Наименование: Кубицин
Действующее вещество
Даптомицин* (Daptomycin*)
АТХ
J01XX09 Даптомицин
Фармакологическая группа
- Антибактериальный препарат для системного применения [Другие антибиотики]
Состав и форма выпуска
во флаконах по 10 мл с крышкой желтого (для дозы 350 мг) или синего (для дозы 500 мг) цвета; в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакологическое воздействие — бактерицидное, антибактериальное.
Фармакодинамика
Даптомицин считается циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.
In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном использовании (в дозе эквивалентной 4 и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека) соотношение AUC/МИК (площадь под кривой «концентрация-время»/минимальная ингибирующая концентрация) и Сmax/МИК (наибольшая концентрация в крови/минимальная ингибирующая концентрация) коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.
В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам— EUCAST) даптомицина составляет ≤1 мг/л входят: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp (*отмечены виды, активность лекарства в отношении которых, продемонстрированная в клинических исследованиях, рассматривалась как удовлетворительная).
В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет >1 мг/л входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.
Даптомицин полезен у заболевших с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты).
Фармакокинетика
При использовании лекарства в дозах 4–12 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина как правило имеет линейный характер; равновесная концентрация достигается через 3 дня.
В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном использовании.
Распределение
У здоровых добровольцев объем распределения даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0,1 л/кг, что соответствует распределению лекарства прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном использовании даптомицин как правило распределяется в нормально васкуляризированных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.
Метаболизм
В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450).
При назначении лекарства людям в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при использовании меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4 неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, 2 продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.
Элиминация
Препарат выводится как правило путем экскреции через почки. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной тубулярной секреции даптомицина в почках.
После в/в введения плазменный Cl даптомицина составлял около 7–9 мл/ч/кг. Почечный Cl— 4–7 мл/ч/кг.
При однократном использовании 78% даптомицина выводится с мочой и 5%— с калом. Около 50% от дозировки лекарства выводится в неизменном виде с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты старше 65 лет. Коррекции дозировки лекарства у лиц старше 65 лет не требуется.
Дети и подростки (младше 18 лет). Фармакокинетика даптомицина у детей и подростков (младше 18 лет) не изучалась.
Пациенты с избыточной массой тела (ожирение). У заболевших с умеренным (индекс массы тела (ИМТ) 25–40 кг/м2 и выраженным (ИМТ >40 кг/м2) ожирением отмечается повышение AUC на 28 и 42% соответственно, по сравнению с пациентами с правильной массой тела. Но, коррекция дозировки лекарства у заболевших с избыточной массой тела не требуется.
Пол. Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина.
Пациенты с нарушением функции почек. При использовании даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг у заболевших с различной степенью нарушений функции почек (оценка по Сl креатинина) отмечается снижение Сl и повышение AUC даптомицина.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T1/2 даптомицина повышаются где-то в 2–3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку у пациентов с легким и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Child-Pough) фармакокинетика даптомицина по сравнению со здоровыми добровольцами не изменяется, коррекция дозировки лекарства у данной категории заболевших не требуется.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Показания препарата Кубицин
осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;
бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.
Противопоказания
Гиперчувствительность к даптомицину или вспомогательным веществам.
С осторожностью:
нарушения функции почек (Cl креатинина <80 мл/мин);
ожирение;
тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough);
больные старше 65 лет.
тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин)— назначать препарат надлежит только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск.
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование лекарства Кубицин у беременных женщин не изучалось. В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Назначать препарат при беременности надлежит только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения лекарства в период лактации кормление ребенка грудью требуется прекратить.
Побочные действия
В клинических исследованиях лечение препаратом Кубицин (в течение 7–14 дней) получали более 1500 человек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, тошнота, рвота, диарея, грибковые инфекции, сыпь, реакции в месте введения, повышение активности КФК и печеночных ферментов— АЛТ, ACT и ЩФ.
В ходе клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их появления: часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (≤1/10000), в т.ч. отдельные сообщения. В каждой группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные заболевания: часто— грибковые инфекции; иногда— инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны системы кроветворения: иногда— тромбоцитемия, анемия, эозинофилия.
Нарушения метаболизма и питания: иногда— анорексия, гипергликемия.
Психические нарушения: иногда— тревога, бессонница.
Со стороны нервной системы и органов чувств: часто— головная боль; иногда— головокружение, парестезия, нарушения вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда— суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы крови к лицу, повышение или снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто— тошнота, рвота, диарея; иногда— запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда— желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто— сыпь; иногда— зуд, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда— миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда— нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной и эндокринной системы: иногда— вагинит.
Со стороны организма в целом и местные реакции: часто— реакции в месте введения лекарства; иногда— лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль.
Изменение результатов лабораторных исследований: часто— нарушение лабораторных показателей функции печени (повышение активности ACT, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда— нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, миоглобина, повышение активности ЛДГ.
При использовании лекарства Кубицин в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления:
Со стороны иммунной системы: очень редко— гиперчувствительность (отдельные спонтанные сообщения), включая легочную эозинофилию, везикулезно-буллезную сыпь с вовлечением слизистых оболочек и ощущением отека ротоглотки, анафилаксия, постинфузионные реакции, включающие тахикардию, свистящее дыхание, лихорадку, озноб, системную гиперемию, головокружение, обморок, металлический привкус во рту.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко— рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у пациентов с раньше существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном использовании лекарства Кубицин с лекарственными лекарствами, вызывающими рабдомиолиз.
Изменение результатов лабораторных исследований: в некоторых случаях миопатия, проявляющаяся мышечными симптомами и повышением активности КФК, сопровождалась повышением уровня трансаминаз. Повышение активности трансаминаз возможно было связано с влиянием лекарства на скелетную мускулатуру. В большинстве случаев отмечалось повышение активности трансаминаз 1–3 степени, исчезающее после прекращении терапии препаратом Кубицин.
Взаимодействие
Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием системы изоферментов цитохрома Р450 (CYP450).
Поскольку в исследованиях in vitro препарат не оказывает клинически значимого индуцирующего или ингибирующего влияния на систему изоферментов CYP450 (1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4), развитие СУР450-зависимых взаимодействий у человека маловероятно.
Опыт одновременного применения даптомицина с лекарствами, использование которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Но отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих препарат Кубицин вместе с лекарствами, вызывающими миопатию. Назначать препарат Кубицин вместе с ЛС, вызывающими миопатию, надлежит только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.
При использовании преапарата Кубицин вместе с лекарствами, могущими вызвать миопатию, нужно контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.
Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном использовании с лекарственными лекарствами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при использовании даптомицина с указанными лекарствами вероятно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие аддитивного эффекта на почечную функцию.
Надлежит с осторожностью использовать препарат Кубицин вместе с потенциально нефротоксичными лекарствами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех заболевших (независимо от исходного состояния почечной функции).
В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении ПВ/МНО. Это взаимодействие приводило к выраженному удлинению ПВ и повышению MHO. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение препаратом Кубицин, надлежит учитывать способность взаимодействия даптомицина in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или MHO возможно свести минимуму, если произвести забор крови при максимально низкой концентрации даптомицина в плазме крови.
При необходимости препарат возможно использовать (вводить в/в) одновременно вместе с азтреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, гентамицином, флуконазолом, левофлоксацином, допамином, гепарином и лидокаином.
Несовместимость. Запрещено смешивать препарат Кубицин с глюкозосодержащими растворами, а также иными ЛС, за исключением вышеназванных.
Способ применения и дозы
В/в, в виде инфузии, в течение, как минимум, 30 мин.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей
Рекомендуемая дозировка для взрослых— 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней или до исчезновения инфекции. При развитии бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, прописывают 6 мг/кг лекарства 1 раз в сутки.
Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит
Рекомендуемая дозировка для взрослых— 6 мг/кг 1 раз в стуки в течение 2–6 нед по усмотрению лечащего врача.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с Cl креатинина ≥30 мл/мин коррекция дозировки лекарства не требуется.
У пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин или заболевших, получающих гемодиализ или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, интервал между введениями лекарства Кубицин должен быть увеличен до 48 ч (данная коррекция интервала дозирования не была изучена в клинических исследованиях и основана на данных фармакокинетического моделирования).
Пациентам с терминальной стадией заболевания почек препарат Кубицин надлежит вводить в этот же день после проведения гемодиализа.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Child-Pough) коррекция дозировки лекарства не требуется.
Поскольку у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства Кубицин у данной категории заболевших.
Пациенты старше 65 лет. Больным старше 65 лет при отсутсвии тяжелых нарушений функции почек препарат прописывают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз в сутки.
Поскольку опыт применения препарат Кубицин у пациентов старше 65 лет ограничен, нужно соблюдать осторожность при использовании лекарства у данной категории заболевших.
Дети и подростки (младше 18 лет). Поскольку эффективность и безопасность лекарства Кубицин у детей и подростков не установлена, препарат не предлогается использовать у данной категории заболевших.
Правила приготовления и введения раствора лекарства Кубицин
1. Для получения раствора для в/в введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл:
— 350 мг лиофилизата надлежит растворить в 7,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций;
— 500 мг лиофилизата надлежит растворить в 10,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций.
Приготовление раствора препараат Кубицин проводят в асептических условиях. Нужно удалить полипропиленовый «flip off» колпачок для обнаружения центральной части резиновой пробки. 7 или 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон нужно осторожно вращать для обеспечения полного растворения лекарства, после чего надлежит оставить его на 10 мин. Затем флакон надлежит осторожно встряхнуть в течение 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания лекарства флакон запрещено встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата зачастую происходит в течение 15 мин.
До введения лекарства Кубицин надлежит визуально проконтролировать качество растворения лекарства и цвет раствора. Раствор лекарства Кубицин должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать запрещено.
Химическая и физическая стабильность растворенного лекарства во флаконе сохраняется в течение 4 ч при температуре до 30°C; 12 ч при температуре до 25°C; до 48 ч при 2–8°C.
2. Полученный раствор лекарства Кубицин надлежит развести 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и ввести в/в капельно течение 30 мин.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионных мешках сохраняется течение 12 ч при температуре до 25°C или 24 ч при 2–8°C. С микробиологической точки зрения разведенный раствор лекарства для в/в введения надлежит использовать сразу после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован срочно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8°C.
Суммарный срок хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора лекарства в инфузионном мешке не должен превышать 12 ч при температуре 25°C или 24 ч при 2–8°C.
3. После однократного введения лекарства Кубицин, оставшийся во флаконе неиспользованный раствор лекарства повторно использовать запрещено.
4. После использования лекарства утилизацию всех материалов надлежит проводить надлежащим образом.
Запрещено смешивать препарат Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Передозировка
Лечение: симптоматическая терапия и медицинское наблюдение. Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (около 15% принятой дозировки выводится через 4 ч) или с помощью перитонеального диализа (около 11% введенной дозировки удаляется через 48 ч).
Особые указания
При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) препарат Кубицин нужно сочетать с соответствующими антибиотиками. Ограниченный опыт применения даптомицина при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, не позволяет сделать выводы о клинической эффективности лекарства Кубицин. Опыта применения лекарства у заболевших после протезирования клапанов нет. По данным клинических исследований препарат Кубицин неэффективен у заболевших с пневмонией, при бактериемии у пациентов с тяжелым эндокардитом, вызванным Staphylococcus aureus.
Неэффективность терапии вследствие персистирования или рецидива инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, наблюдалось у 19/120 (15,8%) заболевших, получавших препарат Кубицин, 9/53 (16,7%)— ванкомицин и 2/62 (3,2%)— полусинтетические пенициллины. У этих пациентов, включая 6 человек, получавших препарат Кубицин, и 1 больного из группы ванкомицина, отмечалось повышение МИК во время или после терапии. Большинство заболевших с персистированием или рецидивом инфекционного процесса имели глубоко локализованные инфекции и не получали хирургического лечения.
При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта надлежит незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).
Поскольку при использовании почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотикоассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), надлежит учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при использовании лекарства Кубицин и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.
Механизм развития резистентности. Механизм развития резистентности к даптомицину не установлен.
Снижение чувствительности к даптомицину, также как и к другим антибактериальным препаратам, наблюдалось при использовании у пациентов с тяжелыми, трудно поддающимися лечению инфекциями и/или в течение длительного периода времени. В клиническом исследовании при использовании лекарства Кубицин у 6 пациентов с эндокардитом и бактериемией наблюдалось снижение чувствительности к даптомицину, вероятно являвшееся причиной неэффективности антибиотикотерапии. В клинической практике также отмечались отдельные случаи снижения чувствительности к даптомицину. Поскольку данные о структуре антибиотикорезистентности различаются в зависимости от географического района и меняются с течением времени, предлогается учитывать локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При возникновении сомнений в эффективности лекарства, по крайней мере в отношении некоторых типов возбудителей (с учетом локальной антибиотикорезистентности), предлогается проконсультироваться с квалифицированным специалистом. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину (суперинфекция) нужно принять соответствующие меры.
КФК и миопатия. Поскольку в ходе клинических исследований у заболевших, получавших препарат Кубицин, повышение активности КФК (≥5 раз превышающее верхнюю границу нормы— ≥5×ВГН) без развития мышечных симптомов отмечалось чаще, чем при использовании лекарства сравнения (1,9 и 0,5% соответственно), нужно соблюдать следующие рекомендации:
— активность КФК плазмы крови определяют до начала терапии и во время лечения препаратом Кубицин с регулярными интервалами ≥1 раз в неделю или чаще) у всех пациентов;
— поскольку при использовании лекарства у пациентов с высоким уровнем КФК (≥5×ВГН) вероятно дальнейшее повышение активности фермента, у данной категории заболевших нужно обеспечить контроль уровня КФК чаще 1 раза в неделю;
— определение уровня КФК чаще, чем 1 раз в неделю надлежит проводить у пациентов с повышенным риском развития миопатии: тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин), одновременное использование лекарства Кубицин с лекарственными лекарствами, вызывающими миопатию (в т.ч. статины, фибраты и циклоспорин);
— назначать препарат Кубицин вместе с ЛС, вызывающими миопатию, надлежит только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск;
— при использовании лекарства Кубицин нужно обеспечить наблюдение за больными для своевременного выявления симптомов, указывающих на возможное развитие миопатии;
— при развитии болей в мышцах, болезненности при надавливании, мышечной слабости или судорог на фоне терапии препаратом Кубицин определение активности КФК проводят каждые 2 дня. У заболевших с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥5×ВГН, лечение препаратом надлежит прекратить.
Периферическая нейропатия. В случае развития симптомов периферической нейропатии, надлежит обследовать заболевших и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Кубицин.
Почечная недостаточность. При введении лекарства Кубицин отмечались отдельные случаи развития почечной недостаточности, но связь данного нежелательного явления с препаратом не установлена.
У заболевших с тяжелой почечной недостаточностью вероятно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии. В клинических исследованиях нарушения почечной функции чаще наблюдались у пациентов, получавших препарат сравнения, чем препарат Кубицин.
Воздействие на возможность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами. Воздействие лекарства на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. Но учитывая профиль безопасности лекарства Кубицин, отрицательное воздействие лекарства на возможность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, маловероятно.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения препарата Кубицин
При температуре 2–8°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Кубицин
3года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
