Наименование: Крестор (Crestor)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «ZD4522 10» на одной стороне и насечкой на другой стороне. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 10 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.
Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «ZD4522 20» на одной стороне. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 20 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.
Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой «ZD4522» на одной стороне и «40» — на другой. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 40 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический продукт.
Фармакологическое действие
Гиполипидемический продукт, является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (Xc). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Xc и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Крестор снижает повышенное содержание Xc-ЛПНП, общего холестерина, ТГ, повышает содержание Xc-ЛПВП, также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина A-1 (АпоА-1), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.
Терапевтический эффект появляется на протяжении 1 недели в последствии начала терапии Крестором, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме. Крестор эффективен у взрослых больных с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расы, пола или возраста (в т.ч. у больных с сахарным диабетом и с семейной гиперхолестеринемией).
У 80% больных с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа (средний исходный уровень Хс-ЛПНП в пределах 4.8 ммоль/л) на фоне приема продукта в дозе 10 мг уровень Хс-ЛПНП достигает значений < 3 ммоль/л. У больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика липидного профиля (исследование с участием 435 больных).
После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение уровня Хс-ЛПНП на 53%. У 33% больных достигается уровень Хс-ЛПНП < 3 ммоль/л. У больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение уровня Хс-ЛПНП составляет 22%. Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой в отношении содержания Хс-ЛПВП. Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ИБС, еще не завершены.
Фармакокинетика
Всасывание
Cmax розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч в последствии приема вещества вовнутрь. Абсолютная биодоступность — примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при каждый деньм приеме.
Распределение
Розувастатин накапливается преимущественно в печени. Vd — примерно 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет примерно 90%.
Метаболизм
Биотрансформируется в небольшой степени (в пределах 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный T1/2 — примерно 19 ч. T1/2 не изменяется при увеличении дозы продукта. Среднее значение плазменного клиренса составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у японских и китайских больных, проживающих в Азии, показали примерно двукратное увеличение средних значений AUC, по сравнению с показателями у европейцев, проживающих в Европе и Азии. Не выявлено влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп больных не выявил клинически значимых различий среди европейцев, латиноамериканцев, чернокожих или афроамериканцев.
У больных с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-дисметила существенно не меняется.
У больных с выраженной почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у больных на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
У больных с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличения T1/2 розувастатина (пациенты с баллом 7 и ниже по шкале Чайльд-Пью).
У 2 больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайльд-Пью отмечено увеличение T1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у больных с баллом выше 9 по шкале Чайльд-Пью отсутствует.
Показания
первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой холестеринснижающей терапии или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту.
Режим дозирования
Препарат назначают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетку надлежит проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая.
При надобности приема продукта в дозе 5 мг надлежит разделить таблетку 10 мг. До начала терапии Крестором пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу продукта надлежит подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов. Рекомендуемая начальная доза Крестора для больных, начинающих принимать продукт, или для больных, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут.
При выборе изначальной дозы надлежит руководствоваться содержанием холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов.
В случае надобности через 4 недели доза может быть увеличена. После приема на протяжении 4 недель дозы, превышающей рекомендуемую начальную, в последствиидующее ее увеличение до 40 мг можно проводить только у больных с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (особо при семейной гиперхолестеринемии) в случае неэффективности продукта в дозе 20 мг и под контролем врача в специализированных клиниках.
Рекомендуется особо тщательное наблюдение за пациентами, получающими продукт в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к специалистам. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы Крестора необходим контроль показателей липидного обмена, при надобности требуется коррекция дозы. Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза продукта 5 мг.
Для больных азиатской расы рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Для больных, предрасположенных к миопатии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг.
Побочное действие
Оценка частота возникновения побочных реакций: часто (>1%, <10%), иногда (>0.1%, <1%), не часто (>0.01%, <0.1%), очень не часто (<0.01%).
Аллергические реакции: иногда – крапивница; не часто — ангионевротический отек.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень не часто – полиневропатия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боли в животе; не часто – некординальное, бессимптомное, транзиторное увеличение активности печеночных трансаминаз; очень не часто — желтуха, гепатит. Дерматологические реакции: иногда — зуд, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия; не часто — миопатия, рабдомиолиз, артралгия. Дозозависимое увеличение уровня КФК наблюдается у небольшого числа больных, принимавших розувастатин.
В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения КФК более чем в 5 раз выше ВГН терапию надлежит приостановить.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия (<1% больных, получающих дозу 10-20 мг и в пределах 3% больных, получающих дозу 40 мг). В большинстве случаев протеинурия сокращается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Прочие: часто — астенический синдром.
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме Крестора, обычно выражены некординально и проходят самостоятельно. Как и при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.
Противопоказания
Для таблеток 10 мг и 20 мг
заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение сывороточной активности трансаминаз и любое увеличение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
миопатия;
одновременный прием циклоспорина;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
отсутствие адекватных методов контрацепции;
предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
высокая восприимчивость к розувастатину или любому из компонентов продукта.
Для таблеток 40 мг
заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение сывороточной активности трансаминаз и любое увеличение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
одновременный прием циклоспорина;
наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин); гипотиреоз; личный или семейный анамнез мышечных заболеваний; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина; одновременный прием фибратов; пациенты азиатской расы;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
отсутствие адекватных методов контрацепции;
высокая восприимчивость к розувастатину или любому из компонентов продукта.
С осторожностью использовать продукт при заболеваниях печени в анамнезе, сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых метаболических, эндокринных или электролитных нарушениях, неконтролируемой эпилепсии; при наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено увеличение концентрации розувастатина в плазме, азиатская раса, одновременное назначение с фибратами.
Беременность и лактация
Крестор противопоказан при беременности и в период лактации. При возникновении беременности в процессе терапии прием продукта должен быть прекращен немедленно. Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции. Поскольку Хс и продукты его биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения продукта. Клинические данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому при надобности применения Крестора в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить. В экспериментальных исследованиях установлено, что розувастатин выделяется с грудным молоком у крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказание: заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение сывороточной активности трансаминаз и любое увеличение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН).
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза продукта 5 мг. Противопоказание: выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
Особые указания
При использовании Крестора в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек.
У больных с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение. Следует проинформировать пациента о надобности немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особо в сочетании с недомоганием и лихорадкой.
У таких больных надлежит определять уровень КФК. Терапию надлежит прекратить, если уровень КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и уровень КФК возвращается к норме, надлежит рассмотреть вопрос о повторном назначении Крестора или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Определение КФК не надлежит проводить в последствии интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов.
В случае если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней надлежит провести повторное измерение. Не надлежит начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (в 5 раз выше ВГН).
Рутинный мониторинг КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Не отмечено признаков увеличения токсического воздействия на скелетную мускулатуру при использовании Крестора в составе комбинированной терапии. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у больных, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые продукты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Крестора и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном использовании Крестора и фибратов или ниацина. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес в последствии начала терапии. Прием Крестора надлежит прекратить или уменьшить дозу продукта, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У больных с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний обязана проводиться до начала лечения Крестором.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения продукта у малышей не установлены. Опыт применения продукта в педиатрической практике ограничен небольшим количеством наблюдений — дети от 8 лет и старше с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется использовать Крестор у малышей.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния Крестора на способность к управлению транспортными препаратами и работе с механизмами. Основываясь на фармакодинамических свойствах, не предполагается, что Крестор обладает таким влиянием. При занятиях потенциально опасными видами деятельности пациенты должны учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.
Передозировка
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Лечение: специфического антидота нет. При надобности проводят симптоматическую терапию, необходим контроль функции печени и уровня КФК.
Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном использовании розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была примерно в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев, плазменная концентрация циклоспорина при всем этом не менялась. Начало терапии розувастатином или увеличение дозы продукта у больных, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО (в таких случаях рекомендуется мониторинг МНО).
Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax в плазме крови и AUC розувастатина. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч в последствии приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Cmax розувастатина на 30%, вероятно, в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов на фоне применения Крестора (подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами).
Фармакокинетические данные по одновременному применению Крестора и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при использовании этого сочетания. Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином или фенофибратом.
Гемфиброзил, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (превышающие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном использовании с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450.
Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо).
Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с системой цитохрома Р450.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°C. Период годности – 3 года.
Внимание!Перед применением медикамента «Крестор (Crestor)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Крестор (Crestor)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
