Наименование: КОНВУЛЬСОФИН® , Teva
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Вальпроевая кислота считается противоэпилептическим средством, не имеющим структурного сходства с действующими веществами других противоэпилептических препаратов. Считают, что механизм действия вальпроевой кислоты основан на повышении концентрации тормозящего нейромедиатора ГАМК вследствие ингибирующего влияния на пресинаптические участки и/или вследствие непосредственного влияния на постсинаптические рецепторы, состоящего в изменении способности мембран проводить калий.
Фармакокинетика. После перорального применения за счет диссоциации кальциевой соли быстро образуется вальпроевая кислота.
Она имеет высокую липофильность и поэтому быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ.
Cmax лекарственного средства в плазме крови достигается через 1–4 ч. Линейной зависимости концентрации вещества в плазме крови от дозировки не существует. Средний терапевтический уровень активного вещества в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл. При превышении верхней границы этого уровня надлежит учитывать усиление побочных эффектов почти до уровня развития интоксикации.
На 90–95% вальпроевая кислота связывается с белками плазмы крови. T½ из плазмы крови при монотерапии в среднем составляет 12–16 ч и при продолжительной терапии остается постоянным.
Вальпроевая кислота почти полностью метаболизируется в печени. Около 20% введенной дозировки после почечной экскреции определяется в моче в виде глюкуронида сложного эфира. Менее 5% — в виде вальпроевой кислоты. Основным метаболитом считается 3-кетовальпроевая кислота.
Известно, что вальпроевая кислота проникает через плаценту и в грудное молоко. После достижения постоянной концентрации концентрация вещества в грудном молоке составляет до 10% уровня в плазме крови.
Состав и форма выпуска
табл. 300 мг фл., №100
Прочие ингредиенты: желатин, крахмал картофельный, кремния диоксид осажденный, тальк, магния стеарат.
1 таблетка содержит 333 мг кальция вальпроата дигидрата, что соответствует 300 мг кальция вальпроата.
№ UA/7536/01/01 от 21.07.2014 до 21.07.2019
Показания
взрослые: в роли монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими лекарствами:
- лечение генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонических и атонических припадков); синдрома Леннокса — Гасто;
- терапия парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков с вторичной генерализацией или без).
Дети: в роли монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими лекарствами:
- лечение генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонических и атонических припадков); синдрома Леннокса — Гасто;
- терапия парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков с вторичной генерализацией или без).
Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.
Применение
дозировки лекарства подбирает врач индивидуально, больному запрещено их самостоятельно изменять, не проконсультировавшись со специалистом. С целью снижения побочных эффектов прием лекарства начинают с низких доз, затем их постепенно повышают до оптимальной поддерживающей суточной дозировки. Особое значение это правило приобретает при использовании лекарственного средства в период беременности.
Лечение эпилепсии
Начальная суточная дозировка зачастую составляет 10–15 мг/кг, затем ее надлежит повышать до достижения оптимальной (см. Начало лечения).
Средняя суточная дозировка составляет 20–30 мг/кг. Если эпилепсия считается неконтролируемой при таких дозах, их возможно повысить под тщательным наблюдением за состоянием пациента.
Для детей обычная дозировка составляет 30 мг/кг/сут.
Для взрослых обычная дозировка — 20–30 мг/кг/сут.
Для лиц приклонного возраста дозу надлежит устанавливать в зависимости от уровня контроля над эпилепсией.
Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, но надлежит также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Не установлено четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией лекарственного средства в плазме крови и терапевтическим эффектом: дозу предлогается устанавливать на основании клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может стать дополнением к клиническому наблюдению в случаях, когда эпилепсию не удается адекватно контролировать или когда имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтически эффективных концентраций вальпроата в плазме крови зачастую составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах
Рекомендуемая начальная дозировка — 20 мг/кг/сут. Дозу возможно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Наибольшая дозировка не должна превышать 3000 мг/сут. Рекомендуемая поддерживающая дозировка для лечения биполярных расстройств — 1000–2000 мг/сут. Дозировки нужно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа.
Профилактическое лечение нужно устанавливать индивидуально, начиная с минимальной эффективной дозировки.
Способ применения
Принимать внутрь. Суточную дозу надлежит принимать за 1 или 2 раза, желательно во время приема пищи. Однократный прием возможен в случае нормально контролируемой эпилепсии.
Таблетку глотать целиком, не измельчая и не разжевывая ее.
Начало лечения
Если больной уже получает терапию и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение надлежит начинать постепенно, достигая оптимальной дозировки где-то через 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности терапии, снижать дозировки лекарственных средств, принимаемых одновременно.
Если больной не принимает любых других противоэпилептических препаратов, дозу надлежит повышать постепенно с интервалом в 2–3 сут, чтобы достичь оптимальной где-то через 1 нед.
Если нужно, то комбинированное лечение с применением других противоэпилептических препаратов надлежит начинать постепенно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Противопоказания
повышенная чувствительность к вальпроату, вальпромиду или другим компонентам лекарства; острый и хронический гепатит, заболевание печени в личном или семейном анамнезе с проявлениями тяжелых форм недостаточности функции печени и поджелудочной железы; если нарушение функции печени на фоне приема вальпроевой кислоты привели к смерти родного брата или сестры пациента; печеночная порфирия; нарушение свертываемости крови; комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
со стороны крови и лимфатической системы: нарушение функции костного мозга, тромбоцитопения, эритроцитарная гипоплазия, аплазия красного костного мозга, в том числе истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, лейкопения, лимфопения, нейтропения, панцитопения, анемии, макроцитоз, снижение концентрации фибриногена или фактора VIII, что приводит к увеличению продолжительности кровотечения, увеличение протромбинового времени (в частности при использовании высоких доз лекарства), зачастую без связанных с ними клинических проявлений, особенно при использовании высоких доз.
Вальпроевая кислота может ингибировать вторичную фазу агрегации тромбоцитов.
Со стороны сосудов: васкулит, кровотечение.
Со стороны нервной системы и психики: экстрапирамидные нарушения, сонливость, дрожание конечностей, парестезии, головная боль, спастичность мышц, атаксия, возбужденность, энцефалопатия неизвестного генеза, седация, ступор, звон в ушах, галлюцинации, хроническая энцефалопатия, сопровождающаяся комплексом неврологических симптомов, нарушение функций высшей нервной системы, обусловленных деятельностью коры головного мозга, обратимое слабоумие, которое сопровождается обратной церебральной атрофией, синдром Паркинсона, кома, спутанность сознания, судороги, летаргия; нарушение когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут приводить к полной деменции и являются обратимыми, исчезая после прекращения лечения за промежуток времени продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев; мелкоамплитудный постуральный тремор, вертиго, расстройства речи.
Со стороны психики: гиперактивность, нарушение сознания, особенно в начале лечения.
Со стороны пищеварительной системы: повышенное слюноотделение, воспаление слизистой оболочки ротовой полости, повышение или снижение аппетита, гастроинтестинальные нарушения (тошнота, гастралгия), диарея, панкреатит, иногда с летальным исходом, спазмы в верхней части живота, рвота.
Нарушения метаболизма: гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени, повышение уровня аммиака, тестостерона, гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Увеличение массы тела считается фактором риска появления синдрома поликистоза яичников, что требует тщательного контроля за состоянием таких заболевших.
После применения вальпроевой кислоты описаны случаи появления дефицита карнитина. Его проявлениями считается в основном повышенная утомляемость, астения и миалгия. В случае появления подобных симптомов надлежит заподозрить возникновение дефицита карнитина, вызванного вальпроевой кислотой.
Со стороны кожи и слизистых оболочек: экзантема, сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, временное и/или дозозависимое выпадение волос.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, возникновение несистемной или системной красной волчанки, ангионевротический отек, синдром DRESS (медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями или синдром повышенной чувствительности к лекарственному средству).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, энурез у детей.
Гепатобилиарные нарушения: заболевания печени, печеночная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, гинекомастия, поликистоз яичников, дисменорея, бесплодие у мужчин.
Со стороны печени и желчного пузыря: тяжелые нарушения функции печени (иногда с летальным исходом). У детей, особенно в условиях проведения комбинированной терапии с применением других препаратов противоэпилептического действия, риск повреждения печени возрастает в значительной степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны органа слуха и равновесия: обратимая или необратимая потеря слуха.
Врожденные, семейные и генетические нарушения: риск появления тератогенных эффектов (см. Использование в период беременности и кормления грудью), обратимый синдром Фанкони (метаболический ацидоз, фосфатурия, глюкозурия, полиурия с аминоацидурией, рахит и задержка развития) после прекращения терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.
Общие: отеки, периферические отеки.
Очень редко у детей, чьи матери болеют эпилепсией, наблюдалась задержка психомоторного развития. Но запрещено четко указать на причинно-следственную связь между генетическими, социальными, экологическими факторами, заболеваниями матери и противоэпилептической терапией.
Исследования: уменьшение или увеличение массы тела, снижение уровня фибриногена в крови.
Наблюдались также и некоторые другие отклонения лабораторных показателей, которые заключались в изменении активности определенных ферментов: АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, амилазы. Эти явления могут быть дозозависимыми и транзиторными, требуют осуществления контроля и коррекции лечения (снижения дозировки или отмены лекарства) в зависимости от характера и степени интенсивности (в частности прекращение лечения, если уровни печеночных трансаминаз более чем втрое превышают верхнюю границу нормы).
Сообщалось также об уменьшении толщины костей при остеопорозе до патологических переломов у пациентов, получавших вальпроевую кислоту в течение длительного времени. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костей неизвестен.
При проведении длительной терапии с одновременным применением таблеток вальпроевой кислоты и других противоэпилептических препаратов, особенно фенитоина, возможны признаки повреждения мозга (энцефалопатия); повышение частоты судорог, аритмия, равнодушие, ступор, астения мышц (гипотония мышц), нарушение координации движений (дискинезия по типу хореи) и серьезные общие изменения показателей ЭЭГ.
Особые указания
начало применения противоэпилептического лекарства может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков, возникновением тяжелых приступов или развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флюктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях.
Таблетки вальпроата надлежит использовать с осторожностью у детей (относительные противопоказания):
- младшего возраста, нуждающихся в одновременном лечении несколькими противоэпилептическими средствами;
- с тяжелыми формами приступов.
Меры предосторожности также необходимы при лечении пациентов с:
- поражением костного мозга;
- нарушением обмена веществ, особенно врожденного нарушения функций ферментов;
- почечной недостаточностью и гипопротеинемией;
- системной красной волчанкой.
Надлежит проявлять особую осторожность у пациентов, склонных к кровотечениям.
Вальпроевая кислота может стимулировать репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях in vitro. Хотя клиническое значение этих данных пока не установлено, надлежит проявлять особую осторожность, назначая этот препарат больным СПИДом.
Заболевания печени
Условия появления. Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, которые иногда имели летальный исход.
Опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что в группу наибольшего риска входят новорожденные и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения, особенно при комплексной противосудорожной терапии. В возрасте старше 3 лет частота появления таких осложнений существенно ниже и постепенно снижается с возрастом.
Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы, которые угрожают жизни больного, наблюдаются редко, зачастую в течение первых 6 мес лечения.
От таких последствий страдают как правило дети в возрасте до 15 лет, особенно если они имеют многочисленные нарушения, для лечения которых используется комплексная терапия.
Выраженные клинические проявления (анорексия, тошнота, рвота, боль в желудке, непереносимость привычных продуктов питания, вальпроевой кислоты, повышенная утомляемость, повышение частоты/тяжести приступов, гематомы/носовые кровотечения, отек век, нижних конечностей, желтуха) наблюдаются еще до изменения лабораторных показателей. Итак, клиническое наблюдение пациентов важнее, чем данные лабораторных анализов.
Предостережения. Ранняя диагностика базируется как правило на клинической картине. Прежде всего нужно учитывать 2 типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:
- во-первых, неспецифические системные симптомы, которые зачастую появляются внезапно, такие как астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
- во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.
Предлогается сообщить пациенту или, если это ребенок, то родителям, что при появлении такой клинической картины нужно срочно обратиться к врачу за консультацией. Кроме клинического обследования, надлежит срочно провести печеночные пробы.
Выявление. Перед началом и в течение первых 6 мес лечения нужно периодически проводить печеночные пробы. Среди классических тестов важнейшими являются отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время (ПВ).
При подтверждении низкого показателя ПВ, особенно при наличии отклонений от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз), лечение вальпроатом натрия нужно прекратить. В роли меры предосторожности надлежит отменить также и производные салицилатов, если их принимали одновременно, поскольку для салицилатов используются общие с вальпроатом пути метаболизма.
Как и в случае приема большинства противоэпилептических средств, повышение уровня печеночных ферментов при использовании вальпроевой кислоты зачастую возникает в начале лечения и считается временным.
Для детей без проявлений побочного действия нужно определение формулы крови, в том числе тромбоцитов, АсАТ и АлАТ при каждой второй консультации, а также показателей свертываемости крови. После 12 мес терапии, в течение которых не наблюдалось проявлений побочных явлений, количество консультаций у врача возможно уменьшить до 2–3 в год.
Панкреатит. В очень нечастых случаях наблюдались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациенты, у которых отмечают тошноту, рвоту или острую абдоминальную боль, должны подлежать немедленному медицинскому осмотру (включая измерение уровня амилазы в плазме крови). Маленькие дети относятся к группе особого риска; этот риск снижается с возрастом. Тяжелые судорожные припадки и неврологические нарушения в сочетании с антиконвульсантами могут быть факторами риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск появления летальных случаев существенно возрастает. При панкреатите использование вальпроевой кислоты надлежит прекратить.
Немедленное прекращение приема лекарства нужно в случаях безосновательного ухудшения общего состояния, появления клинических признаков нарушения функции печени или патологии поджелудочной железы, склонности к кровотечению, повышения более чем в 2–3 раза уровня печеночных трансаминаз, даже без клинических симптомов (надлежит также рассмотреть возможность индуктивного влияния на синтез энзимов лекарственного средства, применяемого одновременно), небольшого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 1,5–2 раза), что сопровождается острой лихорадкой, резкой сменой показателей свертываемости крови.
В течение первых 6 мес применения лекарства предлогается проведение ежемесячного контроля клинических данных и показателей лабораторных анализов у детей (где-то в возрасте старше 15 лет) и взрослых, в каждом случае эти показатели проверяются перед началом лечения.
Женщины репродуктивного возраста. Существует увеличенный риск появления пороков развития у новорожденных, внутриутробно подвергшихся воздействию вальпроата, ввиду риска развития дефектов нервной трубки (см. Использование в период беременности и кормления грудью). Решение о использовании лекарства у женщин репродуктивного возраста надлежит принимать, тщательно взвесив, превышает ли польза от лечения риск появления врожденных пороков развития у нерожденного ребенка. Это решение надлежит принять перед первым назначением лекарства, а также перед тем, как женщина, которая уже получает вальпроат, будет планировать беременность. Во время лечения женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Другие меры предосторожности
Печень. Большинство случаев появления тяжелых поражений печени отмечаются в течение первых 6 мес лечения, как правило между 2-й и 12-й неделей применения лекарства, и при одновременном использовании других противоэпилептических лекарственных средств.
Лабораторное обследование функции печени надлежит проводить перед началом лечения и периодически в течение первых 6 мес, особенно у пациентов, относящихся к группе риска, то имеется у детей и заболевших, имеющих в анамнезе заболевания печени. Такие пациенты также должны находиться под пристальным контролем.
Почечная недостаточность. В случае лечения пациентов с почечной недостаточностью и гипопротеинемией надлежит учитывать возможность повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в плазме крови. В таких обстоятельствах требуется соответствующее снижение суточной дозировки лекарства.
Система крови. Перед началом терапии или хирургическим вмешательством, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений, предлогается провести анализ крови (определить формулу крови, количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях одновременного применения препаратов — антагонистов витамина К рекомендуют тщательное наблюдение за изменениями показателя Квика.
Системная красная волчанка. Хотя использование лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к реакции со стороны иммунной системы в очень нечастых случаях, пациентам с признаками красной волчанки такие препараты надлежит назначать только после тщательного взвешивания соотношения польза/риск.
Гипераммониемия. Проведение терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, может вызвать повышение концентрации аммиака в плазме крови (гипераммониемия). Следовательно, в случаях проявления таких признаков, как апатия, сонливость, рвота, гипотония, а также повышение частоты приступов, надлежит проверить уровень концентрации аммиака и вальпроевой кислоты в плазме крови. При необходимости суточную дозу лекарства нужно понизить. В случае подозрения на уже существующие ферментные нарушения цикла образования мочевины уровень концентрации аммиака в плазме крови надлежит определить до начала терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.
Увеличение массы тела. В начале лечения пациентов надлежит информировать о риске увеличения массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот результат.
Суицидальное мышление. У пациентов, которые лечились противоэпилептическими средствами, были сообщения о суицидальных мыслях и поведении. Проведенные клинические исследования противоэпилептических лекарственных средств показали небольшое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Механизм этого риска неизвестен и, по имеющимся данным, не исключена возможность его появления в случае приема вальпроата. Поэтому для пациентов нужен тщательный контроль и проведение соответствующего лечения при выявлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Взаимодействие с иными лекарственными средствами. Не предлогается использовать этот препарат сочетанно с ламотригином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременно использовать вальпроевую кислоту и карбапенемы не предлогается (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Другое. Надлежит помнить также, что в начале проведения терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, может наблюдаться безопасная, чаще быстропроходящая тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой и потерей аппетита, эти симптомы проходят сами или вследствие снижения суточной дозировки.
Надлежит следить за тем, чтобы пациенты не употребляли кислых напитков и охлажденных пищевых продуктов одновременно с применением таблеток вальпроата.
В случае, когда побочные эффекты появляются независимо от дозировки вальпроевой кислоты, использование лекарства предлогается прекратить.
Пациенты, которые перенесли заболевание костного мозга, должны находиться под постоянным наблюдением.
Использование в период беременности и кормления грудью. Беременность. Не предлогается использовать вальпроевую кислоту во время всего периода беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции. Женщин репродуктивного возраста надлежит проинформировать о соотношении риска и пользы при продолжении применения противоэпилептической терапии в течение беременности.
Использование вальпроевой кислоты в I и в начале II триместра беременности связано с высоким риском появления врожденных пороков развития плода, таких как нарушение заращения эмбриональной нервной трубки (Spina bifida, миеломенингоцеле), лицевая дисморфия, расщелины губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и органов мочеполовой системы, гипоспадия у мальчиков, а также деформации конечностей. Частота появления этих аномалий развития такая же, как и при использовании других противоэпилептических средств. Билатеральная аплазия лучевой кости считается редким, но специфическим для приема препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, последствием. Вместе с тем прием вальпроевой кислоты в период беременности связывают с повышением частоты появления лицевой дисморфии, которая также сочетается с задержкой умственного развития, аномалиями пальцев и ногтей рук и ног.
Важнейшими факторами риска появления подобных врожденных пороков развития считается прием лекарства в дозах, превышающих 1000 мг/сут, и комбинированное использование с иными противосудорожными лекарственными средствами. Поэтому, по возможности, вальпроевую кислоту надлежит назначать в роли монотерапии.
Если женщина планирует беременность, нужно рассмотреть возможность применения других методов лечения.
Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, ее концентрация в плазме крови плода выше, чем в плазме крови матери. Если запрещено избежать лечения вальпроевой кислотой (или нет альтернативы), предлогается принимать препарат в минимальной эффективной дозе и распределять дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения Cmax в плазме крови. Дополнительно нужно осуществлять регулярный контроль концентрации лекарства в плазме крови, поскольку даже при одинаковом дозировании концентрация в период беременности может существенно меняться.
До сих пор не получено доказательств, подтверждающих эффективность дополнительного применения фолиевой кислоты у женщин, которые в период беременности принимали вальпроевую кислоту. Но с учетом ее положительного влияния в других клинических ситуациях фолиевую кислоту возможно назначать в дозе 5 мг/сут за 1 мес до и в течение первых 2 мес после зачатия. Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, надлежит проводить специальное обследование на наличие пороков развития плода.
В период беременности. Если запрещено избежать применения вальпроевой кислоты (или нет альтернативы), предлогается принимать препарат в минимальной эффективной дозе и, по возможности, избегать доз, превышающих 1000 мг/сут.
Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, надлежит проводить специальное обследование на наличие пороков развития плода.
Маниакальный синдром при биполярных расстройствах. Не предлогается использовать вальпроевую кислоту во время всего периода беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции, кроме случаев, когда это действительно нужно (неэффективность или непереносимость другого лечения).
Перед родами. У женщин перед родами надлежит провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)).
У новорожденных, матери которых принимали этот препарат в период беременности, может возникать геморрагический синдром, не связанный с дефицитом витамина К.
Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают возможности нарушения гемостаза у новорожденного. Поэтому у новорожденного обязательно определяют количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и АЧТВ.
Кроме этого, сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных в течение первой недели жизни.
Лечение вальпроатом в период беременности запрещено прерывать без согласования с врачом, так как внезапная отмена терапии или неконтролируемое снижение дозировки могут привести к эпилептическим припадкам у беременной, которые могут повредить ей и/или эмбриону/плоду.
Кормление грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко считается достаточно низкой. Но с учетом вопросов, возникающих в связи с имеющимися данными о замедлении развития речи у детей, матери которых в период беременности принимали этот препарат, пациенткам лучше прекратить кормление грудью.
Дети. Препарат прописывают детям с массой тела >17 кг.
Эту лекарственную форму не рекомендуют использовать у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами. В начале лечения вальпроевой кислотой, при использовании ее в высоких дозах и/или комбинировании с веществами, влияющими на ЦНС, проявления со стороны ЦНС, такие, в частности, как сонливость или головокружение, могут изменять скорость реакции пациентов в такой степени, что, независимо от влияния на основное заболевание, они не смогут самостоятельно находиться на улице, управлять или обслуживать механизмы.
Взаимодействия
при необходимости одновременного применения вальпроевой кислоты с иными лекарствами противоэпилептического действия вероятно их взаимодействие, поэтому нужно контролировать концентрацию активных веществ в плазме крови.
Одновременное использование с лекарствами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено, не рекомендовано или вообще противопоказано в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол.
Воздействие других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические средства. Противоэпилептические средства, индуцирующие синтез ферментов, такие как фенобарбитал, фенитоин, примидон и карбамазепин, могут ускорять выведение вальпроевой кислоты из организма и тем самым снижать воздействие лекарства.
Фелбамат. Использование фелбамата считается причиной повышения, в линейной зависимости от дозировки, концентрации в плазме крови свободной вальпроевой кислоты на 18%.
Мефлохин. Мефлохин усиливает распад вальпроевой кислоты, оказывает спазмогенное воздействие. Поэтому одновременное использование с этим препаратом может стать причиной эпилептического приступа.
Зверобой обычный. Риск снижения концентрации противосудорожного лекарства в плазме крови и его эффективности.
Карбапенемы. В случае одновременного применения с карбапенемами наблюдается снижение уровня концентрации вальпроевой кислоты на 60–100% в течение 2 дней. Вследствие быстрого начала взаимодействия и значительного снижения концентрации вальпроевой кислоты надлежит избегать их одновременного применения у заболевших, достигших стабилизации состояния.
Циметидин, эритромицин и флуоксетин. Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может повышаться при одновременном использовании лекарства с циметидином, эритромицином и флуоксетином. Но существуют отдельные сообщения о снижении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие одновременного применения лекарства с флуоксетином.
Ацетилсалициловая кислота. Одновременное использование препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, и антикоагулянтов, а также ацетилсалициловой кислоты может приводить к повышению риска кровотечения у пациентов. Кроме того, ацетилсалициловая кислота уменьшает возможность вальпроевой кислоты к связыванию с белками плазмы крови.
При лихорадке и болевом синдроме, особенно у детей грудного и младшего возраста, нельзя одновременное использование препаратов, содержащих вальпроевую и ацетилсалициловую кислоту. При одновременном назначении рекомендуют регулярно проводить проверку показателей свертываемости крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное использование вальпроата и препаратов, имеющих высокую степень связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к повышению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.
Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. При одновременном использовании с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозировки вальпроата.
С азтреонамом: риск появления судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Нужно клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, вероятно, коррекция дозировки противосудорожного лекарственного средства при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
С нимодипином (перорально и как экстраполяция — парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина ввиду повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под влиянием вальпроата).
Воздействие вальпроевой кислоты на другие лекарственные средства
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В сочетании с барбитуратами, лекарствами нейролептического действия, антидепрессантами и бензодиазепинами вальпроевая кислота может усиливать успокаивающее воздействие этих лекарственных средств на ЦНС. В случае проведения такой комбинированной терапии пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, при необходимости дозу лекарства надлежит соответственно понизить.
Фенобарбитал. Повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови, что может выражаться в усилении седативного действия (особенно у детей). В таких случаях дозировки фенобарбитала или примидона надлежит понизить (примидон во время метаболизма частично превращается в фенобарбитал). Поэтому предлогается обеспечение тщательного наблюдения за пациентами, особенно в первые 2 нед проведения комбинированной терапии.
Примидон. Вальпроевая кислота увеличивет плазменные уровни примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седация); эти признаки исчезают при длительном лечении. Рекомендуют клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекцию дозировки, особенно в начале применения комбинированной терапии.
Фенитоин. В случаях дополнительного назначения вальпроевой кислоты во время проведения курса терапии с применением фенитоина или при повышении дозировки лекарства может повыситься концентрация свободного фенитоина в крови (не связанного с белками, то имеется его активной части) без повышения общего уровня концентрации фенитоина в плазме крови. Это может повышать риск появления побочных явлений, особенно в виде нарушения мозговой деятельности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Карбамазепин. При одновременном использовании вальпроевой кислоты с карбамазепином возникающие симптомы возможно объяснить усилением токсического действия карбамазепина вальпроевой кислотой. Тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациентов особенно нужно на первых этапах проведения комбинированной терапии. При необходимости дозу надлежит понизить.
Ламотригин. Вальпроевая кислота может подавлять метаболизм ламотригина, следовательно, при необходимости, дозу надлежит понизить. Существует подозрение, поскольку имеется отдельные сообщения о случаях тяжелых кожных реакций, что комбинированная терапия с применением ламотригина и препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к повышению риска проявлений кожных реакций. Эти реакции наблюдались в период 6 нед после начала комбинированного лечения, проявления частично исчезали после прекращения применения препаратов, а иногда только после соответствующей терапии.
Зидовудин. Вальпроевая кислота может вызывать повышение концентрации зидовудина в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивает токсическое воздействие зидовудина.
Витамин К-зависимые атикоагулянты. Антикоагулянтный результат варфарина и других антикоагулянтов кумаринового ряда может повышаться вследствие замещения плазменных протеиновых связей вальпроевой кислотой. Надлежит внимательно наблюдать за протромбиновым временем.
Диазепам. Вальпроат замещает диазепам в связи с альбумином плазмы крови и подавляет его метаболизм. При проведении комбинированной терапии может повышаться концентрация свободного диазепама и клиренс в плазме крови, а также сокращаться количество фракций свободного диазепама (на 25–20%). Но длительность Т1/2 сохраняется неизменной.
Фелбамат. Вальпроевая кислота может повышать уровень концентрации фелбамата в плазме крови на 50%.
Другие. Одновременное использование вальпроата и лоразепама приводит к снижению клиренса лоразепама в плазме крови до 40%.
В случае одновременного назначения вальпроевой кислоты с клоназепамом уровень концентрации фенитоина в плазме крови у детей может повыситься.
Таким же образом вальпроевая кислота влияет на метаболизм и связывание с белками плазмы крови других влияющих веществ, в частности кодеина.
Вальпроевая кислота частично метаболизируется в организме до образования кетоновых тел, следовательно, при лечении заболевших сахарным диабетом с подозрением на кетоацидоз нужно учитывать возможность ложноположительной реакции при проведении проб на выделение кетоновых тел.
Другие взаимодействия. Одновременное использование вальпроата с топираматом сопровождается развитием энцефалопатии и/или гипераммониемии. Пациенты, которые принимают эти 2 лекарства, требуют тщательного наблюдения с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.
Поскольку препарат не имеет индуктивных свойств относительно энзимов, использование вальпроевой кислоты не уменьшает действия противозачаточных гормональных препаратов (таблеток).
Надлежит особо подчеркнуть, что потенциально токсичные для печени лекарственные средства так же, как и алкоголь, могут усиливать токсическое воздействие вальпроевой кислоты на печень.
У пациентов, в анамнезе болезни которых наблюдались судороги по типу абсанса, одновременное использование препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и клоназепам, может вызвать состояние абсанса.
Вальпроевая кислота не влияет на уровень лития в плазме крови.
Вальпроат усиливает седативный результат алкоголя.
При одновременном лечении вальпроевой кислотой, сертралином (антидепрессант) и рисперидоном (нейролептик) у пациентов с шизоаффективными нарушениями возникает кататония.
Передозировка
при наличии признаков отравления нужно учитывать способность, что его причиной стало использование многочисленных препаратов, в частности, при попытке самоубийства.
Токсичность вальпроевой кислоты при концентрации в плазме крови, не превышающей терапевтического уровня (50–100 нг/мл), относительно низкая. Острая интоксикация вальпроевой кислотой, когда уровень ее концентрации >100 нг/мл, у взрослых и детей возникает крайне редко.
Описаны отдельные случаи острого отравления с летальным исходом и хронической передозировки.
Симптомы передозировки: спутанность сознания, чрезмерное седативное воздействие, вплоть до комы, мышечная слабость, снижение или отсутствие рефлексов, сонливость, отсутствие дыхательного автоматизма.
Отмечали отдельные случаи гипотонии, миоз, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и дыхания, отек головного мозга, метаболический ацидоз, гипернатриемию.
У взрослых и детей высокая концентрация лекарства в плазме крови считается причиной неврологических нарушений, таких как повышение интенсивности приступов и изменение поведения.
У детей наиболее распространенным симптомом при умеренной передозировке считается сонливость.
Уровни лекарства в плазме крови не всегда соответствуют тяжести симптомов отравления. При очень высоких уровнях лекарства в плазме крови наблюдались эпилептические приступы. Сообщалось о случаях внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
Терапевтические меры для лечения передозировки: специфического антидота нет. Терапия включает общие мероприятия, направленные на выведение лекарственного средства из организма и поддержание жизненно важных функций.
Если это вероятно, надлежит вызвать рвоту, промыть желудок или применить активированный уголь. В течении первых 30 мин после применения лекарства нужно тщательное медицинское наблюдение. Эффективными могут быть гемодиализ и форсированный диурез. Перитонеальный диализ неэффективен.
Опыт применения перфузии крови пациента через активированный уголь, обменного переливания или трансфузии плазмы крови ограничен. Поэтому рекомендуют, особенно у детей, проведение интенсивной терапии без применения специальных методов детоксикации. Нужно контролировать концентрации вещества в плазме крови.
В нескольких изолированных случаях эффективным оказался налоксон.
После того как острая фаза отравления прошла, лечение вальпроатом надлежит возобновить в самой низкой эффективной дозе, чтобы избежать риска развития эпилептического статуса.
Условия хранения
не требует специальных условий хранения.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
