1000 мг/сут, и комбинированное использование с иными противоэпилептическими средствами.
Полученные эпидемиологические данные не указывают на снижение общего коэффициента умственного развития у детей, матери которых применяли вальпроат натрия в период беременности. Но у этих детей зафиксировано незначительное замедление развития речи и/или существенно более частое посещение логопеда или использование корректирующих мер. Кроме этого, описано несколько случаев аутизма и связанных с этим расстройств у детей, матери которых вовремя беременности принимали вальпроат натрия in utero. Нужно проводить дополнительные исследования для того, чтобы подтвердить или опровергнуть все эти данные.
Маниакальные эпизоды биполярных расстройств. Препарат не надлежит использовать во время беременности и женщинам репродуктивного возраста (использовать, если нужно, в частности в ситуациях, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся). Женщинам репродуктивного возраста надлежит использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.
При планировании женщиной беременности. Если женщина планирует беременность, нужно рассмотреть возможность применения других методов лечения. Если невозможно избежать применения вальпроата натрия (или нет альтернативы), предлогается принимать препарат в минимальной эффективной дозе и отдавать предпочтение применению форм пролонгированного действия, а если это невозможно, то распределить дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови.
До сих пор не получено доказательств, подтверждающих эффективность дополнительного применения фолиевой кислоты у женщин, которые в период беременности принимали вальпроат натрия. Но учитывая положительное воздействие фолиевой кислоты в других клинических ситуациях, ее возможно назначать в дозе 5мг/сут за месяц до и в течение 2 мес после зачатия. Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, специальное обследование на наличие пороков развития плода будет одинаковым.
Период беременности. Если нет другой возможности, кроме продолжения лечения вальпроатом натрия (или нет альтернативы), предлогается использовать препарат в минимальной эффективной дозе и, по возможности, избегать доз, превышающих 1000 мг/сут.
Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, специальное обследование на наличие пороков развития плода будет одинаковым.
Предродовый период. У матерей перед родами надлежит провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)).
У новорожденных. У новорожденных, матери которых принимали этот препарат в период беременности, может возникать геморрагический синдром, не связанный с дефицитом витамина К.
Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают возможности нарушения гемостаза у новорожденного. Поэтому у новорожденного обязательно определяют количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и аЧТВ.
Кроме этого, сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных в течение первой недели жизни.
Период кормления грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко достаточно низкая. Но, учитывая вопросы, которые появляются в связи с имеющимися данными о замедлении развития речи у младенцев, матери которых в период беременности принимали этот препарат in utero, пациенткам лучше отказаться от кормления грудью.
Дети. В возрасте до 3 лет предлогается использовать вальпроат только в виде монотерапии, изначально тщательно взвесив терапевтическую пользу отлечения и риск повреждения печени и появления панкреатита у пациентов, относящихся к этой возрастной группе. У детей надлежит избегать одновременного назначения производных салицилатов, поскольку при этом повышается риск появления гепатотоксических явлений и кровотечения.
Взаимодействия
одновременное использование с лекарствами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, не предлогается или вообще противопоказано, в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны) мефлохин, бупроприон, трамадол.
Противопоказаны комбинации с:
- мефлохином: риск появления эпилептических припадков у заболевших эпилепсией, усиление метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантный результат мефлохина;
- лекарствами зверобоя: риск снижения концентрации противоэпилептического лекарства в плазме крови и снижение его эффективности.
Комбинации, которые не рекомендуются:
- с ламотригином: увеличенный риск появления серьезных реакций со стороны кожи (синдром токсического эпидермального некролиза). Кроме того, повышение концентрации ламотригина в плазме крови (его метаболизм в печени замедляется под действием вальпроата).
Если такая комбинация необходима, требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Воздействие других препаратов на натрия вальпроат. Фермент-индукционные противоэпилептические средства, такие как фенобарбитал, примидон, фенитоин и карбамазепин при одновременном использовании ускоряют выведение вальпроевой кислоты из организма, уменьшают ее уровень в плазме крови, тем самым снижая эффективность лекарства.
Фелбамат при сочетанном использовании приводит к повышению концентрации свободного вальпроата (до 18%).
Мефлохин при одновременном использовании ускоряет метаболизм натрия вальпроата, проявляет судорожный результат и стимулирует возникновение эпилептических припадков.
Из-за подавления печеночного метаболизма концентрация вальпроата в плазме крови может повышаться при одновременном использовании с циметидином и эритромицином.
Сочетанное использование с флуоксетином также приводит к повышению уровня вальпроевой кислоты, но известны случаи ее снижения.
Снижение вальпроевой кислоты на 60–100% за 2 дня отмечают при одновременном использовании с карбапенемами. Надлежит избегать сочетанного применения этих препаратов.
В случае одновременного применения вальпроата и препаратов, которые связываются с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), концентрация свободного вальпроата в плазме крови повышается (кислота вытесняет вальпроат из связи с белками крови). Применения вальпроата и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах также надлежит избегать, особенно детям и младенцам.
С топираматом: риск появления гипераммониемии или энцефалопатии, которые зачастую объясняются действием вальпроевой кислоты, при одновременном использовании с топираматом.
Предлогается усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, которые могут указывать навозникновение этих явлений.
С рифампицином: риск судорог в связи с ускорением печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Показаны клинический и лабораторный мониторинг, а также, вероятно, коррекция дозировки противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после его прекращения.
С зидовудином: риск усиления побочных действий зидовудина, например гематологических эффектов, в связи с замедлением его метаболизма вальпроевой кислотой. Регулярный клинический и лабораторный мониторинг. Для проверки на предмет анемии в течение первых 2 мес применения этой комбинации надлежит проводить анализ крови.
Комбинации, которые надлежит принимать во внимание
С нимодипином (перорально и как экстраполяция, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации вплазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).
С литием: не влияет на уровень лития в плазме крови.
С пероральными контрацептивами: Конвулекс не вызывает индукции ферментов, поэтому он не уменьшает эффективности эстроген-прогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.
Воздействие натрия вальпроата на другие препараты. Повышение концентрации фенобарбитала, вызванное одновременным применением с вальпроатом, имеет важное клиническое значение, так как повышается риск седативного эффекта, особенно у детей. В таком случае надлежит понизить дозу фенобарбитала или примидона. Нужно проводить обследования в течение первых 15 дней применения препаратов.
Концентрация свободного фенитонина (концентрация активного, связанного с белками крови) также повышается под действием вальпроата, но общий уровень фенитонина в плазме крови может оставаться неизменным. В результате повышается риск седативного эффекта (почти повреждения мозга).
При одновременном использовании с карбамазепином вальпроат потенцирует токсический результат карбамазепина. Надлежит проводить клинические и лабораторные исследования показателей перед началом терапии, при необходимости дозировки могут быть изменены.
С азтреонамом имеется риск появления судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
Натрия вальпроат ослабляет метаболизм ламотригина и ускоряет его Т½. Дозу ламотригина надлежит корректировать в случае необходимости. Сочетанное использование препаратов может приводить к развитию кожных реакций, особенно в первые 6 нед сочетанного применения. Предлогается прекращение сочетанного применения до исчезновения этих симптомов.
Вальпроевая кислота увеличивет уровень фельбамата в плазме крови почти на 50%.
При одновременном использовании вальпроата с бензодиазепинами, барбитуратами и нейролептиками, ингибиторами МАО и антидепрессантами усиливается психотропный результат препаратов. В таких случаях надлежит провести клинические тесты и определить соответствующую дозу индивидуально.
Вальпроат также влияет на метаболизм таких средств, как кодеин.
Вальпроат увеличивет концентрацию зидовудина в плазме крови и его токсичность.
Сочетанное использование натрия вальпроата с антикоагулянтами или ацетилсалициловой кислотой приводит к развитию осложнений, связанных с кровотечениями. При одновременном использовании препаратов надлежит контролировать параметры коагуляции.
Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота частично метаболизируется в кетоновые тела, надлежит иметь в виду, что возможны ложноположительные результаты выделения кетонов у заболевших сахарным диабетом, у которых подозревают кетоацидоз.
Вальпроат не проявляет ферментного эффекта, воздействие гормональных контрацептивов не уменьшает уровень вальпроата.
Не исключено, что потенциально гепатотоксический препарат или алкоголь могут усиливать токсический результат вальпроевой кислоты на печень.
Передозировка
клиническим проявлением острой массивной передозировки являются кома, более или менее глубокая, которая сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания и явлениями метаболического ацидоза.
Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.
Неотложная помощь в условиях стационара должна включать поддержание эффективного диуреза, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень серьезных случаях проводят диализ. Для восстановления сознания хорошо использование в/в налоксона.
Прогноз при передозировке зачастую благоприятный. Но описаны несколько случаев передозировки, которые закончились летально.
Условия хранения
в сухом защищенном от света месте при температуре до 25 °С.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
