Наименование: Милеран (Myleran)
Форма выпуска, состав и пачка
Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «GX EF3» на одной стороне и «М» — на другой. 1 таб. бусульфан 2 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, триацетин.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый продукт, бифункциональное алкилирующее соединение. Полагают, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено. Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя продукт не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния больных.
Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особо протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза. Терапия продуктом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.
Фармакокинетика
Всасывание
У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же заболевшего, в диапазоне от 47% до 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. После единоразового перорального приема 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, соответственно. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа в последствии его приема.
Показатели фармакокинетики бусульфантакже изучались у больных, принимающих высокие дозы продукта (1 мг/кг через 6 ч на протяжении 4 дней). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, соответственно, 8260 нг х час/мл (диапазон от 2484 до 21090) и 1047 нг/мл (диапазон от 295 до 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (диапазон от 3978 до 12304) и 1980 нг/мл (диапазон от 894 до 3800).
Распределение
У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в больших дозах он попадает в спинномозговую жидкость (СМЖ) в концентрациях, сопоставимых с плазменными, при всем этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от некординального до 55%. Необратимое связывание продукта с клетками крови и белками плазмы составляет, соответственно, 47% и 32%.
Метаболизм
Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы. У больных, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.
Выведение
Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 до 2.8 часа. У взрослых больных клиренс бусульфана равняется 2.4 – 2.6 мл/мин/кг.
При повторном приеме период полувыведения бусульфана сокращается, что позволяет предполагать, что бусульфан, возможно, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень некординальное количество продукта (1-2%) выводится с мочой в неизмененном виде.
Особые группы заболевших
Дети
Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% до 120% (примерно, 80%).
При назначении продукта в дозе 1 мг/кг через 6 часов на протяжении 4 дней плазменный клиренс у малышей в 2 – 4 раза выше такового у взрослых.
При дозировании продукта в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у малышей такие же, как у взрослых.
Площадь под кривой у малышей младше 15 лет составляет половину, а у малышей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у малышей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении продукта в дозе 1 мг/кг через 6 часов на протяжении 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. Однако, при назначении в дозе 37.5 мг/м2 через 6 часов на протяжении 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.
Пациенты с ожирением
Ожирение повышает клиренс бусульфана
У больных с ожирением дозы продукта рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.
Показания
режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация больших доз бусульфана и циклофосфамида;
паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;
истинная полицитемия, особо протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);
эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (в отдельных случаях).
Режим дозирования
Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, продукт можно принимать не каждый день, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.
У больных с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела. В режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников взрослым рекомендованная доза бусульфана составляет 1 мг/кг массы тела через 6 ч на протяжении 4 дней, начиная за 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч в последствии в последствииднего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 мг/кг/сут на протяжении 2 дней.
Детям в возрасте до 18 лет рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 до 600 мг/м2. Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых. При хроническом миелолейкозе для индукции ремиссии у взрослых лечение обычно начинают сразу в последствии установления диагноза. Доза составляет 0.06 мг/кг/сут; наибольшая начальная доза — 4 мг/сут, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых больных возможна высокая восприимчивость клеток костного мозга к продукту.
Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю. Дозу надлежит повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 недели. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно на протяжении 12–20 недель). Потом лечение можно прервать; в последствии этого на протяжении еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе в последствии этого момента или в последствии снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.
При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без в последствиидующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×109/л или при возобновлении симптомов заболевания.
Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения — поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/мкл; число клеток крови надлежит контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 мг/сут, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.
В комбинации с другими цитотоксическими препаратами бусульфан надлежит назначать в меньших дозах. Хронический миелолейкоз у малышей встречается не часто. Бусульфан можно использовать для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.
При истинной полицитемии рекомендуемая доза составляет 4-6 мг/сут; лечение проводится на протяжении 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особо тромбоцитов. При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения.
В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей примерно половину индукционной дозы. Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.
При миелофиброзе рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 мг/сут. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую восприимчивость клеток костного мозга при миелофиброзе. При эссенциальной тромбоцитемии рекомендуемая доза составляет 2-4 мг/сут. Лечение надлежит прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/мкл.
Побочное действие
В отношении этого продукта нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, также от используемых в комбинации с ним других продуктов.
По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: очень часто — ≥0.1; часто — ≥0.01 и <0.1; иногда — ≥0.001 и <0.01; не часто — ≥0.0001 и <0.001; очень не часто — <0.00001. Доброкачественные, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особо тромбоцитопенией; не часто — апластическая анемия, обычно в последствии длительного применения стандартных доз и при использовании больших доз бусульфана.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: не часто — судороги при использовании больших доз; очень не часто – myasthenia gravis.
Со стороны органа зрения: не часто — изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы в последствии трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:часто- тампонада сердца у больных с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.
Со стороны дыхательной системы: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; часто — интерстициальный фиброз легких при долгом использовании стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в больших или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания.
Другие цитотоксические продукты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. Возможно, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в в последствиидующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна.
Синдром идиопатической пневмонии — это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть на протяжении трех месяцев в последствии применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях в последствии бронхиального лаважа.
С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз.
Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно в последствии многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании больших доз; не часто – тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении продукта, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз.
Считается, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. Вместе с тем, ретроспективный анализ данных аутопсии больных, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.
Дерматологические реакции: часто — алопеция при высокодозном режиме терапии, гиперпигментация; не часто — алопеция при использовании в обычных дозах, кожные реакции, включая крапивницу, мультиформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, синдром Шегрена. Более выраженные лучевые изменения кожи у больных, получающих лучевую терапию вскоре в последствии применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих больных. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — геморрагический цистит при лечении повышенными дозами в комбинации с циклофосфамидом.
Со стороны половой системы: оченьчасто — угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении повышенными дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания в последствии введения больших доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста.
Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у больных мужского пола, получающих бусульфан; иногда — угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; очень не часто — гинекомастия. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)
Со стороны организма в целом: в отдельных случаях — клинический синдром (слабость, сильная усталость, анорексия, снижение массы тела, тошнота и рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; не часто — распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях в последствии длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает в последствии отмены бусульфана.
У больных, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и в последствии кратковременного лечения повышенными дозами.
Противопоказания
ранее выявленная резистентность к бусульфану;
высокая восприимчивость к любому из компонентов продукта.
Беременность и лактация
Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, особо в I триместре. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери. Неизвестно, выделяется ли бусульфан с грудным молоком.
Женщинам, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Как и при лечении любыми цитотоксическими продуктами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.
Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение продукта в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых малышей в последствии применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.
У женщин, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения. Лечение бусульфаном в больших дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода. Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.
Особые указания
Бусульфан является цитотоксическим средством, которое надлежит использовать только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными продуктами. При интактной наружной оболочке использование таблеток Бусульфана не представляет риска. Таблетки не надлежит делить на части.
При использовании таблеток Бусульфана надлежит выполнять рекомендации по применению цитотоксических продуктов. Бусульфан надлежит отменить при появлении признаков токсического действия на легкие. Как правило, бусульфан не применяют в комбинации с лучевой терапией или вскоре в последствии нее. Бусульфан неэффективен в стадии бластной трансформации (бластного криза).
Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода надлежит поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в в последствииоперационном периоде необходимо тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания. Иммунизация живыми вакциными иммунокомпрометированных больных не рекомендуется.
У больных с хроническим миелолейкозом нене часто отмечаются повышенные концентрации мочевой кислоты в крови и/или в моче, которые надлежит устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая потребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола. Следует соблюдать особую осторожность при использовании бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства продукта.
При указанных заболеваниях не рекомендуется использовать бусульфан у больных молодого возраста или при отсутствии симптомов. Если назначение бусульфана необходимо, то курсы терапии должны быть как можно короче.
При одновременном приеме бусульфана в стандартных дозах и итраконазола или метронидазола надлежит тщательно наблюдать пациента с целью своевременного выявления признаков токсичности бусульфана. Одновременный прием метронидазола и бусульфана в больших дозах не рекомендуется. Назначение больших доз бусульфана одновременно с итраконазолом оставляется на усмотрение лечащего врача и должно основываться на оценке соотношения риска и пользы.
При использовании бусульфана в режиме высокодозной терапии пациентам надлежит принимать противосудорожные продукты с профилактической целью; предпочтительнее назначать продукты бензодиазепинового ряда, а не фенитоин.
У больных, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака.
У больных, длительно принимавших бусульфан, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию, причем некоторые изменения были сходны с предраковыми.
У нескольких больных, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей. Накапливаются данные о том, что Бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное действие. Хотя острый лейкоз, вероятно, является компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может повысить риск его развития.
Контроль лабораторных показателей
Во время лечения бусульфаном необходимо регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.
Передозировка
Симптомы: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки продукта — угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.
Лечение: антидот неизвестен. Возможно проведение диализа (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Сочетание бусульфана с другими цитостатическими продуктами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких. Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в больших дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта в последствииднего. Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме.
Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%.
Флуконазол не оказывает влияние на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.
У больных, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима сокращается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более, чем на 24 ч в последствии в последствииднего приема бусульфана.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для малышей месте при температуре не выше 25°С. Период годности — 3 года. Не надлежит использовать продукт в последствии истечения периода годности, указанного на пачке. Неиспользованные таблетки надлежит уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.
Внимание!Перед применением медикамента «Милеран (Myleran)» необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с «Милеран (Myleran)».Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях:
