Наименование: МАБТЕРА® , Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд
Фармакологические свойства
фармакодинамика. Ритуксимаб — химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, однако отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточной неходжкинской лимфомы. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не выводится из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Кроме того, проведенные in vitro исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана количества В-клеток в периферической крови после первого введения лекарства снижается до уровня ниже нормы, а через 6 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9-м и 12-м месяцем после завершения терапии. У 67 заболевших, обследованных на предмет наличия антител к белкам мыши, эти антитела не выявлены. Антихимерические антитела были выявлены менее чем у 1,1% (4 заболевших) из 356 обследованных.
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении лекарства Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения CHOP неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2 (возможно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой)) и объем распределения в плазме крови (VI) составляют 0,14; 0,59 и 2,71 л/сут соответственно. Медиана терминального Т½ ритуксимаба составила 22 дня (6,1–52 дня). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя VI зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1 и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозировки ритуксимаба в зависимости от перечисленных факторов значительно не влияет на фармакокинетическую вариабельность. Средняя Cmax увеличивается после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после 4-й инфузии — 464,7 мкг/мл, а после 8-й инфузии — 550 мкг/мл. Ритуксимаб определяли в сыворотке крови пациентов через 3–6 мес после завершения последнего курса терапии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м2) в сочетании с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.
Хронический лимфолейкоз. Cmax после 5-й инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл, средний терминальный Т½ — 32 дня (14–62 дня).
Ревматоидный артрит. После двух инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг с 2-недельным перерывом средний терминальный Т½ составляет 20,8 дня (8,58–35,9 дня), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (0,091–0,67 л/сут), а средний равновесный объем распределения — 4,61 (1,7–7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа, системный клиренс и Т½ составляли 0,26 л/сут и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объяснявшими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела у пациентов мужского пола отмечали больший объем распределения и быстрый клиренс, чем женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекции дозировки не требуется.
Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух в/в введений по 500 и 1000 мг в 1-й и 15-й день в 4 исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозозависимой в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось в диапазоне 183–198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 355–404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т½ составлял 15–16 дней при введении 2 доз по 500 мг и 17–21 день при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16–19% после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обоих доз.
Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух в/в инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло 170–175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 317–370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т½ после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели для ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов терапии.
Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг с интервалом 2 нед) были сходными с Cmax, которая составляла 369 мкг/мл, и средним терминальным Т½ 19,2 дня. Нет фармакокинетических данных у заболевших с нарушением функции печени и почек.
Состав и форма выпуска
конц. д/п инф. р-ра 100 мг/10мл фл. 10 мл, №2
Прочие ингредиенты: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5).
конц. д/п инф. р-ра 500 мг/50мл фл. 50 мл, №1
Прочие ингредиенты: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5).
№400/11-300200000 от 15.11.2013 до 17.11.2016
Показания
неходжкинские лимфомы. Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, которые резистентны к химиотерапии либо находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии. CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
Раньше нелеченные фолликулярные лимфомы III–IV стадии в комбинации с химиотерапией.
Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.
Хронический лимфолейкоз. Раньше нелеченный и рецидивирующий/рефрактерный хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.
Ревматоидный артрит. Активный ревматоидный артрит у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения иными болезньмодифицирующими противовоспалительными лекарствами (БМПП), в том числе лечение одним или более ингибиторами фактора некроза опухоли.
При использовании в комбинации с метотрексатом Мабтера уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и делает лучше физическую функцию.
Применение
неходжкинская лимфома. Коррекция дозировки в ходе терапии. Снижать дозу лекарства Мабтера не предлогается. Если препарат Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией, нужно пользоваться стандартными рекомендациями по снижению дозировки химиотерапевтических препаратов.
Фолликулярная неходжкинская лимфома. Комбинированная терапия. Рекомендуемая дозировка лекарства Мабтера в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения раньше нелеченых пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.
Препарат Мабтера надлежит вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после введения ГКС-компонента химиотерапии.
Поддерживающая терапия
Раньше нелеченная фолликулярная лимфома. Раньше нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера прописывают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 мес (через 2 мес после последней дозировки индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального срока продолжительностью 2 года.
Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома. Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера прописывают в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 мес (через 3 мес после последней дозировки индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода длительность 2 года.
Монотерапия
Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома. Рекомендуемая дозировка лекарства Мабтера при использовании в монотерапии для индукционного лечения пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, резистентных к химиотерапии или находящихся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимых в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед. Рекомендуемая дозировка при повторном лечении препаратом Мабтера в виде монотерапии у пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома. Препарат Мабтера надлежит использовать в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая дозировка лекарства Мабтера — 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после введения ГКС-компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения лекарства Мабтера в комбинации с иными химиотерапевтическими лекарствами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не подтверждены.
Хронический лимфолейкоз. У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 ч до начала инфузии лекарства Мабтера нужно провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли. При количестве лимфоцитов более 25·109/л предлогается назначение преднизолона в дозе 100 мг в/в незадолго до инфузии лекарства Мабтера с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Рекомендуемая дозировка лекарства Мабтера в комбинации с химиотерапией у раньше нелеченных заболевших и заболевших с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 0-й день 1-го цикла с последующим введением в дозе 500 мг/м2 поверхности тела в 1-й день каждого следующего цикла в течение всех 6 циклов. Химиотерапию надлежит проводить после инфузии лекарства Мабтера.
Ревматоидный артрит. Больным ревматоидным артритом с целью снижения частоты и тяжести инфузионных реакций за 30 мин до применения лекарства Мабтера нужно вводить метилпреднизолон в/в в дозе 100 мг. Перед каждой инфузией лекарства Мабтера нужно проводить премедикацию, которая заключается во введении анальгетика/антипиретика (в частности парацетамола) и антигистаминного лекарства (в частности дифенгидрамина).
Курс терапии препаратом Мабтера состоит из двух введений лекарства в дозе по 1000 мг. Рекомендуемая дозировка лекарства Мабтера составляет 1000 мг. Следующее введение лекарства в дозе 1000 мг проводится через 2 нед.
Потребность в дальнейших курсах надлежит определять через 24 нед после предыдущего курса. В это время повторное лечение нужно проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания, в противном случае повторное лечение надлежит отложить до восстановления активности заболевания.
Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ зачастую достигается в течение 16–24 нед после начального курса лечения. Вопросы о продолжении терапии нужно повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.
Первая инфузия первого курса. Рекомендуемая скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее возможно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Вторая инфузия каждого курса. Следующие инфузии лекарства Мабтера возможно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Дозирование в особых случаях
Дети. Безопасность и эффективность лекарства Мабтера у детей не установлены.
Больные приклонного возраста (>65 лет). Больным приклонного возраста коррекции дозировки не требуется.
Способ введения. Препарат Мабтера вводят инфузионно в/в (медленно) через отдельный катетер.
Инфузии лекарства Мабтера надлежит проводить под наблюдением квалифицированного и опытного врача при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.
Запрещено вводить препарат в/в струйно или болюсно.
Перед каждой инфузией лекарства Мабтера нужно проводить премедикацию, которая заключается во введении анальгетика/антипиретика (в частности парацетамола) и антигистаминного лекарства (в частности дифенгидрамина).
У заболевших ревматоидным артритом премедикация ГКС используется с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.
Надлежит проводить также премедикацию ГКС, особенно если препарат Мабтера не используется в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС.
Первая инфузия. Рекомендуемая скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее возможно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Следующие инфузии. Следующие инфузии лекарства Мабтера возможно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного диагностирования синдрома высвобождения цитокинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациентам, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нужно срочно прервать инфузию. После появления таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на наличие признаков синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузию не надлежит возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию возможно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции отмечают и при повторной инфузии, в каждом отдельном случае надлежит серьезно обдумать решение о прекращении лечения.
Реакции легкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), зачастую исчезают при снижении скорости инфузии. Скорость инфузии возможно повысить при уменьшении выраженности симптомов.
Правила приготовления и хранения р-ра. Препарат Мабтера поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования.
Необходимое количество лекарства Мабтера набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида или 5%р-ром декстрозы. Для перемешивания р-ра осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Надлежит обратить внимание на обеспечение стерильности приготовленного р-ра. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, нужно соблюдать правила асептики. Препарат перед применением надлежит сначала осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения цвета.
Приготовленный инфузионный р-р лекарства Мабтера сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 ч при температуре 2–8 °C и, соответственно, в течение 12 ч при комнатной температуре.
С учетом микробиологических особенностей приготовленный р-р нужно использовать срочно.
Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного р-ра находятся под ответственностью потребителя и не должны превышать 24 ч при температуре 2–8 °C и только в том случае, если р-р приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту лекарства, или к белкам мышей.
Активные тяжелые инфекции.
Выраженный иммунодефицит.
Препарат Мабтера также противопоказан пациентам с ревматоидным артритом и тяжелой сердечной недостаточностью (IV функциональный класс кардиологических пациентов по критериям NYHA) или тяжелыми неконтролируемыми нарушениями сердечного ритма.
Побочные эффекты
для описания частоты побочных реакций применяют следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000).
Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз
Монотерапия препаратом Мабтера/поддерживающее лечение/использование в комбинации с химиотерапией. Общий профиль безопасности лекарства Мабтера при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе выявлен на основании данных о заболевших, которые принимали участие в клинических исследованиях, и данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства из них во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после введения 8-й дозировки лекарства Мабтера.
Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.
Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; частота неизвестна — тяжелые вирусные инфекции.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто — анемия, панцитопения* гранулоцитопения*; нечасто — нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; частота неизвестна — поздняя нейтропения, транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции, ангионевротический отек; часто — повышенная чувствительность; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, реакция по типу сывороточной болезни, анафилаксия, острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гипергликемия, уменьшение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Психические нарушения: иногда — депрессия, нервозность.
Неврологические нарушения: часто — парестезии, гипестезия, тревога, бессонница, лабильность, головокружение, беспокойство; нечасто — нарушение вкуса; частота неизвестна — черепно-мозговая нейропатия, периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва2, потеря других видов чувствительности2.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушение слезоотделения, конъюнктивит; частота неизвестна — тяжелая потеря зрения2.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна — потеря слуха2.
Кардиальные нарушения: часто — инфаркт миокарда*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто — левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; частота неизвестна — сердечная недостаточность3, тяжелые заболевания сердца3.
Сосудистые нарушения: часто — АГ, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; частота неизвестна — васкулит (как правило кожный), лейкоцитокластический васкулит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхоспазм, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, кашель, ринит; нечасто — БА, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; частота неизвестна — дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты, интерстициальное заболевание легких4.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; редко — вздутие живота; частота неизвестна — желудочно-кишечная перфорация4.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — зуд, сыпь, алопеция*; часто — крапивница, повышенное потоотделение, ночное повышенное потоотделение, нарушения со стороны кожи*; частота неизвестна — тяжелые буллезные кожные реакции, токсический эпидермальный некролиз4.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — мышечный гипертонус, миалгия, боль в суставах, боль в спине, боль в шее.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.
Общие нарушения: очень часто — лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто — боль в опухоли, приливы, недомогание, гриппоподобный синдром, слабость*, тремор*, полиорганная недостаточность*; редко — боль в месте инфузии.
Исследования: очень часто — снижение уровня IgG.
Для каждой побочной реакции показатель частоты появления рассчитывали на основании реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключенным побочных реакций, отмеченных «*», показатель частоты появления рассчитывали на основании только тяжелых реакций (>3-й степени тяжести по критериям токсичности Национального института рака).
1В том числе реактивация и первичные инфекции, частота базируется на использовании схемы R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.
2Признаки и симптомы черепно-мозговой нейропатии. Выявляли в разное время в течении до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера.
3Отмечали как правило у пациентов с раньше перенесенными заболеваниями сердца и/или кардиотоксической химиотерапией, а также как правило ассоциировались с инфузионными реакциями.
4В том числе случаи с летальным исходом.
Препарат Мабтера при ревматоидном артрите Общий профиль безопасности лекарства Мабтера при ревматоидном артрите выявлен на основе данных, полученных в отношении пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, а также полученных в ходе пострегистрационного наблюдения.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые возникали при приеме лекарства Мабтера, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составила 23% при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Тяжелые инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и отмечены как правило во время начального курса лечения. Кроме нежелательных реакций, которые выявляли в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реакции по типу сывороточной болезни.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, разноцветный лишай; редко — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — реакция по типу сывороточной болезни.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции* (АГ, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, повышенная утомляемость, боль в полости рта и глотки, периферический отек, эритема); нечасто — инфузионные реакции* (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции).
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гиперхолестеринемия.
Неврологические нарушения: очень часто — головная боль; часто — парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция.
Психические расстройства: часто — депрессия, ощущение тревоги.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в ротовой полости, боль в верхних отделах живота.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — артралгия/миалгия, боль в костях, остеоартрит, бурсит.
*Реакции, которые возникали во время или в течение 24 ч после инфузии. Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или из-за действия лекарства.
Информация по отдельным тяжелым побочным реакциям
Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз
Монотерапия препаратом Мабтера/поддерживающее лечение/использование в комбинации с химиотерапией. Во время клинических исследований отмечали следующие нежелательные явления, при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения препаратом Мабтера по сравнению с контрольными группами: токсическое влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорные нарушения, гипертермия.
Инфузионные реакции. Во время клинических исследований у более чем 50% пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые выявляли как правило при первой инфузии, зачастую в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и тремор. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, повышенную утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, АГ, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение раньше существовавших заболеваний сердца, в частности стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечены с низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно снижалась при последующих инфузиях и составила <1% пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера.
Инфекции. Препарат Мабтера вызывает В-клеточное истощение где-то у 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов использование лекарства сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера. Тяжелые инфекции развились где-то у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекции 3-й или 4-й степени тяжести, отмечена на фоне поддерживающей терапии препаратом Мабтера в течении до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера сообщалось о других тяжелых вирусных инфекциях — первое появление, реактивация или обострение — в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникавшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечали во время клинических исследований. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых выявлено у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В 3–4-й степени (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши отмечали у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи выявляли при использовании лекарства по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Нежелательные реакции со стороны крови. В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера, который вводили в течение 4 нед, отклонения в анализе крови выявлены у меньшего количества пациентов, зачастую были легкой степени и имели обратимый характер. Тяжелая (3–4-я степень) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% . Во время поддерживающего лечения препаратом Мабтера продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, 3–4-я степень) и нейтропении (10% против 4%, 3–4-я степень) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1, 3–4-я степень) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях лекарства Мабтера в комбинации с химиотерапией лейкопения 3–4-й степени (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при раньше нелеченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при раньше нелеченном хроническом лимфолейкозе) зачастую отмечались с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Но высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию, а нейтропения в группе пациентов, получавших препарат Мабтера вместе с химиотерапией, не была продолжительной. Нет сообщений о различиях относительно частоты появления анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через 4 нед после последней инфузии лекарства Мабтера. В исследовании лекарства в роли терапии первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] большая частота побочных реакций выявлена в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе, тромбоцитопения 3–4-й степени отмечена у 11% пациентов группы лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов группы FC.
В исследованиях лекарства Мабтера с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема выявлено транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM зачастую возвращалось по крайней мере к первоначальному уровню в течение 4 мес.
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. О реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера сообщалось у 18,8% пациентов, при этом зачастую в сообщениях упоминалось о явлениях артериальной гипотензии и АГ. Во время инфузий отмечали аритмию 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардию. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3–4-й степени была сравнима у пациентов, получавших препарат Мабтера, и в группе наблюдения. О нарушениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера, по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения лекарства Мабтера в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степени, как правило наджелудочковой аритмии, в частности тахикардии и фибрилляции/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались либо во время инфузии лекарства Мабтера, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или раньше существующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте проявлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не отмечали. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании лекарства в роли лечения первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).
Органы дыхания. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, иногда с летальным исходом.
Нарушения со стороны ЦНС. В период лечения у 4 пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска со стороны сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не выявлено. Для сравнения, у 3 (1,5%) пациентов группы лечения по схеме CHOP отмечали цереброваскулярные нарушения, развившиеся в период последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).
Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии. Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся АГ. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имели место определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, АГ, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нарушения со стороны ЖКТ. В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера для лечения неходжкинской лимфомы, отмечали перфорацию ЖКТ. В большинстве таких случаев препарат Мабтера назначали вместе с химиотерапией.
Уровни IgG. В клинических исследованиях поддерживающего лечения препаратом Мабтера при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровней IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем увеличивалась, достигая значения выше границы нормального значения, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера. Доля пациентов с уровнями IgG ниже границы нормального значения составляла около 60% в группе приема лекарства Мабтера в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).
Субпопуляции пациентов — монотерапия препаратом Мабтера
Пациенты приклонного возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3–4-й степени у пациентов приклонного возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).
Высокая опухолевая нагрузка. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3–4-й степени была выше по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.
Повторное лечение. Количество пациентов, которые сообщали о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема лекарства Мабтера, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3–4-й степени).
Субпопуляции пациентов — комбинированная терапия препаратом Мабтера
Пациенты приклонного возраста (≥65 лет). Частота нежелательных явлений 3–4-й степени со стороны крови и лимфатической системы при раньше нелеченом или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов приклонного возраста по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет.
Препарат Мабтера при терапии РА
Многократные курсы лечения. Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к отмечаемому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом Мабтера была самой высокой в течении первых 6 мес и затем уменьшалась.
Чаще всего выявляли инфузионные реакции (как правило во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекций, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 мес лечения.
Инфузионные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями после введения лекарства Мабтера в ходе клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, у 1135 (36%) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 (23%) из 3189 пациентов инфузионная реакция развивалась после первой инфузии 1-го курса лечения препаратом Мабтера. Частота инфузионных реакций снижается при всех последующих инфузиях. В клинических исследованиях тяжелые инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций. Премедикация с помощью в/в введения ГКС существенно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций. Во время пострегистрационного применения лекарства Мабтера сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом.
Инфекции. Общая частота инфекций составляла около 94 на 100 пациенто-лет у заболевших, получавших лечение препаратом Мабтера. Инфекции были как правило легкими и умеренными по тяжести и включали главным образом инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были тяжелыми или требовали в/в введения антибиотиков, составляла около 4 на 100 пациенто-лет. Любого существенного повышения частоты тяжелых инфекций после многократных курсов лечения препаратом Мабтера не отмечено. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось в ходе клинических исследований с подобной частотой для групп лечения препаратом Мабтера и контрольных групп. Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения лекарства Мабтера для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, которые не являются зарегистрированными показаниями к применению лекарства, в том числе системная красная волчанка и васкулит).
Зарегистрированы случаи гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщались об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение препаратом Мабтера.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. О серьезных явления со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения числа пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или тяжелые), в течении множественных курсов лечения не зафиксировано.
Особые указания
прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Использование лекарства Мабтера может сопровождаться повышением риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Пациентов нужно регулярно обследовать на предмет любых новых или увеличения выраженности существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ надлежит приостановить дальнейшее лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам нужно обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы быть связаны ПМЛ. Консультацию невролога надлежит рассматривать как показанную с клинической точки зрения. Если имеется какие-то сомнения, надлежит рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ, сканирование (желательно с использованием контраста), анализ СМЖ на ДНК вируса Джона Каннингема (JC) и повторное неврологическое исследование.
Требуется особое внимание относительно подозрительных ПМЛ симптомов, которые больной может сам не заметить (в частности когнитивные, неврологические или психиатрические).
Пациентам также надлежит рекомендовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые больной не обратил внимания.
При развитии ПМЛ лечение препаратом Мабтера нужно окончательно прекратить.
После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ с ослабленным иммунитетом отмечали стабилизацию или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния раннее выявление ПМЛ и приостановление терапии препаратом Мабтера.
Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции. Лечение пациентов с большой опухолевой массой или большим количеством (>25·109/л) циркулирующих злокачественных клеток (в частности пациенты с хроническим лимфолейкозом), у которых могут отмечать увеличенный риск развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, надлежит проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют исключительно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого или любого из последующих циклов у таких пациентов число лимфоцитов остается на уровне >25·109/л, нужно рассмотреть возможность применения уменьшенной скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение лекарства на 2 дня. Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны: выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, тремору, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня ЛДГ; также вероятно развитие острой дыхательной недостаточности и летального исхода. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемыми с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром выражается в течение первых 2 ч после начала первой инфузии. У пациентов с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут отмечать высокий риск развития неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов надлежит срочно прервать инфузию (см. Использование) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения выраженности клинических симптомов вероятно их усиление, то такие пациенты нуждаются в постоянном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов в нечастых случаях приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
Инфузионные нежелательные явления всех типов отмечали у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) — см. Использование. Эти симптомы зачастую обратимы при прерывании инфузии лекарства Мабтера и использовании жаропонижающих, антигистаминных препаратов, а в отдельных случаях — кислорода, в/в введения физиологического р-ра или бронходилататоров, а также ГКС в случае необходимости.
Сообщалось об анафилактических и других реакциях гиперчувствительности после в/в введения пациентам препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для устранения аллергических реакций, в частности эпинефрин, антигистаминные препараты и ГКС, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения лекарства Мабтера. Клинические проявления анафилаксии могут быть сходными с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов. О реакции гиперчувствительности сообщалось реже, в отличие от реакций, связанных с высвобождением цитокинов. Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.
Поскольку во время инфузии лекарства Мабтера может возникать артериальная гипотония, надлежит обратить внимание на необходимость воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до введения лекарства Мабтера.
Симптоматика со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотонии во время инфузии лекарства Мабтера надлежит отменить антигипертензивные препараты за 12 ч до начала и в течение всего времени инфузии лекарства Мабтера. При лечении препаратом Мабтера отмечали случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, в частности фибрилляцию и трепетание предсердий, сердечную недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому лица с заболеваниями сердца в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии требуют постоянного наблюдения.
Мониторинг анализа крови. Хотя препарат Мабтера в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, нужно с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов <1500·109/л и/или с числом тромбоцитов <75 000·109/л, поскольку опыт клинического применения лекарства у таких заболевших ограничен. Препарат Мабтера применялся у пациентов, перенесших аутологическую трансплантацию костного мозга, и других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности. Во время терапии с применением лекарства Мабтера нужно регулярно проводить полный анализ крови с определением количества нейтрофилов и тромбоцитов. В ходе комбинированного применения лекарства Мабтера с химиотерапией по схеме CHOP или CVP определение развернутой формулы крови проводится регулярно в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Легочная симптоматика включала гипоксию, появление инфильтратов в легких и острую дыхательную недостаточность. Некоторым из этих симптомов предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях выраженность симптомов со временем увеличивалась, в то время как у других пациентов клиническое ухудшение наступало после первоначального улучшения. Поэтому заболевших с легочной симптоматикой или иными тяжелыми инфузионными реакциями надлежит постоянно наблюдать до полного исчезновения симптомов. У заболевших с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут отмечать больший риск осложнений, их нужно лечить с особой осторожностью. Острую дыхательную недостаточность может сопровождать образование интерстициальных инфильтратов в легких или отек легких, которые визуализируются на рентгенограммах грудной клетки. Синдром часто выражается в первые часы после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию надлежит срочно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.
Инфекции. Тяжелые инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Препарат Мабтера не надлежит назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (в частности туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Надлежит соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о использовании лекарства Мабтера у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к развитию тяжелых инфекций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера, в том числе молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение препаратом Мабтера также может ухудшать последствия первичного инфицирования вирусом гепатита В. Возможность скринингового анализа на вирус гепатитаВ надлежит рассмотреть у пациентов группы высокого риска до начала лечения препаратом Мабтера. Носители вируса гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе требуют постоянного наблюдения на предмет клинических и лабораторных признаков активной инфекции вирусного гепатита В во время и в течение нескольких месяцев (до 7 мес) после терапии препаратом Мабтера.
Во время постмаркетингового применения лекарства Мабтера при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень нечастых случаях ПМЛ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера не изучали у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не предлогается. У пациентов, получавших препарат Мабтера, возможно использовать вакцины, не содержащие живых вирусов. Но при использовании неживых вакцин может снижаться скорость ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшие препарат Мабтера в монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы, показывали более низкую частоту ответа на вакцинацию «воскресшим» антигеном (recall antigen) столбняка (16% против 81%) и неоантигены гемоцианины лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 69% при оценке для повышенного более чем в 2 раза титра антител). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, возможно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводили.
Средние титры антител к панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные в ходе терапии, сохранялись в течение 6 мес после лечения препаратом Мабтера.
Ревматоидный артрит
Популяции пациентов, раньше не получавших лечения метотрексатом. Использование лекарства Мабтера у пациентов, раньше не получавших лечение метотрексатом, не предлогается, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска в этой популяции не было доказано.
Инфузионные реакции. Использование лекарства Мабтера ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается во введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного лекарства, нужно проводить перед каждой инфузией лекарства Мабтера. Премедикацию ГКС надлежит использовать перед каждой инфузией лекарства Мабтера с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. Использование и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Во время пострегистрационного применения лекарства Мабтера сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции по типу головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, АГ и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения. Такие реакции зачастую имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии лекарства Мабтера и использовании жаропонижающих, антигистаминных средств, а в отдельных случаях кислорода, в/в введения физиологическогор-ра или бронходилататоров, а также ГКС в случае необходимости. Нужно постоянное наблюдение пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также заболевших, у которых раньше отмечали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуются временное прерывание или отмена лечения препаратом Мабтера. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию возможно возобновить с уменьшением скорости на 50% (в частности со 100 до 50 мг/ч).
Лекарственные средства для устранения аллергических реакций, в частности эпинефрин, антигистаминные препараты и ГКС, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения лекарства Мабтера.
Данные о безопасности применения лекарства Мабтера у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, отмечали случаи уже существующих ишемических заболеваний сердца, таких как стенокардия, а также фибрилляция и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Мабтера надлежит оценить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известным анамнезом сердечных заболеваний и у пациентов, у которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить постоянное наблюдение таких пациентов во время введения лекарства. Поскольку на фоне введения лекарства Мабтера может развиваться артериальная гипотензия, надлежит обратить внимание на необходимость воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии лекарства Мабтера.
Инфекции. На фоне терапии препаратом Мабтера могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Препарат Мабтера не надлежит назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (в частности туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со существенно ослабленным иммунитетом (в частности с очень низким уровнем CD4 или CD8).
Надлежит проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о использовании лекарства Мабтера у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, в частности к гипогаммаглобулинемии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Предлогается определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Мабтера.
Пациентов, у которых отмечают признаки и симптомы инфекции после терапии препаратом Мабтера, нужно срочно обследовать и назначить соответствующее лечение. К началу следующего курса лечения препаратом Мабтера пациентов нужно повторно обследовать на предмет любого потенциального риска развития инфекций. Очень редко сообщалось о случаях ПМЛ после применения лекарства Мабтера для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В с летальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией (см. информацию о неходжкинской лимфоме). Также очень редко сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера.
Иммунизация. До начала терапии препаратом Мабтера врачам надлежит рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие руководство по иммунизации. Вакцинацию надлежит завершить не менее чем за 4 нед до первого введения лекарства Мабтера.
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера не изучали. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера или уменьшения количества периферических В-клеток не предлогается.
У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, возможно использовать вакцины, не содержащие живых компонентов. Но при использовании неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В рандомизированном исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Мабтера и метотрексат, отмечали сопоставимую частоту ответа на вакцинацию «воскресшим» (recall antigen) антигеном столбняка (39% против 42%), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере к двум серотипам пневмококковых антител) и неоантиген гемоцианина лимфы улитки (KLH) (47% против 93%), при проведении вакцинации через 6 мес после введения лекарства Мабтера по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Мабтера, ее надлежит завершить не менее чем за 4 нед до начала следующего курса лечения препаратом Мабтера.
Из общего опыта повторного лечения препаратом Мабтера в течение одного года известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S.pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина было в целом аналогично количеству пациентов на начало лечения.
Одновременное/последовательное использование других болезньмодифицирующих противовоспалительных препаратов. Одновременное использование лекарства Мабтера и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описываются показания и использование при ревматоидном артрите, не предлогается.
Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании возможно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезньмодифицирующих противовоспалительных препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Мабтера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при использовании таких лекарственных средств у пациентов, раньше получавших лечение с применением лекарства Мабтера, но таких пациентов нужно постоянно наблюдать относительно признаков инфекций, если после терапии препаратом Мабтера применяются иммунобиологические средства и/или болезньмодифицирующие противовоспалительные препараты.
Злокачественные новообразования. Иммуномодулирующие препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Учитывая ограниченный опыт применения лекарства Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), имеющиеся данные не дают оснований говорить ни о каком повышении риска злокачественных новообразований. Но в настоящее время запрещено исключить риск развития солидных опухолей.
Утилизация неиспользованного лекарства и лекарства с истекшим сроком хранения: попадание лекарства в окружающую среду нужно свести к минимуму. Препарат не надлежит утилизировать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Период беременности и кормления грудью. Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Мабтера, не изучали в клинических исследованиях. У некоторых младенцев, матери которых получали лечение препаратом Мабтера в период беременности, отмечали преходящее снижение числа В-лимфоцитов и лимфоцитопению. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные исследований с участием беременных отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб в период беременности. Поэтому препарат Мабтера не надлежит назначать беременным, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода. Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 мес после окончания терапии препаратом Мабтера.
У новорожденного п
