Наименование: Кэмпас (Campath)
Форма выпуска, состав и пачка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или опалесцирующий. 1 мл алемтузумаб 30 мг. Вспомогательные вещества: динатрия эдетат, фосфатный солевой буфер (калия хлорид, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия фосфат двухосновной, полисорбат 80, вода д/и).
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт. Моноклональные антитела.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт, представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа-моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 определяющих комплементарность регионов крысиного моноклонального антитела IgG2a в молекулу человеческого IgG1.
Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности некординальной части (<5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах. Алемтузумаб не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.
Фармакокинетика
Фармакокинетику различных доз алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас 1 раз/нед. не более 12 недель. При однократных в/в инфузиях в дозе 7.5 мг, 24 мг и 75 мг продукта Cmax и AUC пропорционально зависели от дозы. Средние значения Т1/2 находились в пределах 23-30 ч.
Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса, который вводили в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у заболевших НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 недель. У заболевших ХЛЛ пиковый и в последствиидующие уровни Кэмпаса увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а потом примерно к 6 неделе достигали устойчивых показателей.
Увеличение концентрации продукта в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У заболевших с исходным числом лимфоцитов в крови ≥30 000/мкл максимальный и в последствиидующие уровни Кэмпаса во время первых 4-5 недель лечения были существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов ≤ 30 000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов, представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас.
При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и максимальных концентраций продукта в сыворотке. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.
Фармакокинетика
Кэмпаса была описана у заболевших В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ), ранее не получавших терапию этим продуктом, у которых отмечалась неудача лечения пуриновыми аналогами. Кэмпас вводился в виде 2-часовой в/в инфузии, согласно рекомендованному режиму дозирования, в виде изначальной дозы 3 мг с дальнейшим увеличением до 30 мг 3 раза в неделю с продолжительностью лечения до 12 недель.
Фармакокинетика
Кэмпаса описывается 2-фазной моделью и характеризуется нелинейной кинетикой в фазе элиминации. После введения в последствиидней дозы, равной 30 мг, медиана Vd при Css составила 0.15 л/кг (пределы колебаний 0.1-0.4 л/кг), что указывает на преимущественное распределение продукта во внеклеточной жидкости и в плазме. Системный клиренс при многократных введениях снижался вследствие уменьшения рецептор-опосредованного клиренса (т.е. утраты рецепторов к CD52 на клетках периферической крови).
При многократном введении и в последствиидующей кумуляции продукта в плазме, скорость элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка. Таким образом, в последствии введения первой дозы, равной 30 мг, Т1/2 составил 8 ч (пределы колебаний 2-32 ч), а в последствии введения в последствиидней дозы 30 мг — 6 дней (пределы колебаний 1-14 дней).
Концентрации устойчивого состояния достигались, примерно, через 6 недель лечения. Существенного различия в фармакокинетике продукта у мужчин и женщин не отмечалось. Также не наблюдалось явного влияния на фармакокинетику возраста заболевших.
Показания
хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).
Режим дозирования
Кэмпас надлежит использовать под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Препарат в любой рекомендованной дозе должен вводиться в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 2 ч. Больным надлежит проводить премедикацию соответствующими антигистаминными продуктами и анальгетиками перед введением первой дозы, при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при в последствиидующих инфузиях. Антибиотики и противовирусные продукты надлежит назначать в плановом порядке всем больным во время и в последствии окончания лечения.
Взрослым во время первой недели лечения Кэмпас надлежит назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг — во 2-й день и 30 мг — в 3-й день если соблюдать условие хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная к применению доза составляет 30 мг/сут 3 раза в неделю через день (например, понедельник-среда-пятница или вторник-четверг-суббота). Максимальная продолжительность лечения составляет 12 недель.
У большинства заболевших увеличение дозы продукта до 30 мг может быть осуществлено на протяжении 3-7 дней. Однако при развитии умеренных или тяжелых острых побочных реакций в результате высвобождения цитокинов (особо гипотензии, озноба, лихорадки, одышки, сыпи или бронхоспазма) как при дозе 3 мг, так и и при дозе 10 мг, следующая суточная доза продукта обязана быть такой же и не обязана увеличиваться до тех пор, пока переносимость продукта не станет удовлетворительной.
В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при использовании Кэмпаса на протяжении 4-12 недель. После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом обязана быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием заболевшего. При улучшении состояния заболевшего (т.е. при достижении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения на протяжении 4 недель и более терапия Кэмпасом обязана быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием заболевшего. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.
При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом должно быть прекращено до их исчезновения. Рекомендуется прервать терапию Кэмпасом у заболевших со снижением числа тромбоцитов <25 000/мкл или со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)<250/мкл. Терапия Кэмпасом может быть продолжена в последствии ликвидации инфекции или токсических явлений.
При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с лечением Кэмпасом, применение продукта должно быть полностью прекращено.
Исследования применения продукта у малышей и подростков (моложе 17 лет) не проводились. Коррекции режима дозирования у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но эта категория больных обязана находиться под тщательным наблюдением. Исследования применения продукта Кэмпас у больных с заболеваниями почек и печени не проводились.
Правила приготовления раствора для в/в введения
Перед применением содержимое ампулы надлежит проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу нельзя использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц. Препарат не содержит консервантов, в связи с чем приготовление раствора надлежит проводить в асептических условиях.
Приготовленный раствор надлежит использовать непосредственно или на протяжении 8 ч в последствии его приготовления. Необходимое количество содержимого ампулы надлежит добавить к 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы через стерильный безволоконный фильтр, не задерживающий белок, с размером пор 5 микрон. Для перемешивания приготовленного раствора надлежит осторожно перевернуть флакон. Для приготовления раствора данного продукта не должны использоваться другие растворы, помимо указанных в настоящем разделе. Совместимость с другими продуктами неизвестна.
К приготовленному раствору Кэмпаса нельзя добавлять другие продукты и одновременно с Кэмпасом вводить их через одну систему для инфузии. Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре (15°-30°С) или в холодильнике. Указанные характеристики продукта имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света.
Побочное действие
Более чем у 80% заболевших могут развиваться побочные реакции; наиболее частые известные побочные реакции наблюдаются на протяжении первой недели терапии. При описании побочных эффектов используются следующие критерии частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто ( ≥ 1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но<1/100); выявлены в клиническом исследовании заболевших ХЛЛ (149 больных).
Инфузионные реакции: очень часто — лихорадка, озноб, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, высокая утомляемость, сыпь, крапивница, диспноэ, головная боль, зуд и диарея. Большинство перечисленных реакций бывает выражено слабо и умеренно. В связи с синдромом высвобождения цитокинов наблюдались тяжелые реакции, такие как обморок, бронхоспазм, гипоксия, легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром у взрослых, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца.
В редких случаях эти реакции приводили к летальному исходу. Остро развивающиеся реакции, связанные с инфузией, обычно возникают на протяжении первой недели терапии и в в последствиидующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение продукта (3 и 4 степени по градации Национального Института рака /NCI/) в последствии первой недели терапии наблюдаются нечасто. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть уменьшена за счет проведения премедикации и предписанного режима увеличения дозы продукта. Инфекции: очень часто — тяжелые инфекции (3 и 4 степени по градации NCI), в т.ч. пневмонии с развитием сеписа и генерализованная герпетическая инфекция.
Часто развиваются оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную и аспергиллезную пневмонии и инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом Varicella zoster. Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукормикоза. Также наблюдались другие тяжелые вирусные инфекции, иногда со смертельными исходами (аденовирусная инфекция, парагрипп, гепатит В, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), бактериальные инфекции (туберкулез, атипичные микобактериальные инфекции, нокардиоз), протозойные инфекции (например, вызванные Toxoplasma gondi) и грибковые инфекции, включая реактивацию их латентных форм.
Профилактическая терапия, по-видимому, снижает риск развития инфекций, вызванных Pneumocystis carinii и Varicella zoster. Длительное снижение числа Т-лимфоцитов, в результате лечения Кэмпасом, может увеличивать риск реактивации вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). В редких случаях у иммунокомпрометированных заболевших наблюдалось развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания. Гематологические реакции: часто — выраженная кровоточивость.
Панцитопения наблюдается часто и может достигать 3 и 4 степени выраженности (гемоглобин <80г/л, лейкоциты <2000/мкл, тромбоциты <50 000/мкл). Аутоиммунные осложнения (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия) во время и в последствии лечения Кэмпасом встречаются нечасто.
Со стороны обмена веществ: не часто — синдром лизиса опухоли со смертельным исходом.
Со стороны ЦНС: не часто — внутричерепные кровоизлияния со смертельным исходом (наблюдается у заболевших с тромбоцитопенией).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса (у заболевших, ранее получавших терапию потенциально кардиотоксичными продуктами).
Противопоказания
острое или обострение хронического системного инфекционного заболевания;
ВИЧ-инфекция;
сопутствующие опухоли, требующие терапии;
беременность;
лактация (грудное вскармливание);
высокая восприимчивость и анафилактические реакции в анамнезе на алемтузумаб, мышиные белки или любые вещества, входящие в состав продукта.
Беременность и лактация
Применение Кэмпаса противопоказано при беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер. Кэмпас также может проникать через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Т-лимфоцитов плода. Исследование влияния продукта на репродуктивную функцию у лабораторных животных не проводилось.
Неизвестно, оказывает ли продукт вредное воздействие на плод при его использовании у беременных женщин и оказывает влияние ли его прием на репродуктивную функцию. При надобности применения продукта Кэмпас в период лактации грудное вскармливание должно быть прекращено во время терапии и на протяжении 4 недель в последствии отмены продукта.
Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб с грудным молоком. Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность в ближайшее время, работать с Кэмпасом запрещено. Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 мес в последствии окончания терапии Кэмпасом.
Применение при нарушениях функции печени
Исследования применения продукта Кэмпас у больных с заболеваниями печени не проводились.
Применение при нарушениях функции почек
Исследования применения продукта Кэмпас у больных с заболеваниями почек не проводились.
Особые указания
При использовании продукта надлежит учитывать, что во время начального увеличения дозы могут возникнуть в результате высвобождения цитокинов остро развивающиеся побочные реакции (артериальная гипотензия, озноб, лихорадка, одышка и сыпь). Если они выражены умеренно или значительно, введение продукта надлежит продолжить в дозе, предшествующей ее увеличению, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозы.
При прекращении терапии более чем на 7 дней, возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.
У заболевших, получающих лечение Кэмпасом, наблюдалась преходящая артериальная гипотензия. При ИБС и при проведении сопутствующей антигипертензивной терапии надлежит соблюдать осторожность. У этой категории заболевших при лечении Кэмпасом сообщалось об инфаркте миокарда и остановке сердца.
У заболевших, ранее получавших лечение потенциальными кардиотоксичными продуктами, необходима оценка и контроль функции сердца (например, эхокардиография, подсчет ЧСС, измерение массы тела). Премедикацию рекомендуется проводить кортикостероидными продуктами для приема внутрь или для в/в введения за 30-60 мин до каждой инфузии Кэмпаса во время увеличения дозы, также по клиническим показаниям. Рекомендуемая премедикация — гидрокортизон в дозе 100-200 мг (или его эквивалент). Его доза может быть уменьшена при достижении рекомендуемой дозы Кэмпаса.
Кроме того, возможно дополнительное применение антигистаминных продуктов для приема внутрь (например, 50 мг дифенилгидрамина) и неопиоидных анальгетиков (например, 1 г парацетамола). В случае сохраняющихся острых реакций, связанных с инфузией, продолжительность времени инфузии может быть увеличена до 8 ч от момента приготовления раствора Кэмпаса для инфузии. Выраженное снижение числа лимфоцитов, как ожидаемый фармакологический эффект Кэмпаса, может быть длительным и наблюдается у всех заболевших. Число CD4+ и CD8+ лимфоцитов начинает увеличиваться на 8-12 неделе лечения и продолжает восстанавливаться на протяжении нескольких месяцев в последствии прекращения лечения. Медиана времени до достижения уровня 200 клеток/мкл составляет 2 мес в последствии инфузии в последствиидней дозы Кэмпаса, однако период восстановления первоначального уровня может продолжаться 6 мес и более.
Данный эффект может предрасполагать к развитию оппортунистических инфекций. В связи с этим настоятельно рекомендуется проведение профилактики инфекции, например, триметопримом/сульфаметоксазолом по 1 таб. 2 раза/сут 3 раза в неделю или другими продуктами для профилактики пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, также эффективными пероральными продуктами для лечения герпеса, например, фамцикловиром по 250 мг 2 раза/сут, которая начинается во время терапии и продолжается не менее 4 мес в последствии прекращения лечения Кэмпасом или до достижения уровня CD4+ лимфоцитов 200 клеток/мкл и более.
При развитии выраженной и тяжело протекающей инфекции необходимо прекратить применение Кэмпаса до исчезновения данного осложнения. Возможно продолжение терапии в последствии ликвидации данного осложнения. Поскольку у больных с выраженной лимфопенией возможно развитие реакции трансплантат-против-хозяина, компоненты крови перед их использованием надлежит подвергать облучению на протяжении периода лимфопении, особо, пока количество Т-лимфоцитов не восстановится до уровня 200 клеток/мкл и выше. Преходящая нейтропения 3 и 4 степени (<1000/мкл) наблюдается очень часто на 5-8 неделе от начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 степени (<50 000/мкл) отмечается очень часто на протяжении первых 2 недель терапии, в дальнейшем у большинства заболевших ее тяжесть сокращается.
При развитии выраженной гематологической токсичности лечение Кэмпасом надлежит прекратить до момента исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом может быть продолжено в последствии исчезновения признаков гематологической токсичности.
При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитонении, связанной с лечением Кэмпасом, терапия Кэмпасом обязана быть полностью прекращена. Во время терапии Кэмпасом необходимо регулярно проводить полный подсчет формулы крови и числа тромбоцитов, особо часто — у больных с развившейся цитопенией. Лечение необходимо прекратить при наличии признаков прогрессирования заболевания.
В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Однако при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52. У заболевших могут возникнуть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности к Кэмпасу, мышиным или химерным моноклональным антителам.
Специальные исследования влияния возраста на эффективность и токсичность Кэмпаса не проводились. Лица пожилого возраста (старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что ХЛЛ встречается преимущественно в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением. Исследования эффективности и безопасности применения Кэмпаса при заболеваниях почек и печени не проводились.
При приготовлении и использовании раствора Кэмпаса необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия продукта на организм в случае разбивания флакона или пролития раствора рекомендуется использование латексных перчаток и защитных очков. Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения продукта. Неиспользованный продукт может быть утилизирован (сожжен).
Беременным медицинским сотрудникам работать с Кэмпасом запрещено.
Использование в педиатрии
Данные о безопасности и эффективности применения продукта у малышей отсутствуют. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Влияние терапии Кэмпасом на способность больных заниматься потенциально опасными видами деятельности не изучалось. Однако надлежит соблюдать осторожность в связи с описанными случаями возникновения спутанности сознания и сонливости.
Передозировка
Больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса до суммарной дозы 240 мг; при всем этом частота гипотензии, лихорадки, анемии 3 и 4 степени по градации NCI может быть выше. Лечение: специфический антидот неизвестен; введение продукта должно быть прекращено, при надобности проводят поддерживающую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Исследования взаимодействия Кэмпаса с лекарственными продуктами не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса с другими лекарственными продуктами неизвестны. Рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса и применением других химиотерапевтических продуктов составляет не менее 3 недель.
Несмотря на отсутствие соответствующих исследований больным не рекомендуется применение живых вирусных вакцин на протяжении, по крайней мере, 12 мес в последствии терапии Кэмпасом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа в последствии использования вакцин не исследовалась.
Фармацевтическое взаимодействие
Несовместимость Кэмпаса и флаконов из поливинилхлорида (ПВХ), систем для введения продуктов из ПВХ или полиэтилена, также фильтров, не задерживающий белок, неизвестна.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для малышей месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Период годности — 3 года. Не использовать по истечению периода годности, указанного на пачке.
Внимание!Перед применением медикамента «Кэмпас (Campath)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Кэмпас (Campath)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
